Nanocarriers niosomal pour une libération cutanée améliorée de la quercétine avec des fonctions d'anti-tyrosinase et d'antioxydant

Abstrait:

Cette étude visait à cribler un flavonoïde efficace avec des capacités blanchissantes et antioxydantes prometteuses, et à concevoir des niosomes chargés de flavonoïdes pour améliorer sa solubilité, sa stabilité et sa pénétration. Des expériences in vitro de piégeage des radicaux libres anti-tyrosinase et 1,1-diphényl-2-picrylhydrazyl (DPPH) ont été menées pour étudier les capacités blanchissantes et antioxydantes de plusieurs flavonoïdes, notamment la quercétine, la morine, la festine, la myricétine, la rutine , et bréviscapine.

La conductivité, la viscosité et la taille des particules de la formulation à base de Span{{0}}RH40- de vésicules de surfactant non ionique (niosomes) avec différents rapports de masse ont été étudiées pour déterminer la formulation la plus appropriée. Les niosomes chargés de médicament ont été caractérisés pour leur taille, leur potentiel zêta, leur morphologie et leur efficacité de piégeage. La photostabilité, la solubilité, le comportement de libération, la pénétration ex vivo du médicament et la rétention cutanée ont également été étudiés. Les résultats ont montré que la quercétine a des capacités blanchissantes et antioxydantes considérables et Span60-RH40 à un rapport de masse de 9:11 forme des niosomes sphériques ou ovales de 97,6 ± 3,1 nm avec une plage de potentiel zêta de 31,1 ± 0,9 mV, et le médicament efficacité de piégeage aussi élevée que 87,3 ± 1,6 % . Les niosomes ont remarquablement amélioré la solubilité et la photostabilité de la quercétine.

De plus, par rapport à la solution de quercétine, les liposomes de quercétine présentaient les avantages d'une libération prolongée et d'une pénétration transdermique améliorée, avec une rétention cutanée 2,95 fois supérieure à la solution de quercétine.

Un antioxydant est une substance capable d'inhiber efficacement la réaction d'oxydation des radicaux libres à de faibles concentrations. Son mécanisme d'action peut être d'agir directement sur les radicaux libres, ou de consommer indirectement des substances qui génèrent facilement des radicaux libres pour empêcher d'autres réactions. Alors que le corps humain produit inévitablement des radicaux libres, il produit aussi naturellement des substances antioxydantes qui résistent aux radicaux libres pour contrer les attaques oxydatives des radicaux libres sur les cellules humaines. Des études ont prouvé que le système antioxydant du corps humain est un système aux fonctions complètes et complexes comparables au système immunitaire. Plus la capacité antioxydante du corps est forte, plus il est en bonne santé et plus sa durée de vie est longue. Dans nos recherches, nous avons constaté que Cistanche deserticola a également un effet antioxydant. Cistanche deserticola est riche en polysaccharides, flavonoïdes, alcaloïdes, glycosides flavonoïdes, acides flavoniques et autres composants, et ces substances ont de puissants effets antioxydants. Ils peuvent résister au stress oxydatif et réduire les dommages cellulaires en capturant les radicaux libres, en réduisant les réactions d'oxydation et en augmentant l'activité enzymatique antioxydante, jouant ainsi un rôle antioxydant.

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Mots clés:

anti-tyrosinase; antioxydant; les niosomes ; photostabilité; administration transdermique.

1. Introduction

Les flavonoïdes sont largement distribués dans les fruits, les légumes et les herbes et ont des activités biologiques étendues, notamment antivirales, anti-inflammatoires, anticancéreuses, antioxydantes et anti-tyrosinase [1,2]. Récemment, la recherche d'un nouvel inhibiteur de tyrosinase sûr a suscité beaucoup d'attention dans le domaine des cosmétiques, car certains des inhibiteurs bien connus, tels que l'acide kojique, l'hydroquinone et les corticostéroïdes, peuvent déclencher des problèmes de santé, tels que la dermatite et l'irritation de la peau. , ochronose, cytotoxicité et cancer de la peau [3]. En raison de leur faible toxicité et de leurs activités antioxydantes et anti-tyrosinase considérables, les flavonoïdes ont suscité un grand intérêt en tant qu'agents blanchissants et antioxydants naturels potentiels à utiliser dans les produits de soins de la peau [4–6].

Cependant, les flavonoïdes ont de nombreuses structures différentes, y compris différentes configurations avec le même noyau mère, mais on ne sait toujours pas quels types de structures possèdent à la fois de puissantes capacités anti-tyrosinase et antioxydantes. De plus, la plupart des flavonoïdes ont une solubilité et une liposolubilité dans l'eau médiocres, et une lipophilie modérée et un faible poids moléculaire sont des facteurs connus pour favoriser une meilleure pénétration. Un autre facteur important influençant l'efficacité des composants est les barrières biologiques de la peau elle-même, telles que la couche cornée. Bien que les méthodes physicochimiques, y compris l'ionophorèse, les ultrasons, les micro-aiguilles, les systèmes d'injection sans aiguille et les activateurs de pénétration, puissent favoriser la pénétration des principes actifs à travers la couche cornée, ces méthodes peuvent être invasives, irriter la peau et coûter cher.

D'autre part, certains nouveaux systèmes d'administration d'ingrédients actifs médiés par un support sont apparus, notamment l'émulsion, les micelles, les vésicules et la cyclodextrine, pour améliorer l'efficacité des ingrédients existants, en particulier ceux dont la solubilité et la biodisponibilité sont médiocres. Les vésicules ont reçu plus d'attention pour l'administration transdermique. Parmi les vésicules, les transfersomes sont des liposomes bien déformables avec une perméabilité percutanée améliorée et peuvent améliorer la solubilité et la stabilité des médicaments. Les transfersomes sont composés d'un rapport spécifique de phospholipides et de tensioactifs, alors que les phospholipides sont chers et faciles à oxyder.

