La neutralisation des auto-anticorps améliore les troubles capillaires et les symptômes de fatigue après une infection au COVID-19
Jun 13, 2022
Les caractéristiques cliniques de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) sont causées par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère-2 (SRAS-CoV-2). La gestion des infections aiguës est un problème de santé important, et le développement du syndrome de Long-Covid (LCS) est extrêmement difficile pour les patients et les médecins. Il est associé à une variété de caractéristiques comme la microcirculation capillaire altérée,syndrome de fatigue chronique(SCF),Cytokines pro-inflammatoires, et des auto-anticorps fonctionnels ciblant les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR-AAbs). Ici, nous présentons un rapport de cas de guérison réussie de LCS avec BC 007 (Berlin Cures, Berlin, Allemagne), un médicament aptamère d'ADN avec une haute affinité pour les GPCR-AAb qui neutralise ces AAb. Un patient avec des antécédents documentés de glaucome, guéri d'un COVID léger-19, mais qui souffrait toujours deCSA, perte de goût et altération de la microcirculation capillaire dans la macula et la région péripapillaire. Il a été testé positivement pour divers GPCR-AAb ciblant. Dans les 48 h après un seul traitement au BC 007, le GPCR-AAb était fonctionnellement inactivé et restait inactif pendant la période d'observation de 4 semaines. Ce constat s'est accompagné d'une amélioration constante de lasymptômes de fatiguedu patient, du goût et de la microcirculation capillaire rétinienne. Par conséquent, la suppression de GPCR-AAb pourraitaméliorerles caractéristiques de laCSA, tels que troubles capillaires, perte de goût etCSA.
Pour plus d'informations sur le traitement du SFC
INTRODUCTION
Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a provoqué une pandémie avec des problèmes de santé mondiaux. Les symptômes lors d'une infection aiguë et même après la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) et le long syndrome de Covid (LCS) sont un défi pour chaque clinicien. Même la caractéristique clinique du LCS résume un large éventail de symptômes ; on peut supposer que la diversité des mécanismes moléculaires est à la base des différentes caractéristiques cliniques du LCS (par exemple, restriction pulmonaire, endocardite, malaise, perte du goût et troubles cognitifs). L'une de ces entités cliniques pourrait être induite par des mécanismes auto-immuns, étant proposée pour être impliquée pendant l'infection et par la suite (1). Étant donné que tous les patients atteints de la maladie COVID-19 ne souffriront pas de LCS par la suite, il pourrait y avoir une susceptibilité génétique à la base de l'hyperstimulation du système immunitaire (2). L'activation des mastocytes, la libération de cytokines pro-inflammatoires, la formation de pièges extracellulaires de neutrophiles (NETosis) et la génération d'auto-anticorps (AAb) peuvent se produire dans cette interaction immunitaire et auto-immune complexe (3–8). En particulier, des AAb ciblant les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR-AAb) ont été observés dans le sérum de patients qui se sont rétablis d'un COVID aigu-19, avec un lien apparent avec la microcirculation sanguine (8). Des études récentes par angiographie par tomographie par cohérence optique non invasive (OCT A) ont suggéré que même des mois après le COVID-19, la microcirculation capillaire oculaire est altérée (9, 36). Nous proposons que la déficience capillaire pourrait être induite en partie par le GPCR-AAb agoniste ciblant le récepteur ß2-adrénergique (ß2-AR). Ce lien a déjà été établi dans des études cliniques chez des patients atteints de glaucome (37), qui servent désormais de base pour identifier les GPCR-AAb comme cible thérapeutique potentielle chez les patients présentant une microcirculation capillaire altérée après COVID-19. Ici, nous présentons un rapport de cas d'un patient présentant des niveaux élevés de GPCR-AAb, une microcirculation capillaire rétinienne altérée et des symptômes cliniques correspondants de LCS. Le patient a été suivi avant et après la neutralisation des GPCR-AAb par un médicament aptamère d'ADN ayant une forte affinité pour un GPCR-AAb, à savoir BC 007.
