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L'atténuation cardiaque PI3K P110 retarde le vieillissement et prolonge la durée de vie

May 11, 2023

La phosphoinositide 3-kinase (PI3K) est un composant clé de la voie de signalisation de l'insuline qui contrôle le métabolisme et la croissance cellulaires. Les mutations de perte de fonction dans la signalisation PI3K et d'autres effecteurs en aval de la voie de signalisation de l'insuline prolongent la durée de vie de divers organismes modèles. Cependant, l'effet pro-longévité semble être spécifique au sexe et les jeunes souris avec une signalisation PI3K réduite ont un risque accru de maladie cardiaque. Par conséquent, il reste difficile de savoir si l'inhibition de PI3K est une stratégie valable pour retarder le vieillissement et prolonger la durée de santé chez l'homme. Nous avons récemment démontré qu'une activité PI3K réduite dans les cardiomyocytes retarde la croissance cardiaque, entraînant une contractilité et une capacité fonctionnelle cardiopulmonaire inférieures à la normale, ainsi qu'un risque accru de mortalité à un jeune âge. À l'opposé, chez les souris âgées, l'atténuation expérimentale de la signalisation PI3K a réduit le déclin dépendant de l'âge de la fonction cardiaque et prolongé la durée de vie maximale, suggérant un effet biphasique de PI3K sur la santé cardiaque et la survie. Les effets cardiaques anti-vieillissement de l'activité réduite de PI3K ont coïncidé avec une phosphorylation oxydative accrue et ont nécessité une augmentation du flux autophagique. Chez l'homme, les cœurs défaillants explantés ont montré une signalisation PI3K accrue, comme indiqué par une phosphorylation accrue de la sérine/thréonine-protéine kinase AKT. Par conséquent, le ciblage cardiaque spécifique de la fin de vie de PI3K pourrait avoir un potentiel thérapeutique dans le vieillissement cardiaque et les maladies associées.

Mots clés:PI3K, IGF1, signalisation de l'insuline, cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, vieillissement, autophagie, dysfonctionnement mitochondrial

Selon des études pertinentes,Cistancheest une herbe commune qui est connue comme "l'herbe miracle qui prolonge la vie". Son composant principal est le cistanoside, qui a divers effets tels queantioxydant, anti-inflammatoire,etpromotion de la fonction immunitaire. Le mécanisme entre cistanche etpeau blanchimentréside dans l'effet antioxydant du cistancheGlycosides. La mélanine de la peau humaine est produite par l'oxydation de la tyrosine catalysée parTyrosinase, et la réaction d'oxydation nécessite la participation d'oxygène, de sorte que les radicaux sans oxygène dans le corps deviennent un facteur important affectant la production de mélanine. Cistanche contientcistanoside, qui est un antioxydant et peut réduire la génération de radicaux libres dans le corps, inhibant ainsi la production de mélanine.