Par conséquent, la recherche d'autres vésicules stables et remplaçables est un objet de recherche intéressant. Les niosomes sont des systèmes vésiculaires de surfactants non ioniques, signalés pour la première fois en 1979 lorsqu'ils étaient appliqués dans l'industrie cosmétique [7], mais ont depuis été étudiés en tant que système d'administration de médicaments en pharmacie [8-13]. Les propriétés physiques, les techniques de préparation et les structures des niosomes sont très similaires à celles des liposomes. Cependant, les niosomes présentent également des avantages dans l'administration transdermique de médicaments, tels qu'une libération prolongée du médicament, une meilleure pénétration et une meilleure rétention cutanée [14], sont moins coûteux à préparer et sont plus stables [15]. Par conséquent, les niosomes peuvent être appliqués à l'industrie cosmétique [16-18].

Les premières vésicules de surfactant ont été préparées à l'aide de surfactants ioniques [19–22]. Les études approfondies de toxicité sur les tensioactifs ont indiqué que les tensioactifs cationiques sont les plus toxiques, suivis des tensioactifs anioniques, tandis que les tensioactifs non ioniques sont les moins toxiques. Par conséquent, compte tenu de la sécurité et de l'application industrielle, l'utilisation de liposomes comprenant des tensioactifs non ioniques est une meilleure option pour l'administration transdermique. En raison de la structure des bicouches amphiphiles, une échelle d'équilibre hydrophile-lipophile (HLB) de 4 à 8 sera plus facile pour former des niosomes [14, 23, 24].

Par conséquent, des tensioactifs non ioniques formulés avec différentes valeurs HLB seront plus faciles pour la formation de niosomes. Span, Tween et Brij sont des tensioactifs non ioniques couramment utilisés pour préparer des liposomes [15, 25–34]. Les tensioactifs non ioniques avec de longues chaînes d'hydrocarbures sans doubles liaisons sont des candidats éligibles car des niosomes stables avec un potentiel d'augmentation de la charge médicamenteuse peuvent être formés. Span60, avec une faible valeur HLB, a été largement utilisé pour former des niosomes [15, 29, 31, 33, 34]. Les tensioactifs non ioniques avec des valeurs HLB élevées, tels que Tween20, Tween60, Tween80, Brij35 et Brij58, ne forment pas facilement des niosomes seuls ou sans une quantité optimale de cholestérol [28,35,36], en raison de leur volume hydrophile volumineux. têtes et chaînes courtes d'hydrocarbures. Par conséquent, ils ne peuvent former des niosomes qu'avec l'ajout de cholestérol ou lorsqu'ils sont formulés avec d'autres tensioactifs [10, 27, 31, 37–39]. Cremophor RH40 est hautement hydrophile et a une faible toxicité, et est largement utilisé dans les formulations de médicaments oraux, mais aucun rapport n'a indiqué l'utilisation de Cremophor RH40 dans la formulation de liposomes.

Dans cette étude, nous avons recherché des flavonoïdes ayant de bons effets blanchissants et antioxydants et étudié Span60-RH40, un système de surfactant non ionique avec différents ratios lipidiques pour former des niosomes. Les niosomes chargés de quercétine ont été caractérisés pour la taille des vésicules, le potentiel zêta, l'efficacité d'encapsulation et la microscopie électronique à transmission (TEM), et leur solubilité et photostabilité ont également été étudiées. De plus, des rats ont été utilisés pour étudier la pénétration transdermique de niosomes chargés de quercétine.

2. Résultats

2.1. Inhibition de la tyrosinase des flavonoïdes

Il est bien connu que les flavonoïdes possèdent plusieurs groupes hydroxyle (Figure 1) qui sont importants pour l'activité anti-tyrosinase. Il est rapporté que le nombre et la position des groupes hydroxyle ainsi que la présence de fractions de sucre sont liés à l'inhibition de la tyrosinase. Dans le tableau 1, la myricétine n'a montré aucune activité anti-tyrosinase car elle forme facilement de fortes liaisons hydrogène intermoléculaires qui peuvent entraver la chélation avec la tyrosinase. La rutine et la breviscapine n'ont montré aucune activité anti-tyrosinase prometteuse, tandis que la quercétine, la morine et la festine ont montré une activité anti-tyrosinase considérablement plus importante que l'arbutine, qui est un agent blanchissant couramment utilisé dans les cosmétiques.

2.2. Activité antioxydante des flavonoïdes

Flavonoids can scavenge free radicals as antioxidants by donating a hydrogen atom. The antioxidant activity of flavonoids is related to the number of hydroxyl groups and their structure. This includes (i) the presence of an ortho-hydroxyl group in the B ring; (ii) the presence of a C2-C3 double bond in the C ring; (iii) or the presence of a C-3 hydroxyl group [40–42]. As shown in Table 2, the 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH) radical scavenging activity of the six compounds is in the following order: quercetin = fest in>myricétine=morine > rutine > BHT ≈ bréviscapine. La quercétine et la festine avaient la capacité de piégeage des radicaux la plus puissante.

