Nouveau traitement pour la maladie d'Alzheimer : la fluoxétine et l'herbe de blé

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Partie Ⅰ : Effets atténuants de la fluoxétine et du triticum aestivum contre la maladie d'Alzheimer induite par l'aluminium chez le rat : les conséquences possibles sur l'hépatotoxicité et la néphrotoxicité

Karema Abu-Elfotuh, Ghada M. Ragab, Ahmad Salahuddin, Lubna Jamil et Ekram Nemr Abd Al Haleem

Résumé:Arrière plan:La maladie d'Alzheimer(MA) est une maladie neurologique chronique qui cause des troubles cognitifs considérables. Un dysfonctionnement hépatique et rénal peut aggraver la MA(La maladie d'Alzheimer) en perturbant l'homéostasie -amyloïde à la périphérie et en provoquant un dysfonctionnement métabolique.Agropyre(Triticum aestivum) possède des propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires. Ce travail vise à étudier l'effet de l'aluminium sur les cellules neuronales, ses conséquences sur le foie et les reins, et le rôle éventuel defluoxétineetagropyrejus pour atténuer ces états pathologiques. Méthode : Les rats ont été divisés en cinq groupes. Contrôle, AD(La maladie d'Alzheimer)(AlCl3), Fluoxétine (Fluoxétine et AlCl3),Agropyre(Agropyre et AlCl3), et groupe combiné (fluoxétine, agropyre, et AlCl3). Tous les groupes ont été assignés quotidiennement à différents traitements pendant cinq semaines. Conclusions : AlCl élève les enzymes hépatiques et rénales, la surproduction de stress oxydatif et les marqueurs inflammatoires. En outre, l'accumulation de protéines tau et A , l'élévation de ACHE et GSK -3 , la régulation à la baisse de l'expression du BDNF et de la -caténine dans le cerveau. Les examens histopathologiques du foie, des reins et du cerveau ont confirmé cette toxicité lors du traitement de la MA(La maladie d'Alzheimer)des groupes avecfluoxétine, agropyre, ou une combinaison qui atténue les insultes toxiques. Conclusion : Fluoxétine etagropyrecombinaison a démontré un impact neuroprotecteur plus important dans le traitement de la MA(La maladie d'Alzheimer)que la fluoxétine seule et a des effets protecteurs sur les tissus hépatiques et rénaux.

Mots clés:Alzheimer; Triticum; -caténine; GSK-3 ; -amyloïde; protéine tau; BDNF; hépatotoxicité; néphrotoxicité

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3. Débat

En raison de son faible prix, les ustensiles de cuisine en aluminium sont encore utilisés dans de nombreuses cuisines égyptiennes, en particulier dans les zones rurales, ainsi que dans de nombreux autres pays développés. Notre étude a porté sur les effets de l'aluminium sur la santé mentale et ses conséquences sur le foie et les reins et le rôle possible deagropyrejus seul ou en combinaison avecfluoxétineà atténuer ces effets.

Dans nos expériences, le groupe AlCl3 a reçu une injection quotidienne d'AlCl3 (70 mg/kg ip) pendant cinq semaines consécutives ; les résultats de ces groupes ont révélé l'induction de la MA(La maladie d'Alzheimer), qui a été prouvé par des tests comportementaux (MWT).

En ce qui concerne l'évaluation histologique, l'exposition à l'AlCl3 a provoqué des altérations histopathologiques graves et notables dans l'hippocampe, y compris la dégénérescence neuronale dans diverses régions de l'hippocampe et la vacuolisation cytoplasmique, l'hémorragie et la gliose était identique à une étude précédente 30. Comme il contient des substances glutamatergiques, monoaminergiques et terminales des axones cholinergiques, l'hippocampe est la zone la plus précoce et la plus touchée du cerveau dans la MA (La maladie d'Alzheimer) [31].

AlCl3 est impliqué dans les processus métaboliques et redox du système nerveux central, et sa présence dans le sang est liée à un risque accru de MA(La maladie d'Alzheimer) [32]. Les résultats de ce travail ont montré une altération significative de divers paramètres biochimiques cérébraux dans le groupe AlCl3 par rapport au groupe témoin. Il y a une élévation significative des niveaux GSK -3 , TAU, A et ACHE et une baisse significative de la -caténine, du BDNF et du neurotransmetteur (DA, 5HT et NE). Un état de stress oxydatif et une inflammation ont été observés, caractérisés par une diminution significative de la SOD et du TAC avec une augmentation significative du MDA, de l'IL-1 et du TNF-. Ces résultats ne sont pas cohérents avec les études précédentes [33-36].