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L'espérance de vie continue d'augmenter dans le monde, tout comme la prévalence et le fardeau socio-économique des maladies chroniques liées à l'âge. Parmi ceux-ci, les troubles cardiovasculaires restent la principale cause d'années de vie en bonne santé perdues et de mortalité qui en découle. Ainsi, la définition des mécanismes moléculaires et cellulaires dictant le rythme du vieillissement cardiaque est nécessaire pour le développement de nouvelles interventions susceptibles d'améliorer les résultats des maladies cardiovasculaires, au-delà de l'évitement des facteurs de risque traditionnels. L'inhibition de la voie de signalisation de l'insuline/du facteur de croissance analogue à l'insuline (IIS) est un mécanisme conservé au cours de l'évolution pour retarder le vieillissement de l'organisme. Les mutations de perte de fonction dans les composants clés de la voie IIS prolongent la durée de vie de divers organismes, allant de la levure aux rongeurs [1, 2]. Cependant, l'ampleur de cet effet anti-âge semble dépendre du sexe et du patrimoine génétique des animaux testés [3]. Étant donné que l'IIS est nécessaire à la croissance et au métabolisme normaux, d'autres études - sur des cibles médicamenteuses de la voie IIS et de préférence d'une manière spécifique au type de cellule - doivent déterminer si l'inhibition de la voie IIS est une stratégie valide et sûre pour réduire la morbidité en fin de vie dans humains. À cet égard, les souris âgées présentant une activité cardiaque réduite de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K), un effecteur clé en aval de la voie IIS, présentent une fonction cardiaque préservée et une expression réduite des marqueurs de sénescence [4]. En revanche, les jeunes souris présentant une suppression spécifique des cardiomyocytes de PI3K sont plus sujettes à la cardiomyopathie dilatée et ischémique, du moins lorsqu'elle est induite chirurgicalement à un jeune âge [5, 6]. Pour résoudre ces résultats disparates, nous avons réalisé une étude complète à long terme, dans laquelle nous avons évalué la santé cardiaque et la survie de deux modèles de souris transgéniques avec une signalisation PI3K cardiaque accrue ou réduite tout au long de la vie [7].
Nous avons observé que les souris hébergeant une isoforme PI3K p110 inactive spécifiquement dans les myocytes cardiaques (dnPI3K) présentent un retard de croissance cardiaque, une contractilité inférieure à la normale et une capacité fonctionnelle cardiopulmonaire atténuée, entraînant un risque anormalement accru de mortalité au début de la vie. En revanche, les souris dnPI3K âgées ont présenté un déclin atténué en fonction de l'âge des fonctions cardiaques systoliques et diastoliques, une réserve fonctionnelle cardiaque préservée, un remodelage cardiaque réduit ainsi qu'une bioénergétique myocardique améliorée, associée à une survie prolongée aux stades tardifs de la vie. Mécaniquement, le vieillissement cardiaque retardé chez les souris dnPI3K a coïncidé avec le flux autophagique activé dans le cœur. L'inhibition de l'autophagie à l'aide de l'agent lysosomotrope hydroxychloroquine a supprimé la plupart des avantages observés dans les cœurs dnPI3K âgés, indiquant que l'autophagie fonctionnelle a un rôle causal dans les effets cardioprotecteurs tardifs de l'activité réduite de PI3K.

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À l'inverse, l'augmentation de la signalisation IIS-PI3K chez les souris surexprimant le facteur de croissance humain analogue à l'insuline-1 dans les myocytes cardiaques (IGF1Rtg) a entraîné une augmentation de la croissance cardiaque, une fonction contractile supranormale et une capacité d'exercice accrue. Cependant, les souris IGF1Rtg âgées ont développé des signes de vieillissement cardiaque accéléré, comme indiqué par une contractilité réduite et un dysfonctionnement diastolique exacerbé, entraînant une intolérance à l'effort, une capacité fonctionnelle cardiopulmonaire compromise, une congestion pulmonaire et une durée de vie plus courte. Les souris IGF1Rtg âgées ont également présenté une fibrose ventriculaire gauche accrue ainsi qu'un remodelage auriculaire gauche sévère, suggérant un passage lié à l'âge de l'hypertrophie physiologique vers la cardiomyopathie hypertrophique. Le vieillissement cardiaque prématuré chez les souris IGF1Rtg était corrélé à un dysfonctionnement mitochondrial et à un potentiel anti-oxydant réduit, probablement en raison d'un blocage de l'autophagie cardiaque. À l'appui de cette notion, un flux autophagique réduit s'est produit avant le développement de ces effets cardiaques nocifs, tandis que la réactivation de l'autophagie par la spermidine mimétique de la restriction calorique a empêché la détérioration des mécanismes de phosphorylation oxydative et de résistance au stress, préservant ainsi la fonction cardiaque et protégeant les souris âgées IGF1Rtg du cœur. échec [8].
Nos résultats sont probablement pertinents sur le plan clinique car nous avons observé une surexpression cardiaque de l'IGF1R et une phosphorylation accrue de la sérine/thréonine-protéine kinase AKT dans des échantillons ventriculaires gauches de patients atteints de cardiomyopathie dilatée non ischémique, indiquant une signalisation IIS-PI3K cardiaque activée dans l'insuffisance cardiaque. En aval de PI3K, nous avons détecté une augmentation de la phosphorylation inhibitrice dépendante de la rapamycine (MTOR) de l'unc-51-like autophagy activating kinase 1 (ULK1) [9]. Curieusement, et contrairement aux cœurs humains défaillants, les donneurs présentant une hypertrophie compensée (c'est-à-dire une fonction préservée, malgré un remodelage accru) n'ont montré aucun signe d'augmentation de la signalisation IIS-PI3K par rapport aux témoins appariés selon l'âge sans antécédents de maladie cardiaque, suggérant un rôle protecteur potentiel de l'inhibition IIS-PI3K.