2.3. Formulation de niosomes

2.3.1. Conductivité du système Span60-RH40

Les transfersomes sont instables car ils sont principalement composés de phospholipides qui peuvent être facilement oxydés, provoquant une fuite de médicament. Les niosomes ont été identifiés comme une alternative aux transfersomes dans l'administration transdermique. Bien que de nombreux tensioactifs non ioniques puissent former des niosomes [15,26,28], les tensioactifs non ioniques à chaînes hydrocarbonées insaturées sont moins stables que les tensioactifs non ioniques à chaînes hydrocarbonées saturées [37]. Par conséquent, dans cette étude, nous avons choisi Span60 et RH40, qui ne possèdent pas de doubles liaisons, pour former des niosomes afin d'améliorer leur stabilité.

Des mesures de conductivité ont été effectuées pour déterminer le comportement d'agrégation des tensioactifs non ioniques dans une solution aqueuse. La conductivité de Span60-RH40 dispersé dans l'eau a augmenté progressivement à partir d'un rapport de masse de 4:16 à 9:11, puis a atteint un plateau entre les rapports de masse de 9:11 à 13:7 et a diminué de 13:7 à 16 :4 (figure 2a). Deux points de rupture peuvent suggérer des changements dans la microstructure des agrégats. Comme le montre la figure 3, au rapport de masse de 9:11, les niosomes ont commencé à se former.

2.3.2. Taille de la portée60-Système RH40

La taille des particules est l'indice important de l'évaluation des particules nanométriques. La mesure de la taille du système Span60-RH40 avec différents rapports de masse de tensioactif pourrait refléter davantage le changement de la microstructure des agrégats dans le système. Comme le montre la figure 2b, initialement, la taille des agrégats était relativement petite et constante au rapport de masse de 4:16 à 9:11. Par la suite, la taille des agrégats a considérablement augmenté au rapport de masse de 9:11 à 13:7, puis a continuellement augmenté fortement au rapport de masse de 13:7 à 16:4, qui atteignait même environ 1 µm. La transition structurelle spontanée des agrégats Span60/RH40 a été confirmée par la taille des agrégats combinée à la conductivité et à la viscosité.

2.3.3. Viscosité du système Span60-RH40

La viscosité du système Span60-RH40 illustrée à la figure 2c présente des changements correspondants. Premièrement, la viscosité du système Span60-RH40 était faible et constante au rapport massique de 4:16 à 9:11. Ensuite, au rapport massique de 9:11 à 13:7, la viscosité a changé de manière significative, la viscosité augmentant puis diminuant. La conductivité et la taille discutées ci-dessus se sont également produites en correspondance avec les changements dans cette plage de rapport de masse de Span60-RH40. Par la suite, au rapport massique de 13:7 à 16:4, la viscosité a fortement augmenté.

2.4. Taille, potentiel zêta, morphologie et efficacité de piégeage des quercétine-niosomes

La quercétine a été chargée par des niosomes Span60-RH40, puis homogénéisée à 1 500 bars. Comme le montre le tableau 3, le diamètre hydrodynamique des niosomes vierges et des liposomes à quercétine était de 146, 4 ± 5, 4 nm et de 97, 6 ± 3, 1 nm, respectivement.

Le potentiel zêta a été étudié pour comprendre les charges de surface des niosomes. Le potentiel zêta des niosomes vierges et des niosomes de quercétine était de -41, 2 ± 0 0,6 mV et de -31, 1 ± 0 0,9 mV, respectivement (tableau 3). L'image TEM de la figure 4b a montré que les niosomes de quercétine étaient sphériques ou ovales. L'efficacité de piégeage des quercétine-liposomes était de 87,3 ± 1,6 %, ce qui était supérieur à ceux de l'ordre de 48,4 % à 78,4 % dans les travaux précédents [37,43,44]. L'efficacité accrue du piégeage des médicaments peut être attribuée à l'affinité entre les médicaments et les bicouches des niosomes [45].

2.5. Solubilité dans l'eau et solubilité à l'équilibre de la quercétine

Comme le montre la figure 5, la solubilité de la quercétine dans l'eau était extrêmement faible. Sa solubilité n'avait pas de différence significative (P > 0.05) dans un tampon phosphate avec un pH différent par rapport à celui de l'eau. Le résultat de la solubilité à l'équilibre de la quercétine a montré que la quercétine était un composant hautement liposoluble. Comme le montrent les figures 6 et 7, la solubilité à l'équilibre de la quercétine est restée stable dans différents rapports eau/n-octanol mais a diminué à pH 8,0 car la structure de la quercétine a changé dans des conditions basiques, entraînant une augmentation de la solubilité dans l'eau.

Cependant, la faible solubilité dans l'eau de la quercétine était limitée à son application. Sur la base du tableau 4, la solubilité de la quercétine s'est améliorée dans les tensioactifs discutés ci-dessous, en particulier dans 0.6 pour cent Tween80 (P < 0.05). Cependant, sa solubilité a été encore améliorée en la chargeant dans des niosomes. La quercétine (300 µg/mL) a été chargée dans les niosomes et l'encapsulation élevée du noisome Span60-RH40 était de 87,3 ± 1,6 %. Par conséquent, la solubilité de la quercétine dans les niosomes était de 261,9 ± 4,8 µg/mL, soit {{ 17}} fois supérieur à celui de l'eau (P < 0,05).

2.6. Photostabilité des Quercétine-Niosomes

La quercétine a une faible photostabilité et se dégrade rapidement sous l'exposition à la lumière du soleil ou aux rayons UV [46–48], peut-être parce que la quercétine subit une photooxydation lors d'un rayonnement UV [49]. Cependant, la photostabilité est nécessaire pour que la quercétine montre ses activités. Comme le montre la figure 8, les niosomes ont efficacement amélioré la photostabilité de la quercétine et sont restés à 88,06 % après 10 jours d'exposition à une forte illumination. La quercétine était protégée de l'irradiation UV car elle était encapsulée dans les bicouches des niosomes. Molécules 2019, 24, x POUR ÉVALUATION PAR LES PAIRS 8 sur 18 d'exposition à une forte illumination. La quercétine était protégée de l'irradiation UV car elle était encapsulée dans les bicouches des niosomes.