GSK-3 et -caténine sont des marqueurs de la voie de signalisation Wnt/ -caténine. La signalisation Wnt/-caténine est régulée à la baisse dans le cerveau vieillissant, entraînant une diminution de la neurogenèse et un déclin cognitif [37]. La signalisation Wnt/-caténine est un système de signalisation essentiel qui contrôle une variété d'activités biologiques, y compris la survie cellulaire. On pense que GSK-3 représente un lien moléculaire crucial entre les plaques séniles et les enchevêtrements neurofibrillaires, deux caractéristiques histologiques de la MA(La maladie d'Alzheimer). Deux effets suivent l'élévation de GSK-3, le premier d'entre eux est l'hyperphosphorylation de TAU qui conduit à des enchevêtrements neurofibrillaires et à la mort neuronale ; le deuxième effet est la dégradation de la -caténine qui à son tour induit la formation d'A [38,39].

De plus, on pense que GSK-3 joue un rôle dans le métabolisme de la choline, y compris le contrôle de l'ACHE [40]. L'activité ACHE dans le cerveau joue un rôle crucial dans le maintien d'une fonction cérébrale normale. L'exposition chronique à l'AlCl pourrait augmenter la peroxydation lipidique causée par la formation de radicaux libres et de ROS, entraînant une activité ACHE et une diminution de l'acétylcholine, affectant la cognition et la mémoire [41].

Il est établi que les cytokines pro-inflammatoires, en particulier l'IL-1ß, peuvent réguler à la baisse l'expression du BDNF dans les régions cérébrales liées à la cognition, y compris l'hippocampe [42]. Le BDNF a des activités physiologiques essentielles dans les systèmes nerveux périphérique et central [43]. Le BDNF peut favoriser la survie, la croissance, la différenciation et le développement des neurones et joue un rôle crucial dans la structure neuronale et la plasticité fonctionnelle. Il existe de plus en plus de preuves que des altérations des niveaux cérébraux de BDNF et de la voie de signalisation BDNF-TrkB peuvent jouer un rôle dans l'étiologie de la MA (La maladie d'Alzheimer) [44].

Comme la neuroinflammation est connue pour influencer plusieurs voies de signalisation liées au BDNF, une théorie actuelle postule que ces faibles niveaux de BDNF pourraient être attribuables à l'état inflammatoire chronique du cerveau dans la MA (La maladie d'Alzheimer). L'activation des cellules gliales peut augmenter les cytokines pro- et anti-inflammatoires et les espèces réactives de l'oxygène, contribuant à la modification de la fonction neuronale et à la neurotoxicité, comme on le voit dans diverses maladies du cerveau [45].

Le TNF a également des conséquences néfastes sur la transmission et la plasticité synaptiques, telles que l'activation à long terme et la mise à l'échelle synaptique, essentielles à l'apprentissage et à la mémoire [46]. Pendant la vieillesse, les blessures et divers états pathologiques, le TNF peut devenir nocif et même toxique. La TN, comme la plupart des cytokines, est relativement faible dans un cerveau adulte sain mais assez élevée dans les cerveaux neurodégénératifs, et la neuroinflammation peut être diagnostiquée des années avant la mort des cellules neuronales [47].

De plus, la neurotoxicité de l'aluminium perturbe les niveaux de tétrahydrobioptérine dans le liquide céphalo-rachidien, ce qui entraîne une baisse des niveaux de neurotransmetteurs cérébraux [36]. Cette baisse est liée à une diminution des niveaux de BDNF, qui ont des effets trophiques sur les neurones sérotoninergiques et catécholaminergiques [48-50].

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En revanche, les conséquences de l'apport d'AlCl3 dans le groupe expérimental ont révélé une détérioration et une toxicité marquées des tissus hépatiques et rénaux. Un examen histologique a révélé plusieurs anomalies morphologiques préjudiciables dans les tissus rénaux et hépatiques du groupe AlCl3 dans l'enquête actuelle.