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En somme, l'âge semble être un facteur déterminant clé qui définit le rôle de la signalisation PI3K dans le cœur. À un jeune âge, une activité accrue de l'axe IIS-PI3K est nécessaire pour une croissance et un développement cardiaque normaux. Cependant, plus tard dans la vie, une activité PI3K réduite confère des effets anti-âge, probablement en donnant la priorité aux mécanismes de contrôle de la qualité cardioprotecteurs, tels que l'autophagie, par rapport à la croissance cardiaque superflue (Fig. 1). Une telle relation biphasique entre la santé cardiaque et l'activité de signalisation IIS-PI3K réconcilie des études antérieures opposées [4, 6], et suggère qu'une inhibition partielle de PI3K pourrait valoir la peine d'être envisagée pour le traitement de l'insuffisance cardiaque et d'autres maladies chroniques liées à l'âge - bien qu'à un dosage beaucoup plus faible et plus sûr que celui appliqué dans le traitement du cancer [10, 11]. Alternativement, les inducteurs d'autophagie émergents et les mimétiques de restriction calorique, comme les précurseurs de la spermidine et du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD plus) [8, 12–14], pourraient offrir une stratégie facilement disponible, et peut-être plus sûre, pour un test immédiat chez les patients cardiaques [15].

REMERCIEMENTS

Ce travail a été financé par le Fonds scientifique autrichien (FWF) grâce à des subventions P27637-B28 et I3301-MINOTAURE à SS. MA reconnaît le soutien de la Société autrichienne de cardiologie (Präsidentenstipendium-ÖKG), de l'Université médicale de Graz (Start Fund) et de la Commission européenne (H2020-MSCA-IF, Nr. 101025118). GK est soutenu par la Ligue contre le Cancer (équipe labellisée) ; Agence Nationale de la Recherche (ANR) – Projets blancs ; AMMICa US23/CNRS UMS3655 ; Association pour la recherche sur le cancer (ARC); Association "Ruban Rose" ; Cancéropôle Ile-de-France ; Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) ; un don d'Elior ; Equipex Onco-Pheno-Screen ; Programme conjoint européen sur les maladies rares (EJPRD); Gustave Roussy Odyssea, les projets Oncobiome et Crimson de l'Union européenne Horizon 2020 ; Fondation Carrefour ; Programme d'experts étrangers haut de gamme en Chine (GDW20171100085), Institut National du Cancer (INCa); Inserm (HTE) ; Institut universitaire de France ; LabEx Immuno-Oncologie (ANR-18-IDEX-0001) ; la Fondation Leducq ; le RHU Torino Lumière ; Fondation Seerave ; SIRIC Stratified Oncology Cell DNA Repair and Tumor Immune Elimination (SOCRATE); et SIRIC Recherche en Cancérologie et Médecine Personnalisée (CARPEM). Cette étude contribue à l'IdEx Université de Paris ANR-18-IDEX-0001. KT reconnaît le soutien du projet MESI-STRAT (accord de subvention 754688), PoLiMeR Innovative Training Network (accord de subvention Marie Skłodowska-Curie 812616 ), du programme ARDRE (accord de subvention Marie Skłodowska-Curie n° 847681), qui ont tous reçu un financement de l'Union européenne Programme de recherche et d'innovation Horizon 2020 de l'Union, et le partenariat PARC qui a reçu un financement du programme de recherche et d'innovation Horizon Europe de l'Union européenne dans le cadre de la convention de subvention n° 101057014. AH est soutenu par le Tyrolean Science Fund (TWF ; convention de subvention F.33468/7 –2021).