2.7. Comportement de libération in vitro des quercétine-niosomes

Le milieu de libération approprié a été criblé pour maintenir les conditions de puits, par conséquent la solubilité de la quercétine dans les différents milieux a été évaluée. Les résultats du tableau 5 démontrent que la quercétine avait une solubilité plus élevée dans le Tween80 aqueux et que sa solubilité augmentait progressivement avec l'augmentation de la concentration de Tween80. La solubilité de la quercétine a augmenté à 76,07 ± 3,11 µg/mL dans des conditions acides. Par conséquent, compte tenu du pH de la peau humaine, 0,8 % de Tween80 (pH 5,0) a été choisi comme milieu de libération pour étudier le comportement de libération de la quercétine libre et des niosomes de quercétine.

Comme le montre la figure 9, par rapport aux niosomes-quercétine, la quercétine libre est libérée beaucoup plus rapidement dans le milieu de libération, démontrant que les niosomes ont un effet de libération prolongée. La libération prolongée réduit le temps d'application, réduit la toxicité et maintient une concentration efficace du médicament.

2.8. Études de perméation et de rétention cutanée ex vivo

Une solution {{0}},6 % Tween80 a été utilisée comme support de libération de pénétration dans cette étude. Dans notre étude de pénétration ex vivo, la quercétine n'a pas pu être déterminée dans le milieu de libération par pénétration, ce qui a montré que la quercétine ne pénétrait pas dans le derme et n'atteignait pas le milieu de libération, mais les niosomes amélioraient remarquablement la rétention cutanée de la quercétine (P <0.{ {20}}5). Comme le montre le tableau 6, la rétention cutanée des niosomes de quercétine (1,92 plus 0,74 ug/cm ?), du niosome de quercétine-1 % de propanediol (2,34 plus 0,40 ug /cm?), et quercétine-transfersomes (2,53 plus 0,40 ug/cm-) étaient significativement plus élevés que celui de la quercétine-propanediol (0,65 plus 0,10 ug/cm2) (P < 0,05).

3. Débat

Des études antérieures ont déterminé que le groupe hydroxyle libre en position C-3 jouait un rôle important dans l'inhibition de la tyrosinase [50–52]. Inversement, les 3-O-glycosides peuvent entraver leur liaison aux sites actifs de la tyrosinase et peuvent être la raison pour laquelle la rutine n'a montré aucune activité anti-tyrosinase. En revanche, le fragment sucre situé en position C-7 a eu peu d'effet sur l'activité anti-tyrosinase et n'a pas bloqué la chélation avec la tyrosinase [51].

Cependant, la présence d'un groupe hydroxyle supplémentaire en position C-30 du cycle B a augmenté l'inhibition de la tyrosinase [53,54]. La bréviscapine n'a pas présenté d'activité anti-tyrosinase car elle était dépourvue du groupe hydroxyle C-3 et du groupe hydroxyle C-30, ce qui pourrait avoir eu un effet sur l'activité anti-tyrosinase plutôt que sur la présence de 7- O-glycosides. En analysant la relation structure-activité de la quercétine et de la morine, nous avons observé que la valeur IC50 de la morine est d'environ 1/3 de celle de la quercétine et que la seule différence entre la structure de la quercétine et de la morine est la position des groupes hydroxyle dans le cycle B.

Par conséquent, la présence de groupes o-dihydroxyle dans le cycle B a augmenté l'activité anti-tyrosinase. La valeur IC50 de la festine était d'environ 1/20 celle de la quercétine et la seule différence entre la structure de la quercétine et de la festine est que la festine est l'absence d'un groupe hydroxyle C-5 dans le cycle A. Le groupe hydroxyle en position C-5 joue également un rôle important dans l'augmentation de l'activité d'inhibition de la tyrosinase, car il peut chélater Cu2 plus au site actif de la tyrosinase avec un carbonyle en position C-4 [50 ]. La quercétine possède des groupes hydroxyle libres, non seulement aux positions C-3 et C-5 du cycle C, mais également à la position C-30 du cycle B. Ainsi, la quercétine présente une inhibition beaucoup plus puissante de la tyrosinase par rapport aux autres flavonoïdes.

Les flavonoïdes ont non seulement une activité anti-tyrosinase prometteuse, mais aussi une puissante activité antioxydante. La quercétine a un groupe hydroxyle C-5 supplémentaire ; cependant, la quercétine et la fisétine avaient la même capacité antioxydante, ce qui suggère que le groupe hydroxyle C-5 avait peu d'impact sur le piégeage des radicaux. La myricétine possède plus de groupes hydroxyle dans le cycle B, mais elle ne présente pas une activité antioxydante plus forte que la quercétine ou la fisétine. Cela peut être dû au fait que la myricétine peut former de fortes liaisons hydrogène intermoléculaires et réduire le don d'atomes d'hydrogène.

