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Nutlin-3a Pour la dégénérescence maculaire liée à l'âge

May 15, 2023

Mots clés:anti-âge, sénescence cellulaire, régénération, rétine, sénolytique

La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est une maladie neurodégénérative progressive courante de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPE), de la rétine et de la choroïde et est une cause prédominante de détérioration de la vision. La DMLA est divisée en formes précoce, intermédiaire et avancée. La DMLA précoce/intermédiaire (DMLA sèche) est caractérisée par des dépôts extracellulaires, notamment des drusen, des modifications pigmentaires de la rétine et un épaississement de la membrane de Bruch [1]. La DMLA avancée est en outre classée en deux formes morphologiques : la DMLA humide (DMLA néovasculaire, nAMD) et la DMLA sèche ou atrophique (atrophie géographique, GA). La DMLA, qui se caractérise par une néovascularisation choroïdienne (CNV), représente 10-20 % du total des cas de DMLA et peut être traitée par une thérapie anti-facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). D'autre part, la DMLA sèche représente 80 à 90 % des cas de DMLA, et aucun traitement approuvé par la FDA n'est encore disponible. Des approches thérapeutiques, y compris la neuroprotection, la suppression de l'inflammation et l'inhibition du complément, sont actuellement étudiées dans des essais cliniques [2]. Cependant, en raison de la complexité physiopathologique et de la nature multifactorielle de la DMLA sèche, y compris l'AG, le développement d'un traitement efficace reste insaisissable.

Selon des études pertinentes,Cistanches'est avéré avoir d'importantsanti-âgeavantages en réduisant les dommages cellulaires, l'inflammation et le stress oxydatif, en améliorant la fonction cognitive et en améliorant la fonction mitochondriale. Avec ces avantages à l'esprit, cistanche a le potentiel d'être un complément naturel efficace pour ceux qui veulent "combattre" les symptômes du vieillissement.

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La sénescence cellulaire, type d'arrêt irréversible de la croissance cellulaire, protège contre le cancer mais contribue également à la détérioration des tissus sous-jacents au vieillissement et aux pathologies liées à l'âge [3]. Les cellules sénescentes s'accumulent dans les tissus avec l'âge et adoptent un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Ces cellules sont associées à la physiopathologie des maladies liées à l'âge, notamment l'arthrose, l'athérosclérose, la maladie pulmonaire obstructive chronique et la maladie d'Alzheimer [4]. Des cellules sénescentes se trouvent également dans la rétine et l'EPR chez les humains et les primates plus âgés. La sénescence cellulaire RPE est liée à des causes potentielles de DMLA, notamment le stress oxydatif, les dommages à l'ADN et le dysfonctionnement mitochondrial [5]. Néanmoins, les rôles des cellules RPE sénescentes dans la pathogenèse et le développement/progression de la DMLA in vivo sont restés inconnus jusqu'à récemment.

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À cet égard, nous avons émis l'hypothèse que la sénescence cellulaire dans l'EPR pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique pour la DMLA. Nous avons créé un modèle de souris induit chimiquement qui présentait des caractéristiques générales de la sénescence cellulaire dans le RPE, notamment des augmentations de l'expression de SA- -gal, p53, p21 et p16 ; relocalisation de HMGB1 ; et le déclenchement du SASP [6]. De plus, nous avons effectué une analyse du transcriptome basée sur le séquençage d'ARN unicellulaire sur des tissus RPE témoins et sénescents, qui a révélé une augmentation de l'expression génique associée à la sénescence et une régulation négative de l'apoptose, et sur une population cellulaire spécifique [Lee et al., Communications Biology, dans la presse]. Les phénotypes observés au cours de la sénescence cellulaire RPE chevauchaient d'importantes caractéristiques pathologiques des rétines de patients atteints de DMLA sèche, telles que l'augmentation des dépôts sous-rétiniens, les altérations de l'autofluorescence du fond d'œil et l'épaississement de la membrane de Bruch. Pris ensemble, ces résultats indiquent que la sénescence de l'EPR peut contribuer à la dégénérescence rétinienne [6].

