Nouvelle cible pour améliorer la transition AKI-CKD
Jul 12, 2023
L'insuffisance rénale aiguë (IRA) est une complication courante chez de nombreux patients hospitalisés et est associée à une morbidité et une mortalité élevées. Les survivants d'une lésion rénale aiguë développent souvent une maladie rénale chronique (MRC) en raison de la perte irréversible de cellules tubulaires pendant la phase aiguë de l'IRA et de leur perte persistante par la suite. L'augmentation du métabolisme adaptatif des cellules tubulaires restantes affecte les voies de réponse au stress, favorise l'inflammation et la fibrose tubulo-interstitielles et favorise finalement la mort des cellules tubulaires, c'est-à-dire la progression de la MRC. L'hypoxie tubulo-interstitielle est une caractéristique de la transition AKI-CKD dans le contexte d'un métabolisme accru des cellules tubulaires restantes, car ces cellules diminuent en nombre, les lésions et le remodelage rénal entraînent un dysfonctionnement et une réduction microvasculaires.
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La boîte de groupe 1 à haute mobilité (HMGB1) est une protéine nucléaire. Lorsqu'il est acétylé, HMGB1 peut être transloqué dans le cytoplasme pour réguler les activités cellulaires. Lors de la nécrose ou de la libération de pièges extracellulaires de neutrophiles, HMGB1 peut atteindre l'espace extracellulaire et induire des effets pro-inflammatoires via CXCR4 en tant que chimiokine ou en tant que motif moléculaire associé aux dommages (DAMP). Plusieurs études ont documenté le rôle de HMGB1 en tant que DAMP dans des modèles de lésions tissulaires aiguës, y compris le rein. Cependant, les rôles intracellulaires et extracellulaires distincts de HMGB1 restent flous. Pour explorer comment HMGB1 participe à l'IRA dans les cellules épithéliales tubulaires rénales, en mars 2023, l'équipe de Hans-Joachim Anders de l'Université de Munich en Allemagne a publié un article intitulé "Tubular Epithelial Cell HMGB1 Promotes AKI-CKD Transition by Sensitizing Cycling Tubular Cells to Oxydative Stress: A Rationale for Targeting HMGB1 during AKI Recovery ", utilisant des cellules épithéliales tubulaires rénales pour assommer spécifiquement les souris Hmgb1 et une variété d'antagonistes de HMGB1, a révélé que le HMGB1 intracellulaire réduit la récupération des cellules tubulaires en réponse à une capacité de stimulation ischémique prolongée , indiquant que HMGB1 intracellulaire est une cible potentielle pour favoriser le remodelage rénal et améliorer le pronostic à long terme dans l'IRA.
Tout d'abord, pour déterminer l'expression de HMGB1 dans le rein normal, les auteurs ont analysé l'ensemble de données de séquençage d'ARN à noyau unique et ont découvert que dans le rein normal de souris et d'humains, HMGB1 était largement exprimé dans les cellules épithéliales tubulaires, les cellules mésenchymateuses et les podocytes, Il est également exprimé dans les macrophages et dans une moindre mesure dans les cellules endothéliales. Chez les souris présentant une lésion d'ischémie-reperfusion (IRI), HMGB1 a été régulée à la baisse tôt (4 h et 12 h) et est revenue à des niveaux proches de la base 48 h après la lésion. L'analyse des données de séquençage de l'ARN unicellulaire des cellules dans l'urine de patients gravement malades atteints d'IRA a révélé l'expression omniprésente de HMGB1. Ainsi, HMGB1 est exprimé dans plusieurs types de cellules avant et pendant l'apparition de l'IRA (Fig. 1).