RÉSULTATS Rapport de cas
Un homme de 59- ans avec des antécédents de glaucome depuis 17 ans a souffert d'une infection au COVID-19 à deux reprises. Aucun symptôme grave n'a été surveillé pendant les deux infections au COVID-19 concernant la nécessité d'une hospitalisation. La première infection au COVID-19 s'est produite le 04/2020. Par la suite, aucun symptôme n'a été enregistré par le patient. Après une restauration chirurgicale due à une apnée du sommeil (septembre 2020), une perte de goût s'est produite, qui s'est améliorée au cours des mois suivants, mais n'a pas atteint la normalité. Il a été supposé que le patient souffrait d'une 2ème infection COVID-19 au cours de la fin de l'année avec une détérioration de la perte du goût et un syndrome de fatigue progressive à partir de janvier 2021. Deux mois plus tard, des symptômes neurologiques sont apparus (brouillard cérébral , manque de concentration et déséquilibres). En mai 2021, il a été observé que les critères canadiens étaient de 11, l'échelle de fatigue de Chalder était de 27 et le score de Bell était de 70, limitant les activités de la vie quotidienne du patient. De plus, le sang diastoliquela pression a été augmentée (Figure 1). Être un participant du registre du glaucome d'Erlanger (EGR, ISSN 2191-5008, CS-2011 ; NTC00494923) du département d'ophtalmologie, Université d'Erlangen-Nürnberg, séropositivité des AAb ciblant ß2-AAb est déjà connue pour préexister depuis 12 ans. Après la 1ère infection au COVID-19, le profil AAb préexistant du patient a persisté et des AAb supplémentaires ont ciblé le récepteur de l'angiotensine-1 (AT-1-AAb), 1-récepteur adrénergique ( {{0}}AAb), le récepteur MAS (MAS-AAb) et le récepteur muscarinique2-(M2-AAb) ont été surveillés dans un dosage biologique des cardiomyocytes. La meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) était de 0,8 (décimal, œil droit, RE) et de 0,6 (décimal, œil gauche, LE). La pression intraoculaire (PIO) s'est avérée être de 13 mm Hg (RE) et de 13 mm Hg (LE), respectivement, sous un collyre anti-glaucomateux topique (Taflfluprost 15µg/ml; une fois que
un jour). De plus, une iridotomie Nd:YAG, une trabéculectomie et une chirurgie de la cataracte avaient déjà été réalisées sur le LE. Disque optique présentant des altérations glaucomateuses [RE : I, LE : II, classé d'après Jonas (10, 11)]. Le défaut moyen s'est avéré être de 5,6 dB (RE) et 7,0 dB (LE), respectivement. La tomographie par cohérence optique–angiographie (OCT-A) (Spectralis II OCT-A, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Allemagne) a révélé une altération de la microcirculation capillaire dans la macula et la région péripapillaire par rapport aux données normatives (Figures 2A à D). Aucune vaccination contre le SRAS-CoV-2 n'a été effectuée avant un traitement avec BC 007. Compte tenu de la séropositivité de ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS-AAb et M2-AAb et leur lien potentiel avec la microvascularisation rétinienne altérée, avec le patient, nous avons décidé d'effectuer une tentative de guérison avec l'aptamère BC 007 (Berlin Cures GmbH, Berlin, Allemagne). L'objectif était (1) d'éliminer les AAbs contre les GPCR-AAbs, et (2) d'améliorer la microcirculation capillaire altérée, mesurée par OCT-A. De plus, nous avions l'intention d'améliorer le syndrome de fatigue chronique (SFC). Après et pendant la perfusion de BC 007 (1350 mg dans du NaCl ; pendant 75 min, en décubitus dorsal), aucun effet secondaire grave n'a été observé. Séropositivité pour ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS AAb et M2-AAb ont été évalués (figure 3). La microcirculation capillaire rétinienne a été mesurée par OCT-A car la densité des vaisseaux rétiniens sert de corrélat pour la microcirculation systémique (Figures 2A à D). Les symptômes de fatigue chronique ont été évalués par trois scores standardisés (Critères canadiens, échelle de fatigue de Chalder et score de Bell ;Figure 4). Dès 2 h après la perfusion de BC 007, l'activité de ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS AAb et M2-AAb ont été réduits et la densité de la macula et des vaisseaux péripapillaires a augmenté. Un jour après la perfusion de BC 007, on a observé que les GPCR-AAbs étaient à la limite, et après 2 jours, aucune activité fonctionnelle n'a été observée pour tous les AAbs dans le test biologique des cardiomyocytes (12). Le patient est resté séronégatif pour ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS-AAb et M2-AAb jusqu'à 4 semaines après la perfusion de BC 007 (figure 3). L'amélioration de la microcirculation rétinienne, observée peu après la perfusion de BC 007, était en augmentation continue aux jours 1 et 2 et restait à un niveau constamment augmenté en comparaison ex ante pendant la période d'observation de 4 semaines (Figures 2A à D).
FIGURE 2 |Mesure des paramètres oculaires (microcirculation capillaire,A–D; pression intraocculaire,E) : Microcirculation capillaire de la macula et de la région péripapillaire, scannée par tomographie-angiographie par cohérence optique (OCT-A) : la densité vasculaire (VD) a été suivie dans les trois couches de la macula (plexus vasculaire superficiel, SVP,A; plexus capillaire intermédiaire, ICP,B; plexus capillaire profond, DCP,C) et région péripapillaire(D). La densité des vaisseaux de la macula a été réduite après l'infection au COVID-19 par rapport aux données préexistantes de 2018. Après le traitement avec BC 007, la VD a augmenté dans les trois couches de la macula et de la région péripapillaire, étant stable au moins pendant la période d'observation de 4 semaines (gris : plage de VD dans les yeux normaux, ligne pointillée : niveau de référence de VD après infection au COVID-19). Les données de l'œil gauche sont présentées car la qualité des scanners OCT-A de l'œil droit n'était pas exploitable en raison d'une fixation gênée du patient par la présence d'une cataracte.(E) La pression intraoculaire (IOP, mmHg; mesurée par tonométrie à aplanation Goldmann) a été surveillée avant et après le traitement avec BC 007 ; les données de référence de 2018 (EGR, ISSN 2191-5008, CS-2011 ; NTC00494923) ont été présentées : la PIO a été réduite après le traitement avec BC 007, car le niveau de PIO était stable, mais sans collyre abaissant la PIO (yeux antiglaucomateux goutte avant traitement avec BC 007 : Taflfluprost 15µg/ml, une fois par jour ; après traitement avec BC 007 : sans traitement local abaissant la PIO ); w-semaine ; 1ère infection COVID-19 : 04/2020 ; supposé 2ème infection COVID-19 : début de l'année 2021.
FIGURE 3 |Autoanticorps (AAbs) dirigés contre les récepteurs couplés aux protéines G (ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS-AAb et M2-AAb) avant (le jour de la perfusion, avant le traitement, étoile simple) et après traitement avec BC 007 [après 2 h (étoile double), 1 jour, 2 jours et 1–4 semaines] : l'activité fonctionnelle de l'effet chronotrope positif et négatif des différents AAb a été réduite même après 2 h et fonctionnellement inactive au moins sur la période d'observation de 4 semaines (seuil 1,8 battements /15 s); w-semaine.