De même, la morine a montré une capacité antioxydante inférieure à celle de la quercétine et de la festin en raison de la configuration hydroxyle du cycle B, ce qui montre que l'o-dihydroxyle dans le cycle B est important pour augmenter la capacité de piégeage des radicaux. Cependant, la rutine et la breviscapine avaient des capacités antioxydantes significativement plus faibles car la rutine a des glycosides en position C-3 produisant un encombrement stérique. La bréviscapine a un seul groupe hydroxyle au niveau du cycle B et a moins de groupes hydroxyle libres. Par conséquent, les résultats de cet article indiquent que la configuration hydroxyle du cycle B était significative pour la capacité antioxydante des flavonoïdes, alors que le cycle A avait peu d'impact sur la capacité de piégeage des radicaux. De plus, le blocage ou l'élimination du groupe hydroxyle en position C-3 peut réduire la capacité de piégeage des radicaux des flavonoïdes.

Span60 et RH40 ne sont pas capables d'ionisation. Par conséquent, les charges semblent provenir de l'interaction entre les groupes de tête hydrophiles de Span60 et RH40 formant des liaisons hydrogène [55], lorsque des agrégats chargés se forment entre le Span60 lipophile et le RH40 hydrophile.

Par conséquent, la conductivité peut être due à la combinaison de Span60 et RH40. La conductivité a augmenté initialement, peut-être parce que l'ajout de Span60, qui s'associe à RH40, forme des micelles mixtes chargées. L'augmentation de Span60 a également augmenté le nombre d'agrégats chargés et la conductivité a progressivement augmenté. Un point d'arrêt s'est produit au rapport de masse de 9:11. Le changement soudain suggère que la microstructure des agrégats peut changer et que des niosomes peuvent se former. La conductivité a ensuite légèrement diminué et est restée relativement constante, ce qui peut indiquer la formation de niosomes, car les charges étaient enfermées. Un autre point de rupture s'est produit au rapport de masse de 13: 7 et la conductivité a fortement diminué, cependant, la taille des agrégats a augmenté avec l'augmentation de Span60, probablement en raison de la formation d'amas denses de niosomes multilamellaires plus grands et de l'apparition d'un précipité blanc [56 ,57], provoquant la diminution des agrégats chargés gratuitement.

La transition structurelle spontanée des agrégats Span60-RH40 a été confirmée par la taille des agrégats associée à la conductivité et à la viscosité. Lorsque la fraction massique de RH40 était dominante, la taille des agrégats était relativement constante et petite. Le système a une viscosité semblable à celle de l'eau et des micelles mixtes peuvent se former. Avec une fraction massique croissante de Span60, l'hydrophobicité du système a augmenté, et la viscosité et la taille des agrégats ont augmenté. L'augmentation de Span60 peut induire la formation de niosomes. Cependant, avec une nouvelle augmentation de Span60, la viscosité et la taille ont également fortement augmenté en raison de l'existence d'abondants niosomes multilamellaires plus grands, ce qui a provoqué la formation de précipités. La formation de niosomes a également été vérifiée par TEM (Figure 3).

Lorsque la concentration de Span60 était faible, le système Span60-RH40 avait une viscosité semblable à celle de l'eau et la taille des agrégats était relativement petite, indiquant la formation de micelles mixtes. Du rapport massique de 9:11 à 13:7, la viscosité et la turbidité du système ont augmenté simultanément. Le changement évident de viscosité peut être lié à la transition de la micelle en un noisome rigide et visqueux, car les tensioactifs sont étroitement emballés et des bicouches se forment; cette observation était conforme à la littérature [57,58]. Entre les rapports de masse de 13: 7 et 16: 4, la viscosité a augmenté de manière significative, peut-être en raison de l'existence d'abondants niosomes multilamellaires plus grands provoquant la formation de précipités.

Fait intéressant, les niosomes à quercétine avaient des tailles plus petites que les niosomes vierges, ce qui était le cas dans des études publiées précédemment [43]. Il a été illustré que si des molécules présentant une bonne affinité avec les tensioactifs constitutifs des niosomes étaient incorporées à l'intérieur des bicouches, cela entraînerait une réduction de la taille des vésicules. Cette observation peut être due à l'effet d'une forte affinité pour les médicaments et les niosomes sur le maintien de différentes lamelles ensemble, rendant la membrane plus rigide [14]. La valeur absolue du potentiel zêta pour les liposomes à quercétine était inférieure à celle des liposomes vides (tableau 3). Cela peut être dû à l'interaction de la quercétine avec le groupe de tête des tensioactifs neutralisant les charges négatives à la surface des niosomes. Cette observation a également été signalée précédemment; que les médicaments pourraient réduire les charges de surface négatives [59].

Nous avons déterminé que la quercétine était insoluble dans l'eau et le tampon phosphate. Dans des études précédentes, pour maintenir un état de puits de médicaments peu solubles dans un milieu de libération par pénétration, des cosolvants, y compris des alcools et des tensioactifs, sont souvent utilisés [14], par conséquent, une solution de 0 0,6 % de Tween80 a été utilisée comme milieu de libération de pénétration pour maintenir l'état de l'évier.

Cependant, compte tenu de l'efficacité, pour les soins de la peau et le traitement des maladies de la peau, il est plus efficace et plus sûr de retenir des composants ou des médicaments profondément dans la peau que de pénétrer dans la circulation sanguine. Dans notre étude, bien que la quercétine ne pénètre pas à travers le derme dans le milieu, les expériences de rétention cutanée ont montré que par rapport à la quercétine libre, les niosomes amélioraient la pénétration de la quercétine dans l'épiderme.

Par conséquent, les niosomes peuvent constituer un système de délivrance prometteur à des fins cosmétiques et pour le traitement des maladies de la peau. La quercétine est hautement liposoluble et sa faible solubilité dans l'eau a limité son développement et son application. Les niosomes chargés de quercétine ont non seulement amélioré la solubilité dans l'eau, mais également l'absorption transdermique de la quercétine. Les niosomes de quercétine avaient une augmentation 3- de la rétention cutanée par rapport à la solution de quercétine-propanediol. Après avoir ajouté 1 % de propanediol, un activateur de pénétration, dans la formulation originale des niosomes Span60-RH40, son absorption transdermique s'est améliorée, comparable à celle des transfersomes de quercétine.