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CONFLIT D'INTÉRÊT

GK a conclu des contrats de recherche avec Daiichi Sankyo, Eleor, Kaleido, Lytix Pharma, PharmaMar, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics, Sanofi, Sotio, Tollys, Vascage, Vasculox/Tioma. GK a été consultant pour Reithera. GK est membre du conseil d'administration de la Fondation Bristol Myers Squibb France. GK est co-fondateur scientifique d'everImmune, d'Osasuna Therapeutics, de Samsara Therapeutics et de Therafast Bio. GK est l'inventeur de brevets couvrant le ciblage thérapeutique du vieillissement, du cancer, de la mucoviscidose et des troubles métaboliques. Les autres auteurs n'ont rien à déclarer. TE détient des participations et est conseiller pour The Longevity Labs (TLL). TE est également un inventeur de brevets couvrant l'utilisation de la spermidine à des fins de santé. MA et SS sont impliqués dans une demande de brevet portant sur les effets cardiométaboliques de mimétiques de restriction calorique, comme la spermidine et le nicotinamide.

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DROITS D'AUTEUR

© 2022 Abdellatif et al. Ceci est un article en libre accès publié sous les termes de la licence Creative Commons Attribution (CC BY), qui permet une utilisation sans restriction,

LES RÉFÉRENCES

1. Foukas LC, Bilanges B, Bettedi L, Pearce W, Ali K, Sancho S, Withers DJ et Vanhaesebroeck B (2013). L'inactivation à long terme de p110 PI3K exerce un effet bénéfique sur le métabolisme. EMBO Mol Med 5(4) : 563– 571. doi : 10.1002/emmm.201201953

2. Milman S, Huffman DM et Barzilai N (2016). L'axe somatotrope dans le vieillissement humain : cadre pour l'état actuel des connaissances et la recherche future. Cell Metab 23(6): 980–989. doi 10.1016/j.cmet.2016.05.014

3. Vendre C (2015). Minireview : Les complexités de la signalisation IGF/insuline dans le vieillissement : pourquoi les mouches et les vers ne sont pas des humains. Mol Endocrinol 29(8): 1107–1113. doi 10.1210/moi.2015-1074

4. Inuzuka Y, Okuda J, Kawashima T, Kato T, Niizuma S, Tamaki Y, Iwanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Watanabe-Maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani H, Izumi T, Kita T et Shioi T (2009). La suppression de la phosphoinositide 3-kinase prévient le vieillissement cardiaque chez la souris. Circulation 120(17): 1695–1703. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.871137

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6. Lin RCY, Weeks KL, Gao XM, Williams RBH, Bernardo BC, Kiriazis H, Matthews VB, Woodcock EA, Bouwman RD, Mollica JP, Speirs HJ, Dawes IW, Daly RJ, Shioi T, Izumo S, Febbraio MA, Du XJ et McMullen JR (2010). PI3K (p110 alpha) protège contre l'insuffisance cardiaque induite par l'infarctus du myocarde : identification des miARN et ARNm régulés par PI3K. Arterioscler Thromb Vasc Biol 30(4): 724–732. doi: 10.1161/AT VBAHA.109.201988

7. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Heberle AM, Humnig A, Pendl T, Durand S, Cerrato G, Hofer SJ, Islam M, Voglhuber J, Ramos Pittol JM, Kepp O, Hoefler G, Schmidt A, Rainer PP, Scherr D, von Lewinski D, Bisping E, McMullen JR, Diwan A, Eisenberg T, Madeo F, Thedieck K, Kroemer G et Sedej S (2022). Réglage fin de la signalisation du récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline cardiaque 1 pour promouvoir la santé et la longévité. Circulation 145(25): 1853–1866. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059863

8. Abdellatif M, Madeo F, Kroemer G et Sedej S (2022). La spermidine annule l'inhibition de l'autophagie médiée par l'INSR (récepteur de l'insuline)-IGF1R (récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline 1) dans le cœur vieillissant. Autophagie 1–3. doi : 10.1080/15548627.2022.2095835

9. Zimmermann A, Madreiter-Sokolowski C, Stryeck S et Abdellatif M (2021). Cibler l'axe mitochondrie-protéostase pour retarder le vieillissement. Front Cell Dev Biol 9 : 656201. doi : 10.3389/cell.2021.656201

10. Nunnery SE et Mayer IA (2019). Gestion de la toxicité des inhibiteurs de PI3K spécifiques à l'isoforme. Annales d'oncologie 30 : x21–x26. doi : 10.1093/annonc/mdz440

11. Sala V, Della Sala A, Ghigo A et Hirsch E (2021). Rôles de la phosphatidyl inositol 3 kinase gamma (PI3K) dans les maladies respiratoires. Stress cellulaire 5(4) : 40–51. doi : 10.15698/cst2021.04.246

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13. Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, Primessnig U, Stekovic S, Pendl T, Harger A, Schipke J, Zimmermann A, Schmidt A, Tong M, Ruckenstuhl C, Dammbrueck C, Gross AS, Herbst V, Magnes C, Trausinger G, Narath S, Meinitzer A, Hu Z, Kirsch A, Eller K, Carmona-Gutierrez D, Büttner S, Pietrocola F, Knittelfelder O, Schrepfer E, Rockenfeller P, Simonini C, Rahn A, Horsch M, Moreth K, Beckers J, Fuchs H, Gailus-Durner V, Neff F, Janik D, Rathkolb B, Rozman J, de Angelis MH, Moustafa T, Haemmerle G, Mayr M, Willeit P, von Frieling-Salewsky M, Pieske B, Scorrano L , Pieber T, Pechlaner R, Willeit J, Sigrist SJ, Linke WA, Mühlfeld C, Sadoshima J, Dengjel J, Kiechl S, Kroemer G, Sedej S et Madeo F (2016). Cardioprotection et prolongation de la durée de vie par la spermidine polyamine naturelle. Nat Med 22(12): 1428–1438. doi 10.1038/nm.4222

14. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Koser F, Durand S, Adão R, Vasques-Nóvoa F, Freundt JK, Voglhuber J, Pricolo MR, Kasa M, Türk C, Aprahamian F, Herrero-Galán E, Hofer SJ, Pendl T, Rech L, Kargl J, AntoMichel N, Ljubojevic-Holzer S, Schipke J, Brandenberger C, Auer M, Schreiber R, Koyani CN, Heinemann A, Zirlik A, Schmidt A, von Lewinski D, Scherr D, Rainer PP , von Maltzahn J, Mühlfeld C, Krüger M, Frank S, Madeo F, Eisenberg T, Prokesch A, Leite-Moreira AF, Lourenço AP, Alegre-Cebollada J, Kiechl S, Linke WA, Kroemer G et Sedej S (2021 ). Nicotinamide pour le traitement de l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée. Sci Transl Med 13(580): eabd7064. doi : 10.1126/scitranslmed.abd7064

15. Sedej S et Abdellatif M (2022). Thérapie métabolique pour la gestion de l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée. J Mol Cell Cardiol 168 : 68–69. doi : 10.1016/j.yjmcc.2022.04.009

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