FIGURE 4 |Le syndrome de fatigue chronique (SFC) a été évalué par les critères canadiens, l'échelle de fatigue de Chalder et le score de Bell avant et après le traitement au BC 007 : le SFC a été réduit après le traitement au BC {{8} }07, étant absent après 4 semaines ; plus les critères canadiens et l'échelle de fatigue de Chalder sont bas, plus le CFS est bas; plus le Bell Score est élevé, plus le CFS est bas ; w, semaine ; l'éventail des scores — Score des critères canadiens : 0 (le meilleur) à 34 (le pire) : Échelle de fatigue de Chalder : 0 (le meilleur) à 33 (le pire); Score Bell : 100 (meilleur) - 0 (pire).
Correspondant à l'augmentation de la microcirculation capillaire rétinienne, les symptômes de fatigue du patient se sont améliorés régulièrement (Figure 4). Le brouillard cérébral, le manque de concentration et les déséquilibres se sont améliorés de façon continue et ont disparu après 4 semaines. Perte de goût dissoute. Comme effet secondaire positif, nous observé une baisse de la pression intraoculaire (PIO) dans les deux yeux (Figure 2E). La PIO a montré un suivi stable, maintenant sans le traitement topique préexistant du glaucome. En effet, pendant la période d'observation de 4 semaines, le patient a été soulagé de la médication anti-glaucomateuse. En plus de cela, la pression artérielle diastolique précédemment élevée a été abaissée (Figure 1).
DISCUSSION
L'infection par la maladie à virus Corona 2019 a été classée comme un problème de santé pandémique en 2020. En plus des caractéristiques cliniques lors d'une infection aiguë par le SRAS-CoV-2 (par exemple, complications pulmonaires, vascularite et thromboembolie), les patients souffrent souvent de LCS après leur rétablissement. . Des études récentes ont discuté de l'implication de l'auto-immunité pendant et après l'infection au COVID- 19. La microthrombose (thrombose immunitaire) et l'inflammation elle-même sont déclenchées dans cette physiopathologie complexe (13–15), potentiellement médiée par plusieurs facteurs en interaction (par exemple, la libération de thromboxane B2 médiée par IL-1, IL-6, l'activation des cellules endothéliales, les formations de pièges extracellulaires de neutrophiles (NET) (7, 16– 18). Différents AAb actifs et inactifs fonctionnels ont été observés dans les sérums de patients atteints de COVID-19, ciblant 52 et 60 kDa SSA/Ro (19) et l'interféron- (20).
Les AAb fonctionnellement actifs (c'est-à-dire agonistes) sont d'un intérêt majeur compte tenu de leur potentiel nocif, et ils ont été observés dans le sérum de patients après COVID-19 (8). Étonnamment, chacun de ces GPCR-AAb (ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS-AAb et M2-AAb) ciblent les récepteurs vasoactifs. Un lien entre les ß2-AAb et la microvascularisation rétinienne a récemment été observé chez des patients atteints de glaucome (37). Les patients avec des ß2-AAb agonistes ont montré une zone fovéo-avasculaire altérée (FAZ, scannée avec OCT-A), se concentrant sur le plexus capillaire intermédiaire. Il n'y a que deux régions chez l'homme vivant, dans lesquelles les microvaisseaux capillaires peuvent être scannés, surveillés, et quantifié de manière non invasive : (1) pli de l'ongle par microscopie, (2) rétine par OCT-A. OCT-A est une nouvelle technique, permettant des scans non invasifs du système capillaire rétinien avec une haute résolution (faibleµgamme m). Jusqu'à présent, il n'y a qu'un seul appareil OCT A disponible (Spectralis II OCT-A), balayant la région d'intérêt en trois couches microvasculaires. Ces scanners microvasculaires OCT-A correspondent bien à l'anatomie humaine (21). Une étude précédente a montré que, en particulier dans le plexus capillaire intermédiaire (ICP) et la région péripapillaire, une densité de vaisseaux (VD) significativement réduite a été observée après COVID -19 par rapport aux yeux sains (36). En cas de COVID-19 sévère lors d'une infection aiguë, les couches microvasculaires rétiniennes adjacentes étaient également altérées (SVP, DCP). De plus, ces résultats rétiniens étaient liés à des marqueurs de gravité clinique (par exemple, le niveau le plus élevé de D-dimères et le niveau le plus élevé de glutamate-pyruvate transaminase).