Nos résultats ont montré une augmentation significative des taux sériques d'ALT, d'AST, d'ALP, de créatinine et d'urée, ainsi que du stress oxydatif, de l'état inflammatoire et de l'apoptose dans les tissus hépatiques et rénaux, marqués par une augmentation significative des niveaux d'IL{{0} }, TNF-, NF-kB, NO, MDA et caspase 3 avec une diminution significative des niveaux de SOD et de TAC. De plus, nous avons trouvé une augmentation significative des taux sériques de TC et de TAG et une diminution significative des taux de HDL. Ces résultats sont en accord avec des études antérieures [51-55].

L'hépatotoxicité et la néphrotoxicité peuvent être causées par AlCl; accumulation dans les tissus. Des indicateurs plus élevés de la fonction hépatique et rénale sont les signes prédominants de l'hépatotoxicité et de la néphrotoxicité de l'AlCl [54,56]. L'exposition à AlCl3 produit une nécrose du foie, des dommages importants à la membrane cellulaire et la libération subséquente d'enzymes intracellulaires et de bilirubine dans la circulation sanguine [51]. Les mécanismes possibles de la diaphonie rein-cerveau en termes de molécules inflammatoires reposent sur le fait que les cytokines, y compris IL-1 , IL-6, TNF-c, qui sont fréquemment impliquées dans la formation de l'IRC, peuvent influencer des organes distants comme le cerveau [55].

Un autre aspect critique de l'hypothèse inflammatoire est le stress oxydatif et son potentiel dommageable et pathogène par la distorsion des protéines, des lipides, des acides nucléiques, le dysfonctionnement des organes et l'apoptose [57]. Un métabolisme aberrant des lipides a été associé à un risque accru de développer la MA(La maladie d'Alzheimer), le foie étant le principal organe périphérique responsable du métabolisme des lipides [58].

L'hépatotoxicité et la néphrotoxicité peuvent aggraver la MA(La maladie d'Alzheimer) par l'incapacité à maintenir l'homéostasie de A à la périphérie, car ils jouent un rôle essentiel dans l'élimination de A de la circulation [15,17].

Notre étude a utiliséfluoxétine, agropyre, et leur combinaison dans les groupes de traitement pour explorer leurs rôles possibles dans le soulagement de la MA(La maladie d'Alzheimer) symptômes et atténuant ses conséquences sur les tissus hépatiques et rénaux.

Les résultats de nos travaux ont montré une atténuation significative de tous les biomarqueurs cérébraux mesurés révélée par une amélioration du stress oxydatif et de l'état inflammatoire, des tests comportementaux, de l'examen histopathologique et des marqueurs de la voie cérébrale Wnt/-caténine. La meilleure amélioration a été notée dans le groupe combiné, suivi dufluoxétinegroupe, puis leagropyregroupe. L'amélioration de la cognition et de la mémoire s'accompagne d'une amélioration de la fonction hépatique et rénale, du stress oxydatif et de l'état inflammatoire.

Fluoxétineest un antidépresseur inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine qui pourrait améliorer la mémoire et la fonction cognitive et soulager la dépression et l'anxiété chez les AD(La maladie d'Alzheimer) les patients.Fluoxétines'est avéré capable d'inhiber la production d'amyloïde et de prévenir la dégénérescence neuronale, car il pourrait restaurer la signalisation Wnt/-caténine en améliorant la phosphorylation de GSK-3 et en augmentant le niveau de -caténine [20-22].

Agropyrepeut restaurer les niveaux d'antioxydants tels que la SOD, la catalase et le glutathion réduit [59].Agropyrepeut prévenir et réparer les dommages causés par les radicaux libres aux cellules du foie. La chlorophylle semble être le composant le plus crucial du processus. La chlorophylle est rapidement absorbée dans la circulation sanguine et aide au nettoyage du foie, à l'amélioration de la glycémie et de la circulation sanguine, à la construction du système immunitaire et à la désintoxication [60].Agropyremarqueurs de la fonction rénale améliorés par le jus (urée, créatinine et acide urique). Il contient de la vitamine C et des composés phénoliques, qui induisent la détoxification des organes du foie et des reins et la purification du sang des polluants [61].

Le TNF-, l'IL-1 et l'IL-6 sont des cytokines pro-inflammatoires qui causent des dommages au foie en modulant l'état oxydatif et finalement la destruction des organes [62]. Le choc endotoxinique est médié par le TNF-, qui favorise également la signalisation apoptotique dépendante de la caspase [63]. Une formation excessive de ROS déclenche des événements oxydatifs dangereux et NF-kB active divers gènes associés à un état oxydatif, tels que la glutathion peroxydase et la SOD [64].Agropyreil a été démontré que les composants ont des effets antioxydants et anti-inflammatoires via l'inhibition de l'activation de NF-kB dans des recherches antérieures [65]. L'herbe de blé a considérablement réduit la génération et la libération de ces médiateurs inflammatoires, selon nos découvertes.