4. Matériels et méthodes

4.1. Matériaux

La quercétine, la morine, la festine, la myricétine, la rutine et la bréviscapine ont été achetées auprès de DATIAN Biology Co (Shanxi, Chine), -arbutine auprès de Beijing Brilliance Biochemical Co, Ltd (Pékin, Chine) et 1,1-diphényl{{ 3}}picrylhydrazyl (DPPH) de Guangzhou Qiyun Bio-technology Co (Guangzhou, Chine). Le dihydrogénophosphate de sodium, l'hydrogénophosphate disodique, le diméthylsulfoxyde (DMSO) et l'alcool éthylique absolu ont été achetés auprès de DAMAO CHEMICAL REAGENT FACTORY (Tianjin, Chine). Span60 a été acheté auprès de Tianjin Kemiou Chemical Reagent Co, Ltd (Tianjin, Chine) et Cremophor RH40 auprès de Guangzhou Jiefu Trading Co, Ltd (Guangzhou, Chine). Des rats mâles Sprague-Dawley (200 ± 20 g) ont été utilisés et fournis par le Guangdong Animal Experiment Center (Guangzhou, Chine). Les rats ont été maintenus dans des conditions de température, d'humidité et de lumière standard, avec un régime alimentaire standard pour rongeurs et de l'eau. La recherche a été approuvée par le Comité d'éthique des animaux expérimentaux de l'Université pharmaceutique de Guangdong (NO. SPF2017120, Guangzhou, Chine).

4.2. Activité d'inhibition de la tyrosinase in vitro des flavonoïdes

Le test d'inhibition de la tyrosinase a été réalisé sur la base d'une étude précédente avec de légères modifications [2]. L'activité d'inhibition de la tyrosinase a été déterminée à l'aide d'un spectrophotomètre en surveillant la formation de dopachrome à 493 nm. Le système de réaction, comme indiqué dans le tableau 7, contenait 0.5 mL de différentes concentrations de flavonoïdes, y compris l'arbutine, la quercétine, la morine, la festine, la rutine et la breviscapine, et 0.5 mL de tyrosinase (120 unités/mL dans du tampon phosphate, pH 6,8), qui ont été combinés avec 1,5 mL de tampon phosphate (pH 6,8). Après incubation à 30 ◦C pendant 10 min, 0,5 ml de l-tyrosine a été ajouté aux systèmes. Les systèmes réactionnels ont été incubés à 30°C pendant 20 min et l'absorbance a été déterminée à 493 nm. L'arbutine a été utilisée comme contrôle positif. Le degré d'inhibition de l'échantillon a été exprimé sous la forme d'une concentration d'inhibition à 50 % (CI50).

4.3. Activité antioxydante in vitro des flavonoïdes

L'activité antioxydante des flavonoïdes a été mesurée par le taux de blanchiment du DPPH, rapporté par Blois [60]. Sous sa forme radicalaire, le DPPH absorbe à la longueur d'onde de 515 nm, mais son absorption diminue lors de la réduction par un antioxydant ou un composé radicalaire. L'activité de piégeage des radicaux DPPH des flavonoïdes a été évaluée selon la méthode décrite par Rui Yang, avec quelques modifications [61]. En bref, 5 mL de DPPH (30 µg/mL) ont été mélangés avec 0,1 mL d'alcool éthylique absolu et 0,1 mL d'échantillons à différentes concentrations. Ensuite, l'absorbance des mélanges a été déterminée à 515 nm. L'activité de piégeage des radicaux DPPH a été calculée comme suit :

4.4. Formulation de niosomes

Sur la base de recherches antérieures et d'articles publiés qui ont montré que Span60 est un tensioactif couramment utilisé pour former des niosomes [15,27,31], nous avons conçu un système de formulation de tensioactifs non ioniques en utilisant Span60 et RH40 à différents rapports de masse. La conductivité, la viscosité et la taille en tant qu'indices ont été étudiées pour déterminer le rapport approprié de tensioactifs non ioniques formant des liposomes.

Les rapports de masse de Span60 et RH40 étudiés étaient de 4:16, 6:14, 8:12, 9:11, 10:10, 12:8, 13:7, 14:6 , 15:5 et 16:4 (poids total : 2 g). Span60 a été fondu à 80 ◦C puis mélangé avec RH40 par un agitateur pendant 2 min. Ensuite, les mélanges ont été hydratés avec 100 mL d'eau à 80 ◦C pendant 10 min, respectivement. La conductivité (DDS-11Un conductomètre, Shanghai Ridao Scientific Instruments Co., Ltd., Shanghai, Chine), la viscosité (viscosimètre Ubbelode, 0,4–0,5 mm, Shanghai Liangjing Glass Instrument Factory, Shanghai, Chine) et la taille (Nano-ZS90, Malvern, Malvern, Royaume-Uni) de systèmes tensioactifs non ioniques ont été mesurés à température ambiante.