Nous avons en outre étudié le ciblage de l'EPR sénescent. Deux types de médicaments qui affectent sélectivement les cellules sénescentes ont été développés, à savoir les xénomorphes (qui suppriment la SASP) et les analytiques (qui tuent les cellules sénescentes). Les sénomorphes améliorent l'inflammation chronique des tissus en régulant la libération de molécules SASP par les cellules sénescentes. Plusieurs médicaments qui améliorent la fonction mitochondriale et diminuent l'inflammation, tels que la rapamycine et la metformine, ont été étudiés [7]. Cependant, ces agents exercent des effets biologiques complexes et influencent de multiples voies de signalisation en plus de supprimer la SASP ; ainsi, leur valeur clinique dans le traitement des maladies neurodégénératives telles que la DMLA reste incertaine [8]. Des stratégies plus fondamentales et innovantes sont nécessaires. L'élimination de la source de l'inflammation chronique en éliminant les cellules sénescentes peut améliorer l'homéostasie tissulaire et améliorer plusieurs maladies. De même, l'élimination des cellules RPE sénescentes pourrait atténuer la dégénérescence rétinienne et augmenter la capacité de régénération du tissu rétinien.

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Nous avons fait un effort et avons réussi à développer une méthode pour contrer l'EPR sénescente pour le traitement de la DMLA (Figure 1). Nous avons utilisé un médicament sénolytique qui induit sélectivement l'apoptose dans les cellules RPE sénescentes en ciblant les protéines associées aux voies anti-apoptotiques [6]. Sur la base de notre observation de niveaux de p53 plus élevés dans les cellules RPE sénescentes que dans les cellules non sénescentes, nous avons émis l'hypothèse qu'un antagoniste de MDM2 perturberait l'interaction de la protéine MDM2/p53, augmenterait l'activité de p53 et déclencherait l'apoptose dépendante de p 53- dans les cellules sénescentes. L'effet sénolytique d'un puissant inhibiteur de MDM2/p53, Nutlin-3a, a été confirmé dans un modèle murin induit chimiquement, un modèle GA induit par Alu et des souris âgées. L'élimination des cellules RPE sénescentes avec Nutlin-3a a réduit les niveaux de marqueurs de sénescence, de composants SASP et de dépôts/puits d'autofluorescence du fond d'œil. De plus, l'évaluation fonctionnelle à l'aide d'électrorétinogrammes a montré une récupération significative de la fonction visuelle après traitement avec Nutlin-3a. Notre étude suggère que la sénescence cellulaire de l'EPR pourrait être un contributeur clé à la DMLA et pourrait donc être une nouvelle cible thérapeutique pour la DMLA.


Il n'existe aucun traitement approuvé pour la DMLA sèche. La plupart des stratégies développées à ce jour empêchent temporairement la dégénérescence tissulaire en réduisant l'inflammation ou la dérégulation du complément à l'aide d'agents anti-inflammatoires, antioxydants ou antiangiogéniques. De nombreux essais cliniques ont été menés sur des patients atteints de DMLA sèche, mais seuls quelques-uns ont obtenu des résultats partiellement positifs. Notre étude fournit la première preuve de l'utilisation d'un composé sénolytique comme approche prometteuse pour le traitement de la DMLA sèche. Compte tenu de nos découvertes, d'autres études sont justifiées pour développer de nouvelles analyses pour la DMLA, telles que des analyses plus spécifiques ciblant les mitochondries dans les cellules sénescentes avec un dosage périodique et un suivi plus long. Les mécanismes thérapeutiques de ces agents en tant que traitements de la DMLA doivent également être étudiés.

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LES RÉFÉRENCES

1. Spaide RF. Rétine. 2018 ; 38:891–99. https://doi.org/10.1097/IAE.0000000000001732PMID:28557901

2. Holz FG, et al. JAMA Ophtalmol. 2018 ; 136:666–77. https://doi.org/10.1001/jamaophtalmol.2018.1544 PMID:29801123

3. Childs BG, et al. Nat Med. 2015 ; 21:1424–35. https://doi.org/10.1038/nm.4000PMID:26646499

4. Jeon OH, et al. Nat Med. 2017 ; 23:775–81. https://doi.org/10.1038/nm.4324PMID:28436958

5. Sun N, et al. Cellule Mol. 2016 ; 61:654–66. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2016.01.028PMID:26942670

6. Chae JB, et al. Géroscience. 2022 ; 44:1885. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00523-5PMID :35294698

7. Moiseeva O, et al. Cellule vieillissante. 2013 ; 12:489–98. https://doi.org/10.1111/acel.12075PMID:23521863

8. Blitzer AL, et al. JAMA Ophtalmol. 2021 ; 139:302– 09. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2020.6331 PMID:33475696

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Financement : cette étude a été soutenue par la National Research Foundation of Korea et financée par le ministère des Sciences et des TIC (NRF-2020M3A9D8038188, NRF-2020R1A2C2101941, NRF-2020M3A9D8038190, NRF{{ 12}}M3A9D8038190 et 2020R1A2C1101377).

Droits d'auteur : © 2022 Chung et Kim. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution (CC BY 3.0), qui permet une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur n'importe quel support, à condition que l'auteur original et la source soient crédités.

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