Notre découverte a révélé queagropyrea pu restaurer la signalisation Wnt/-caténine, inhiber GSK3, qui à son tour a augmenté le niveau de -caténine. Le résultat de cette voie inhibe la formation de plaque A et la protection contre les NFT.

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4. Matériels et méthodes

4.1.Animaux

Cinquante rats Wistar mâles adultes pesant environ 280-320 g ont été utilisés dans la présente étude. Les rats ont été obtenus auprès de Nile Co. for Pharmaceuticals and Chemical Industries, Le Caire, Egypte. Ils ont été logés dans des cages en acier inoxydable, trois à quatre par cage, à une température de 25 ± 1 degré avec des cycles alternés de lumière et d'obscurité de 12 h. Les rats ont été maintenus dans les mêmes conditions appropriées et ont reçu leurs besoins alimentaires quotidiens en granulés alimentaires standard (El-Nasr, Abu Zaabal, Le Caire, Égypte) contenant au moins 20 % de protéines, 5 % de fibres, 3,5 % de matières grasses, 6,5 % de cendres. , et un mélange de vitamines ; l'eau a été donnée à volonté.

4.2. Déclaration éthique

Le protocole de cette étude a été approuvé par le "Comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux de l'Université Al-Azhar" (297/2020). Tous les efforts ont été faits pour diminuer la détresse des rats pendant toute la période expérimentale.

4.3.DruQs et produits chimiques

Agropyrela poudre a été achetée chez Bioglan Superfoods (Surrey, Angleterre, Royaume-Uni),fluoxétineHCl(CAS# :56296-78-7) et le chlorure d'aluminium hydraté(AlCl3. 6H2O, CAS# :7784-13-6) ont été achetés auprès de Sigma Chemical Co. (St.Louis, MO, USA). Tous les autres les produits chimiques et les matériaux étaient disponibles dans le commerce et de haute qualité.

Laagropyresolution a été préparée en dissolvant 1 g deagropyrepoudre dans 10 mL d'eau distillée, conservée 6h et bien agitée avant administration orale [66]. La solution d'AlCl a été préparée en dissolvant 20 mg d'AlCl3 dans 1 ml d'eau distillée et a été ajustée à pH 7,4 avec une solution saline de tampon phosphate 0,1 M [67].FluoxétineHCl a été dissous dans un équivalent distillé à 10 mg/mL [68].

4.4. Conception expérimentale

Les rats ont été divisés en cinq groupes (n=10) et affectés à différents traitements pendant cinq semaines. Le groupe 1 a servi de témoin et a reçu quotidiennement de l'eau distillée. Le groupe 2 a reçu une injection quotidienne d'AlCl3 (70 mg/kg ip)[69].AD(La maladie d'Alzheimer) les rats du groupe 3 ont été reçusfluoxétine(10 mg/kg, po)[70]. UN D(La maladie d'Alzheimer) les rats du groupe 4 ont été traités avecAgropyre(100 mg/kg, po)[71]. UN D(La maladie d'Alzheimer) les rats du groupe 5 ont reçu une injection d'une combinaison de fluoxétine (10 mg/kg, po) etagropyre(100 mg/kg, po).

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5. Conclusions

Fluoxétineet Triticum ont un effet améliorateur sur la MA induite par l'aluminium(La maladie d'Alzheimer) chez le rat. Ils ont un impact neuroprotecteur car ils peuvent restaurer les déficits cognitifs, augmenter l'activité de l'enzyme acétylcholinestérase et les niveaux de monoamine, prévenir la dégénérescence neuronale et réduire le stress oxydatif et l'inflammation. De plus, ils atténuent les anomalies qui surviennent dans le foie ou les reins à ce moment, ce qui peut augmenter leur vulnérabilité à la MA(La maladie d'Alzheimer). De plus, la combinaison defluoxétineet Triticum ont démontré des effets plus significatifs dans le traitement de la MA quefluoxétineseul. Pour confirmer ces résultats bénéfiques, d'autres études cliniques chez les personnes âgées sont nécessaires pour déterminer la dose exacte defluoxétineetagropyre.

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