Partie 1 : L'atorvastatine a un effet bénéfique dose-dépendant sur la fonction rénale et les résultats cardiovasculaires associés : analyse post hoc de 6 essais contrôlés randomisés en double aveugle

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L'atorvastatine a un effet bénéfique dose-dépendant sur la fonction rénale et les résultats cardiovasculaires associés : analyse post hoc de 6 essais contrôlés randomisés en double aveugle

Leffert Vogt, MD, Ph.D. ; Sripal Bangalore, MD, MHA ; Rana Fayyad, Ph.D. ; Shari Melamed, MD; G. Kees Hovingh, MD, Ph.D. ; David A. DeMicco, PharmD; David D. Waters, MD

Arrière plan--Un reinfonction diminue au cours de la vie, et ce déclin est un puissant prédicteur des deuxun reinet résultats cardiovasculaires. Les statines réduisent le risque cardiovasculaire, ce qui peut être lié à des effets bénéfiques surun reinfonction. Nous avons étudié si l'atorvastatine influenceun reindiminuent les fonctions rénales et ont évalué l'association entre les pentes individuelles de la fonction rénale et les résultats cardiovasculaires.

Méthodes et résultats - Les données ont été recueillies à partir de 6 grands essais sur les résultats cardiovasculaires de l'atorvastatine menés chez des patients non sélectionnés pour avoirmaladie du rein. Les pentes des inverses de la créatinine sérique représentant les mesures de la modification de la fonction rénale ([mg/dL] 1/an) ont été analysées chez 30 621 patients. Sur la base des bras de traitement, les patients ont été classés en 3 groupes : placebo (n= 10 057), atorvastatine 10 mg par jour (n= 12 763) et 80 mg par jour ( n=7801). Pour évaluer les pentes, des analyses de modèles mixtes ont été effectuées pour chaque traitement séparément, y compris le temps en années et l'ajustement pour l'étude. Ces pentes ont affiché une amélioration linéaire au fil du temps dans les 3 groupes. Les estimations de pente pour les patients randomisés dans le groupe placebo ou atorvastatine 10 mg et 80 mg étaient de {{20}},009 (0,0008), 0,011 (0,0006) et 0,014 (0,0006 ) (mg/dL) 1/an, respectivement. Une comparaison directe de l'atorvastatine 10 et 80 mg basée sur les données d'une étude (TNT [Treating to New Targets] ; n= 10 001) a montré une différence statistiquement significative de la pente entre les 2 doses (P{{ 32}}.0009). À partir d'un modèle à risques proportionnels de Cox utilisant la pente comme prédicteur, un (P<0.0001) negative="" association="" between="" kidney="" function="" and="" cardiovascular="" outcomes="" was="">

conclusion-—Chez les patients à risque ou atteints de maladies cardiovasculaires, l'atorvastatine a amélioréun reinfonctionnent dans le temps de manière dose-dépendante. Dans les 3 groupes de traitement,un reinl'amélioration de la fonction était fortement associée à un risque cardiovasculaire plus faible.

Enregistrement des essais cliniques-—URL : http://www.clinicaltrials.gov. Identifiants uniques : NCT00327418 ; NCT00147602 ; NCT00327691. (J Am Heart Assoc. 2019;8:e010827. DOI: 10.1161/JAHA.118.010827.)

Mots clés : maladie cardiovasculaire • rein • lipides • thérapie aux statines

Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) présentent un risque accru de maladie cardiovasculaire (MCV), et cette association entreun reinla fonction et les résultats cardiovasculaires sont également observés chez les patients présentant desun reinfonction.1 L'interaction complexe entre le développement et la progression desun rein(CKD) et CVD résultent du fait que les deux partagent des facteurs de risque communs tels que l'âge, l'hypertension, le diabète sucré et la dyslipidémie. Le déclin de la fonction rénale dû à ces facteurs affiche généralement une évolution linéaire au fil des ans, et le degré deun reinle déclin de la fonction s'est récemment révélé utile en tant que facteur de risque indépendant de mortalité, de MCV et/ou d'IRT dans les populations IRC et non IRC.2-4 En raison de sa linéarité, la pente visualisant l'évolution de

Cistanche peut aider à lutter contre les maladies rénales

Perspective clinique Quoi de neuf ?

Ce qui est nouveau?

· Dans cette analyse post hoc de 6 essais contrôlés randomisés en double aveugle sur les résultats cardiovasculaires comprenant 30 621 patients à risque ou ayant une maladie cardiovasculaire, nous démontrons que le traitement par l'atorvastatine amélioreun reinfonctionnent dans le temps de manière dose-dépendante.

·Un reinl'amélioration de la fonction, quel que soit le bras de traitement, était associée à un risque cardiovasculaire plus faible.

Quelles sont les implications cliniques ?