4.5. Préparation et évaluation des niosomes chargés de quercétine

4.5.1. Préparation de niosomes chargés de quercétine

Sur la base de l'image TEM du système Span{{0}}RH40 (Figure 3), Span60 et RH40 à un rapport de masse de 9:11, des niosomes sphériques ou ovales semblent se former. Par conséquent, des niosomes chargés de quercétine ont été préparés avec le rapport massique Span60/RH40 de 9:11 à l'aide d'un appareil d'agitation magnétique. Span60 (0,9 g), RH40 (1,1 g) et quercétine (30 mg) ont été fondus ensemble. Ensuite, 100 ml d'eau purifiée à 80 °C ont été ajoutés au mélange et hydratés pendant 10 min. Les niosomes chargés de quercétine ont été formés puis refroidis à température ambiante. Des niosomes clairs ont été acquis par traitement avec homogénéisation à haute pression à 1500 bars.

4.5.2. Taille, potentiel zêta et morphologie des niosomes chargés de quercétine

La taille et le potentiel zêta des niosomes vides et des niosomes chargés de quercétine ont été mesurés à l'aide de Malvern Zetasizer (ZS90 plus MPT-2, Malvern, Malvern, Royaume-Uni). La morphologie des niosomes chargés de quercétine a été caractérisée par microscopie électronique à transmission. Les échantillons de quercétine-niosomes ont été déposés sur une grille de cuivre et après 1 min, l'excès d'échantillon a été éliminé avec du papier filtre. Un MET a été utilisé pour observer les échantillons après coloration négative par l'acide phosphotungstique.

4.5.3. Efficacité du piégeage de drogue

L'efficacité de piégeage du médicament des niosomes chargés de quercétine a été déterminée à l'aide de la technique de centrifugation en minicolonne. La minicolonne a été préparée en utilisant une dispersion de Sephadex G50 hydratée dans une seringue de 5 ml, qui a été centrifugée pendant 30 s à 900 tr/min. Une aliquote de niosomes chargés de quercétine (400 µL) a été prélevée dans la minicolonne et les élues ont été recueillies en utilisant une centrifugation à 1500 tr/min pendant 3 min. Les élues ont été diluées à 10 ml avec du méthanol et vortexées, et 10 µl des échantillons filtrés ont été injectés dans une chromatographie liquide à haute performance (HPLC). Ensuite, la quercétine libre a été éluée par centrifugation avec 25 ml de méthanol à 80 %, et la teneur en quercétine a été déterminée par HPLC.

4.6. Solubilité dans l'eau et solubilité à l'équilibre de la quercétine

La solubilité dans l'eau de la quercétine a été mesurée avec 15 ml d'eau purifiée, des tampons phosphate avec différentes valeurs de pH (pH 5.0, 6.0, 6.8, 7.4, 8.0) , et l'excès de quercétine, et placés dans des flacons. Les flacons ont été agités pendant 24 h dans un bain-marie à 37 ◦C et le surnageant a été dosé par HPLC après centrifugation.

La solubilité à l'équilibre de la quercétine a été réalisée en utilisant un système n-octanol-eau avec des rapports n-octanol/eau de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1: 7 et 1:8. Ensuite, 70 µg/mL de solution de quercétine ont été préparés par une solution de n-octanol saturée d'eau et 1 mL de solution de quercétine à 70 µg/mL a été prélevé dans huit flacons, puis 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 5 mL , 6 ml, 7 ml et 8 ml d'eau purifiée ont été ajoutés aux flacons respectifs.

La solubilité à l'équilibre de la quercétine dans des systèmes de tampon n-octanol à différentes valeurs de pH a également été étudiée. Le rapport n-octanol-tampon a été choisi à 1:2 sur la base du résultat de la solubilité à l'équilibre de la quercétine dans le système n-octanol-eau. Un volume de 2 mL de 70 µg/mL de solution de quercétine et 4 mL de solutions de tampon phosphate saturées en n-octanol à différentes valeurs de pH ont été ajoutés aux flacons et les flacons ont été agités pendant 24 h à 37 ◦C bain d'eau. Ensuite, 0,2 mL de solution de quercétine dans la couche de n-octanol ont été prélevés et dilués à 5 mL (environ 2,8 µg/mL) en utilisant une phase mobile (méthanol-1 pour cent d'acide phosphorique=60 : 40). Les échantillons ont été déterminés par HPLC. Une solution standard de quercétine n-octanol (70 ug/mL) a été diluée et déterminée comme décrit ci-dessus.

4.7. Photostabilité des Quercétine-Niosomes

Une solution de méthanol de quercétine (300 µg/mL) a été ajoutée à des flacons transparents et placés sous la lumière du soleil. Ensuite, la teneur en quercétine a été déterminée par HPLC à 0, 12, 24, 36, 48, 60 et 72 h. Les niosomes de quercétine ont été aliquotés dans des flacons transparents et placés à l'intérieur de la chambre de test de stabilité à la lumière (PTOP-500B, Zhejiang TOP Instrument Co., Ltd., Zhejiang, Chine) avec un éclairement de 4500 ± 500 LX pendant 10 jours. Un échantillon de 0,2 g de quercétine-liposomes a été prélevé aux jours 0, 5 et 10 et dissous dans 10 ml d'éthanol. Les échantillons ont été déterminés par HPLC après centrifugation et filtration avec une membrane filtrante Millipore de 0,22 µm. La photostabilité a été évaluée par le pourcentage de quercétine restante à différents temps d'irradiation, par rapport aux échantillons non exposés.