Ainsi, nous postulons que la microcirculation rétinienne et péripapillaire altérée peut servir de corrélat à l'état de l'altération capillaire systémique avec une expression focale éventuellement différente après une infection par le SRAS-CoV-2. Nous émettons l'hypothèse que les GPCR-AAb vasoactifs fonctionnels contribuent à l'altération de la microcirculation. De plus, compte tenu du rôle des récepteurs ß-adrénergiques dans la stimulation de la production d'IL-6 (22), il est plausible que la neutralisation des GPCR-AAb puisse en outre réduire l'inflammation résiduelle médiée par l'IL -6- si elle est présente. Cette voie moléculaire n'est certainement pas spécifique au COVID- 19. Les patients atteints de glaucome sont connus pour présenter des ß2-AAb agonistes, liés à l'augmentation de la PIO (23, 24) car une immunoaphérèse non spécifique élimine l'AAb ß2- actif fonctionnel accompagné d'une diminution de la PIO et/ou d'un certain nombre de collyres antiglaucomateux (23). L'AT-1-AAb a déjà été signalé dans le sérum de patientes souffrant d'hypertension maligne ou de prééclampsie (25, 26). ß2-AAb et M2-AAb ont déjà été observés chez des patients atteints du SFC, indépendamment de la COVID-19 (27). Ainsi, nous supposons qu'il existe divers déclencheurs, stimulant le système immunitaire (par exemple, l'inflammation et l'ischémie) afin de générer des GPCR-AAb.
Ces facteurs coexistants pourraient être mis en place comme un cercle vicieux, car il a été observé que les GPCR-AAb agissent particulièrement dans les régions ischémiques ou inflammatoires (28). La liaison et la neutralisation des GPCR-AAbs seraient une excellente option pour éliminer leur activité fonctionnelle dans les maladies avec séropositivité des GPCR AAbs (23). BC 007 est un aptamère qui lie et neutralise divers GPCR-AAb. Il s'agit d'un oligonucléotide à base d'ADN 15-mer non modifié (aptamère), composé de neuf guanosine (nucléoside purique) et de six nucléosides thymidines (nucléoside pyrimidine) de la séquence suivante 5′ -GGT TGG TGT GGT TGG-3′ . Il a été identifié pour neutraliser un large spectre de GPCR-AAb pathogènes (29, 30). BC 007 fait actuellement l'objet d'un essai clinique de phase-2 pour le traitement de l'insuffisance cardiaque chez les patients séropositifs pour les ß1-AAb. BC 007 a un profil d'innocuité favorable et est bien toléré en perfusion intraveineuse jusqu'à 1900 mg iv pendant 75 min, comme testé dans une étude de recherche de dose. Un effet anticoagulant transitoire (augmentation légère à modérée du PTT, du PT et de l'INR) qui se normalise immédiatement après la fin de la perfusion était une réaction secondaire attendue. La tentative de cicatrisation avec BC 007 a été effectuée alors que la sévérité du LCS augmentait pendant 5 mois après la 2ème infection COVID-19 (c'est-à-dire 13 mois après la 1ère infection COVID-19). Ainsi, nous supposons que la réduction du LCS est due à l'effet de la neutralisation médiée par BC 007- des GPCR-AAb et non à une résolution de l'infection. Précédentin vitrodes expériences ont suggéré que BC 007 ne se lie pas et ne neutralise pas les anticorps spécifiques anti-SARS CoV-2 (31). Comme le patient, présenté dans ce manuscrit, était séronégatif pour des anticorps spécifiques anti-SARS CoV-2 avant le traitement avec BC 007, nous ne pouvons pas aborder ce problème. En conclusion, nous rapportons ici une inversion remarquable d'un LCS aux caractéristiques variées chez un patient séropositif pour les GPRC-AAbs par neutralisation de ces GPCR-AAbs avec l'aptamère BC 007. La neutralisation spécifique de ce dernier a amélioré l'altération microcirculation capillaire rétinienne et symptômes de fatigue chronique, qui découlaient du LCS. En parallèle, la perte de goût, les déséquilibres et le brouillard cérébral ont disparu, et la PIO et la pression artérielle (diastolique) ont pu être abaissées.