·Nos données suggèrent que l'efficacité cardio- et vasculoprotectrice d'un agent pharmacologique, tel que l'atorvastatine, se reflète dans l'évolution deun reinfonction au fil du temps, ce qui indique que ce paramètre lié aux reins pourrait représenter un paramètre de substitution pour les résultats à long terme chez les patients à risque cardiovasculaire.

un reinfonctionner pendant un laps de temps donné —— au lieu d'un seulun reinmesures de fonction—fournit des informations supplémentaires. De plus, les pentes individuelles comprennent des informations sur le cours précédent deun reinfonction et peut donc ne pas dépendre entièrement de la gravité deun reindéficience fonctionnelle à la mesure de base d'une étude. Par conséquent, les pentes individuelles au fil du temps sont potentiellement un facteur prédictif important à la fois pour les maladies cardiovasculaires etun reinrésultats sur le long terme. Ainsi, les interventions qui influencent avantageusement la pente dans le temps peuvent également refléter une protection cardiovasculaire et rénale à un stade précoce, comme cela a déjà été démontré avec d'autres agents de protection rénale tels que les inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS). degré Chez les patients atteints d'IRC, comme chez les autres patients à haut risque, les statines se sont avérées exercer un bénéfice cardiovasculaire substantiel.7,8 Si cet effet des statines est partiellement attribuable à un effet surun reinla fonction est inconnue.

Les preuves actuelles indiquent queun rein-les effets protecteurs des statines présentent un tableau hétérogène. Les statines réduisent, par exemple, les biomarqueurs des lésions rénales, y compris l'albuminurie,10, mais pas de manière uniforme. De plus, divers essais contrôlés montrent que les statines sont bénéfiques en induisant une réduction plus faible du taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) à la fin de la étude,2,13 et d'autres études indiquent que l'eGFR peut même s'améliorer.14-16 Les effets hétérogènes peuvent dépendre à la fois de la dose et du type de statine utilisée, comme l'ont également démontré les récents essais PLANET chez des patients diabétiques et non diabétiques atteints d'IRC . Dans PLANET, la rosuvastatine a influencé négativementun reinfonction, telle qu'exprimée par une diminution du DFGe et une augmentation de la protéinurie, tandis que l'atorvastatine a amélioré le DFG sans influencer la protéinurie.11

le déclin au cours d'une période d'observation s'étendant au-delà de 12 mois et si cet effet est dose-dépendant. Enfin, nous avons évalué si les pentes des patients individuels prédisaient les mesures des résultats cardiovasculaires.

Méthodes

Déclaration de partage de données

Sur demande, et sous réserve de certains critères, conditions et exceptions (voir https://www.pfizer.com/science/clinical-trials/trial-data-and-results pour plus d'informations), Pfizer fournira un accès à des les données des participants provenant d'études cliniques interventionnelles mondiales sponsorisées par Pfizer et menées pour des médicaments, des vaccins et des dispositifs médicaux (1) pour des indications qui ont été approuvées aux États-Unis et/ou dans l'Union européenne ou (2) dans des programmes qui ont été arrêtés (c'est-à-dire , le développement pour toutes les indications a été arrêté). Pfizer examinera également les demandes de protocole, de dictionnaire de données et de plan d'analyse statistique. Les données peuvent être demandées aux essais de Pfizer 24 mois après la fin de l'étude. Les données anonymisées des participants seront mises à la disposition des chercheurs dont les propositions satisfont aux critères de recherche et autres conditions, et pour lesquelles une exception ne s'applique pas, via un portail sécurisé. Pour y accéder, les demandeurs de données doivent conclure un accord d'accès aux données avec Pfizer.

Évaluation post hoc pour les pentes deun reinfunction decline was performed using serum creatinine values collected from randomized patients from long-term cardiovascular outcome randomized controlled trials (RCTs) with atorvastatin in which slope analysis was not a predefined outcome (Table 1).17-25 Studies were eligible for inclusion when they were RCTs with ≥12 months of follow-up; included participants who were older than 18 years; had >2 valeurs de créatinine sérique mesurées et traitement assigné au hasard avec des doses fixes d'atorvastatine ou de placebo. Nous avons exclu les études conçues pour enquêter sur des patients atteints d'une maladie primaire prédéfinie.un reinmaladie et/ou IRT. Étant donné que les taux de créatinine plasmatique n'ont été recueillis qu'à 2-points temporels dans l'essai IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) (sur 8 888 patients randomisés après un infarctus du myocarde),21 et 4D (German Diabetes and Dialysis Study) incluait des patients diabétiques de type 2 sous dialyse,24 ces études ont été exclues de l'analyse. Les données ALLIANCE (Aggressive Lipid-Lowering Initiation Abates New Cardiac Events) ont été exclues car des doses variables d'atorvastatine ont été utilisées dans le bras de traitement actif.25 Trois groupes ont été formés et les données des sujets individuels ont été regroupées. Pour évaluer la pente chez les patients sous placebo, les bras placebo de l'ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), SPARCL (Stroke

Tableau 1. Aperçu des ECR sur l'atorvastatine inclus dans cette analyse

ASCOT désigne Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial ; ASPEN, Étude sur l'atorvastatine pour la prévention des critères d'évaluation des maladies coronariennes dans le diabète sucré non insulino-dépendant ; CARDS, étude collaborative sur le diabète de l'atorvastatine ; CHD, maladie coronarienne ; UF, suivi ; LDL-C, cholestérol LDL plasmatique ; ECR, essai contrôlé randomisé ; SPARCL, Prévention des AVC par réduction agressive du taux de cholestérol ; SAGE, étude sur l'évaluation des objectifs chez les personnes âgées ; TNT, Traiter de nouvelles cibles.