4.8. Étude de libération in vitro

4.8.1. La solubilité de la quercétine dans différents milieux de libération

La solubilité de la quercétine a été étudiée dans différents milieux de libération, y compris {{0}}.1 pour cent , 0.2 pour cent , 0.3 pour cent , 0.4 pour cent , {{10}.6 pour cent et 0.8 pour cent Tween80 solution aqueuse, ainsi que 0.2 pour cent , 0.4 pour cent et Solution aqueuse de SDS à 0,6 %. Une solution aqueuse de 15 ml de Tween80 et de SDS à différentes concentrations et un excès de quercétine ont été placés dans chacun des flacons. Les flacons ont été agités dans un bain-marie à 32 ◦C pendant 24 h. Après 24 h, 5 ml de suspension ont été centrifugés à 3000 RMP pendant 15 min et 0,2 ml du surnageant a été dilué à 2 ml et déterminé par HPLC.

4.8.2. Libération de médicament par dialyse

L'étude de solubilité de la quercétine présentée dans le tableau 5 a montré que la solution aqueuse de 00,8 % de Tween80 (pH 5.0) remplissait les conditions de puits et correspondait à la valeur de pH de la peau humaine. Par conséquent, les comportements de libération de la quercétine libre et des liposomes de quercétine ont été étudiés dans la solution aqueuse de 0,8 % de Tween80 (pH 5,0).

La poche de dialysat (8000–14,000 seuil de poids moléculaire) a été traitée avec des solutions de NaHCO3 à 2 % et d'EDTA à 1 mmol/mL. 10 ml de (300 µg/mL) de quercétine-niosomes et de solution de quercétine-propanediol ont été ajoutés dans des sacs de dialysat et ont été placés dans des récipients de dissolution contenant 1000 ml de solution aqueuse à 0,8 % de Tween80 (pH 5,0) à 32 ◦C. Les récipients de dissolution ont été placés sur un agitateur magnétique à la vitesse de 100 tr/min. Le milieu de libération (2 ml) a été retiré à 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 h et remplacé par un milieu de libération vierge (2 ml). Les 2 ml de milieu de libération prélevés ont été centrifugés à 3000 tr/min pendant 15 min et filtrés. La quercétine libérée a été quantifiée par HPLC.

4.9. Études ex vivo sur la perméation des médicaments et la rétention cutanée

Les rats ont été sacrifiés par dislocation cervicale, les poils de l'abdomen ont été rasés, puis la peau abdominale a été séparée et placée dans du sérum physiologique. Ensuite, le tissu sous-cutané (muscle, graisse et vasculum) a été retiré à l'aide de ciseaux chirurgicaux et de pinces hémostatiques, puis stocké à 4 ◦C avec une solution saline physiologique pour une enquête plus approfondie.

Les études de perméation et de rétention cutanée des médicaments sur les niosomes de quercétine, les niosomes de quercétine -1 pour cent de propanediol, les transfersomes de quercétine (composés de phospholipides et de Tween80 au rapport de masse de 9:11) et la quercétine libre -propanediol ont été réalisées pour étudier leur administration transdermique à l'aide d'un dispositif de diffusion transdermique TK-20B avec une zone de diffusion effective de 2,99 cm2. Ensuite, la solution 00,6 % Tween80 a été sélectionnée comme support de libération de pénétration. Des tissus cutanés ont été placés entre la cellule de diffusion et la cellule réceptrice, et 0.4 mL de préparations de quercétine (équivalent à 120 µg de quercétine) ont été appliqués sur la peau. Le milieu de pénétration (0,5 ml) a été retiré de la cellule réceptrice à 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 h avec le remplacement du milieu de pénétration frais (0,5 ml). Les milieux de pénétration prélevés à différents moments ont été dilués à 7 ml avec du méthanol et déterminés par HPLC après centrifugation et filtration.

Après l'expérience de perméation, une expérimentation de rétention cutanée du médicament a été réalisée. Après 24 h, les tissus cutanés ont été isolés, puis complètement cisaillés dans 7 ml de méthanol après avoir éliminé la quercétine de la surface à l'aide d'eau distillée et extraits pendant 4 0 min par ultrasons. Ensuite, les échantillons ont été vortexés et centrifugés, et le surnageant a été analysé par HPLC après filtration à travers une membrane filtrante Millipore de 0,22 µm.

4.10. Méthode CLHP

La colonne analytique était Dimark C18 (150 mm × 4,6, 5 µm). La phase mobile était composée de méthanol et de 1 % de H3PO4 (60:40, v/v). Le débit a été fixé à 1 mL/min à 30 ◦C et un volume d'injection de 10 µL. Le pic de quercétine a été détecté à 363 nm.

4.11. Analyses statistiques

Les données sont exprimées sous la forme de la moyenne des expériences ± l'écart type (SD) et ont été analysées à l'aide d'une analyse de variance unidirectionnelle (ANOVA), suivie du post-test de comparaison multiple de Tukey. Les différences statistiques donnant P < 0.05 sont considérées comme statistiquement significatives.

5. Conclusions

Nous avons criblé la quercétine, un flavonoïde naturel possédant de puissantes capacités blanchissantes et antioxydantes, et formulé des liposomes à l'aide d'un système de surfactant non ionique pour améliorer la solubilité, la photostabilité et la capacité de pénétration cutanée de la quercétine.

Contributions d'auteur:

Conceptualisation, WC et XL ; méthodologie, WC; logiciel, YH; validation, BL, YH et ZC ; analyse formelle, BL ; enquête, JY; ressources, HX ; conservation des données, BL ; rédaction—préparation du brouillon original, BL ; rédaction—révision et édition, XL ; visualisation, WC; surveillance, XL ; acquisition de financement, XL

Financement:

Cette recherche n'a reçu aucun financement externe.

Les conflits d'intérêts:

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

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Disponibilité de l'échantillon :

Des échantillons des composés ne sont pas disponibles auprès des auteurs.

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Reçu : 2 avril 2019 ; Accepté : 21 juin 2019 ; Publié: 24 juin 2019

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