MÉTHODES Essai biologique sur les cardiomyocytes
Un test biologique sensible établi a été utilisé pour la détection des GPCR-AAb car ELISA a donné une haute spécificité dans les échantillons animaux, mais pas dans les échantillons humains (32). Spontanément, des cardiomyocytes de rat battant ont été cultivés pendant 4 jours puis utilisés pour les expériences décrites en détail (33). La vitesse de battement a été comptée sur six champs sélectionnés du flacon de culture placé sur une platine chauffante d'un microscope inversé (37◦C) pendant 15 s. La préparation d'AAb contenant des IgG dans les sérums des patients a été utilisée dans une dilution de 1:50. Le dosage biologique des cardiomyocytes a été incubé avec les sérums du patient (pendant 60 min ; dilution de 1:40). La coupure a été trouvée à 1,8 battements/15 s.
Scores de fatigue chronique
Les scores de fatigue chronique (FC) ont été utilisés comme suit : les critères canadiens, l'échelle de fatigue de Chalder et le score de Bell. Plus la diminution des critères canadiens et de l'échelle de fatigue de Chalder est importante, plus les symptômes de la mucoviscidose du patient sont de fous. Plus le score de Bell augmente, plus les symptômes du SFC sont de fous.
Tomographie en cohérence optique–angiographie
La densité des vaisseaux rétiniens (VD) a été scannée avec le Heidelberg Spectralis II (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Allemagne). Deux zones anatomiques de l'œil ont été surveillées (angle de balayage : 15◦ × 15◦; taille de numérisation : 2,9× 2,9 mm; taille de numérisation totale : 8,41 mm2; diamètre de la bague intérieure : 0.8 mm ; diamètre de l'anneau extérieur : 2,9 mm) : macula et région péripapillaire. En scannant la région macula, une subdivision de la région en trois couches microvasculaires peut être réalisée : plexus vasculaire superficiel (SVP, épaisseur : 80µm), plexus capillaire intermédiaire (ICP, épaisseur : 50µm), et plexus capillaire profond (DCP, épaisseur : 40µm).
Les microvaisseaux péripapillaires ont été scannés dans un ensemble couche fournie par l'entreprise. Les scans ont été effectués dans la résolution latérale la plus élevée disponible dans le commerce de 5,7µm/pixel. Après vérification manuelle de la segmentation ou des artefacts corrects, l'analyse des scans a été effectuée par l'outil Erlangen-Angio (EA-Tool ; version 3.0 ; Matlab, The MathWorks, Inc., R2017b), permettant la quantification de VD avec une reproductibilité et une fiabilité élevées (34). L'EA-Tool (version 3.0) est un logiciel avancé qui implémente un système de positionnement anatomique (APS, partie de Glaucoma Module Premium Edition [GMPE], Heidelberg Engineering, Allemagne). Le module APS permet un alignement exact des scans OCT-A sur l'axe Fovea-to Bruch's Membrane Opening-Center (FoBMOC) individuel de chaque patient ("APS-ify"). De plus, l'EA-Tool avancé (version 3.0) implémente l'option d'analyser la VD péripapillaire selon les repères BMO (VD péripapillaire à base de BMO), représentant le bord exact de la tête du nerf optique. Les coordonnées BMO et APS ont été exportées par le logiciel SPX1902 (logiciel prototype, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Allemagne) (35).
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