Figure 1 Expression de HMGB1 dans les reins de souris et humains
Des études antérieures utilisant des anticorps neutralisants HMGB1-ou des inhibiteurs de HMGB1 ont montré que HMGB1 extracellulaire a un rôle pro-inflammatoire dans les phases aiguës et subaiguës après l'IRA. Les anticorps neutralisants ciblent uniquement le HMGB1 extracellulaire, tandis que les antagonistes à petites molécules tels que l'acide glycyrrhizique (Gly) et le pyruvate d'éthyle (EP) ciblent également le HMGB1 intracellulaire. Après AKI, les taux plasmatiques de HMGB1 ont culminé tôt puis ont diminué. Cependant, les taux plasmatiques de HMGB1 sont restés supérieurs à la normale au jour 30, ce qui correspond à la poursuite de la mort cellulaire dans le rein. Gly a réduit le débit de filtration glomérulaire (DFG) et restauré la fonction rénale au jour 4, mais n'a pas réduit de manière significative les taux sanguins de HMGB1. Au jour 30 après la reperfusion, le traitement Gly a entraîné une meilleure réparation des tubules proximaux et une réduction significative des scores de lésions rénales. Le prétraitement EP a également restauré le DFG au jour 4 et a persisté jusqu'au jour 30, tout en réduisant considérablement les taux sanguins de HMGB1. En outre, l'EP a également entraîné une meilleure réparation des tubules proximaux et distaux et une réduction des scores de lésions rénales. Cependant, aucun des deux traitements n'a affecté les niveaux initiaux de DFG. Pris ensemble, les effets rénoprotecteurs de Gly et EP suivent le stade précoce de la lésion (Fig. 2).
Figure 2 Les inhibiteurs de HMGB1 Gly et EP peuvent inhiber la transition AKI-CKD
Pour explorer le rôle de HMGB1 dans les cellules épithéliales tubulaires, les auteurs ont construit Pax8-Cre ; Souris Hmgb1fl/fl, qui peuvent induire l'inactivation spécifique des cellules tubulaires de Hmbg1 après l'achèvement du développement et de la croissance des reins de la souris. Par rapport aux souris témoins Hmgb1fl/fl, les auteurs n'ont pas trouvé d'anomalies évidentes de la fonction rénale et de l'histologie après l'inactivation spécifique de Hmbg1-. En explorant plus avant l'effet de l'inactivation spécifique de Hmgb1-sur la transition AKI-CKD, les auteurs ont découvert que Pax8-Cre ; Les souris Hmgb1fl/fl n'avaient aucune différence significative dans le niveau de blessure précoce 7 jours après AKI par rapport aux souris Hmgb1fl/fl, mais au GFR ont commencé à récupérer après 7 jours. Au jour 30 après la reperfusion, Pax8-Cre ; Les souris Hmgb1fl/fl n'avaient pas de différence significative dans le poids des deux côtés du rein, le tubule proximal récupérait mieux, le dépôt de matrice interstitielle était significativement réduit et l'expression de Ngal était réduite. Ces résultats suggèrent que la HMGB1 tubulaire favorise la transition AKI-CKD sous hypoxie rénale persistante (Fig. 3).
Figure 3 L'inactivation de HMGB1 dans les cellules épithéliales tubulaires rénales inhibe la transition AKI-CKD
Pour explorer l'effet de HMGB1 intracellulaire sur la survie des cellules tubulaires primaires sous stress ischémique, les auteurs ont simulé une lésion aiguë en isolant des cellules tubulaires, ont exposé les cellules à H2O2 pendant 24 h pour simuler le stress oxydatif continu après une lésion et ont constaté que dans le stade précoce de la lésion La suppression de HMGB1 n'a eu aucun effet significatif sur la résilience des cellules au stress, mais les cellules knock-out Hmgb1 ont montré une plus grande résilience au stress oxydatif prolongé. De plus, les auteurs ont également découvert que la perte ou l'inhibition de la fonction intracellulaire de HMGB1 a un effet protecteur rénal par le biais du knock-out de Hmgb1 ou de Gly/EP combiné à l'anticorps neutralisant HMGB1 2G7. Ces résultats suggèrent que HMGB1 rend les cellules épithéliales tubulaires plus vulnérables au stress oxydatif par des mécanismes autres que la fonction DAMP de HMGB1 extracellulaire au cours de la phase nécro-inflammatoire précoce de l'IRA. HMGB1 favorise la transition AKI-CKD qui se produit dans la phase tardive/subaiguë de l'IRA, lorsqu'une petite fraction de cellules épithéliales tubulaires prolifère et répare les cellules tubulaires endommagées. En plus du prétraitement, l'administration postopératoire d'inhibiteurs de HGMB1 a également amélioré la transition AKI-CKD (Fig. 4).
Figure 4 HMGB1 affecte la sensibilité des cellules tubulaires au stress oxydatif prolongé
Dans ce travail, les auteurs ont exploré le rôle de HMGB1 dans l'IRA-IRC à l'aide du modèle de souris knock-out spécifique tubulaire Hmgb1 et de clls primaires de souris, et ont découvert que HMGB1 augmente la sensibilité des cellules épithéliales tubulaires au stress oxydatif continu, pour favoriser la transformation de AKI-CKD, suggérant que HMGB1 peut être utilisé comme cible pour le traitement de la transformation AKI-CKD, et vérifié l'effet d'amélioration des inhibiteurs de HMGB1 sur la transformation AKI-CKD. Cependant, le mécanisme spécifique par lequel HMGB1 joue ce rôle n'est toujours pas clair et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux cibler la thérapie.
Comment Cistanche traite-t-il les maladies rénales ?
Cistanche est une plante médicinale traditionnelle chinoise utilisée depuis des siècles pour traiter divers problèmes de santé, y compris les maladies rénales. Il est dérivé des tiges séchées de Cistanche deserticola, une plante originaire des déserts de Chine et de Mongolie. Les principaux composants actifs du cistanche sont les glycosides phényléthanoïdes, l'échinacoside et l'actéoside, qui se sont avérés avoir des effets bénéfiques sur la santé rénale.
La maladie rénale, également connue sous le nom de maladie rénale, fait référence à une condition dans laquelle les reins ne fonctionnent pas correctement. Cela peut entraîner une accumulation de déchets et de toxines dans le corps, entraînant divers symptômes et complications. Cistanche peut aider à traiter les maladies rénales par plusieurs mécanismes.
Premièrement, le cistanche a des propriétés diurétiques, ce qui signifie qu'il peut augmenter la production d'urine et aider à éliminer les déchets du corps. Cela peut aider à soulager la charge sur les reins et à prévenir l'accumulation de toxines. En favorisant la diurèse, le cistanche peut également aider à réduire l'hypertension artérielle, une complication fréquente des maladies rénales.
De plus, il a été démontré que le cistanche a des effets antioxydants. Le stress oxydatif, causé par un déséquilibre entre la production de radicaux libres et les défenses antioxydantes de l'organisme, joue un rôle clé dans la progression des maladies rénales. ies aident à neutraliser les radicaux libres et à réduire le stress oxydatif, protégeant ainsi les reins des dommages. Les glycosides phényléthanoïdes trouvés dans le cistanche ont été particulièrement efficaces pour piéger les radicaux libres et inhiber la peroxydation lipidique.
De plus, le cistanche a des effets anti-inflammatoires. L'inflammation est un autre facteur clé dans le développement et la progression de la maladie rénale. Les propriétés anti-inflammatoires de Cistanche aident à réduire la production de cytokines pro-inflammatoires et inhibent l'activation des voies obligatoires de l'inflammation, atténuant ainsi l'inflammation dans les reins.
De plus, il a été démontré que le cistanche a des effets immunomodulateurs. Dans les maladies rénales, le système immunitaire peut être dérégulé, entraînant une inflammation excessive et des lésions tissulaires. Cistanche aide à réguler la réponse immunitaire en modulant la production et l'activité des cellules immunitaires, telles que les cellules T et les macrophages. Cette régulation immunitaire aide à réduire l'inflammation et à prévenir d'autres dommages aux reins.
De plus, il a été constaté que le cistanche améliore la fonction rénale en favorisant la régénération des tubes rénaux avec des cellules. Les cellules épithéliales tubulaires rénales jouent un rôle crucial dans la filtration et la réabsorption des déchets et des électrolytes. Dans les maladies rénales, ces cellules peuvent être endommagées, entraînant une fonction rénale endommagée. La capacité de Cistanche à favoriser la régénération de ces cellules aide à rétablir une fonction rénale appropriée et à améliorer la santé générale des reins.
En plus de ces effets directs sur les reins, le cistanche s'est avéré avoir des effets bénéfiques sur d'autres organes et systèmes du corps. Cette approche holistique de la santé est particulièrement importante dans le cas des maladies rénales, car la maladie affecte souvent plusieurs organes et systèmes. Il a été démontré que le che a des effets protecteurs sur le foie, le cœur et les vaisseaux sanguins, qui sont couramment affectés par les maladies rénales. En favorisant la santé de ces organes, le cistanche aide à améliorer la fonction rénale globale et à prévenir d'autres complications.
En conclusion, le cistanche est une phytothérapie traditionnelle chinoise utilisée depuis des siècles pour traiter les maladies rénales. Ses composants actifs ont des effets diurétiques, antioxydants, anti-inflammatoires, immunomodulateurs et régénérateurs, qui aident à améliorer la fonction rénale et à protéger les reins contre d'autres dommages. , le cistanche a des effets bénéfiques sur d'autres organes et systèmes, ce qui en fait une approche holistique du traitement des maladies rénales.