*Seul le bras de traitement par l'atorvastatine a été inclus dans l'analyse groupée.

Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) et ASPEN (Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus) ont été regroupés.17-19,22 Pour évaluer la pente de l'atorvastatine à 80 mg, la 80-mg bras de SPARCL, TNT (Treating New Targets) et SAGE (Study Assessing Goals in the Elderly) ont été regroupés.17,20,23 De plus, les données dérivées des essais ASCOT, CARDS et ASPEN ont été regroupées , et les pentes dans le bras 10-mg d'atorvastatine de ces essais ont été évaluées.18,19,22 Pour le TNT, qui comprenait 10 001 patients coronariens randomisés, une comparaison formelle des } dose de mg par rapport à la dose de 80- mg a été effectuée.20

Tous les participants ont donné leur consentement éclairé par écrit avant l'inscription. Toutes les études ont été approuvées par le comité d'éthique de la recherche local approprié et réalisées conformément aux

la Déclaration d'Helsinki de l'Association Médicale Mondiale. Toutes les données ont été traitées de manière anonyme.

Mesures des résultats

The primary outcome was the slope of kidney function as measured by the reciprocal of the serum creatinine level.2,26 The reciprocal of the serum creatinine level has a linear relationship with the GFR, unlike the serum creatinine level, which has a curvilinear relationship. These values expressed as (mg/dL) 1, approximate GFR values, with which most clinicians are familiar. In addition, equations from the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration that are adjusted for the ethnic groups were used to determine the estimated GFR and eGFR slopes over time. Finally, the proportion of patients who reached an eGFR decline of >30 % - un substitut récemment préconisé pour les résultats rénaux à long terme - a été calculé.4

De plus, la proportion d'événements cardiovasculaires majeurs, la mortalité cardiovasculaire et la mortalité toutes causes confondues ont été évaluées. Un événement cardiovasculaire majeur a été défini comme un événement coronarien majeur (décès par maladie coronarienne, infarctus du myocarde non mortel ou réanimation après un arrêt cardiaque), accident vasculaire cérébral mortel ou non mortel, événement cardiovasculaire majeur (accident vasculaire cérébral plus tout événement coronarien majeur), événement coronarien aigu (accident coronarien ou angor instable), tout événement coronarien (événement coronarien aigu, angor instable, ou angor ou ischémie nécessitant une hospitalisation en urgence). La mortalité cardiovasculaire a été définie comme le décès par maladie coronarienne, infarctus du myocarde mortel, accident vasculaire cérébral mortel ou autre décès cardiovasculaire.

Analyses statistiques

Pour déterminer la pente pour les 3 bras regroupés, un modèle mixte a été exécuté séparément pour chaque regroupement de traitement avec un temps d'évaluation comme effet aléatoire et avec des ajustements pour l'étude ; toutes les données de créatinine par patient ont été incluses dans le modèle, à partir de la ligne de base. De plus, l'homogénéité des pentes dans les études au sein de chaque regroupement a été testée en ajoutant l'étude9temps d'évaluation au modèle mixte. Les pentes ont également été calculées pour chacun des 3 bras regroupés avec des ajustements pour l'étude, l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle, le cholestérol plasmatique des lipoprotéines de basse densité (LDL), la pression artérielle systolique (TA), la PA diastolique, l'utilisation initiale d'inhibiteurs du SRAA, l'utilisation initiale d'aspirine, le diabète sucré, le tabagisme, les antécédents de MCV, l'utilisation de diurétiques et l'hypertension. Pour comparer la pente de 10- mg à la pente de 80 mg, seules les données de TNT ont été utilisées, car dans cette étude, les sujets ont été randomisés pour recevoir 10 mg contre 80 mg. Ce modèle mixte incluait le traitement, le moment de l'évaluation et le traitement en fonction des interactions temporelles. Dans d'autres modèles, ajustements pour (1) le nombre de mesures de créatinine ; (2) âge et sexe; et (3) le changement de LDL au mois 3 par rapport à la ligne de base ont été effectués pour les calculs de pente. Les pentes du modèle mixte sont présentées sous forme d'estimations (erreur type [ES]).

Pour évaluer l'impact des pentes individuelles de 1/créatinine sur les événements cardiovasculaires, un modèle à risques proportionnels de Cox était l'atorvastatine etUn reinFonction Vogt et al

Tableau 2. Caractéristiques de base (Moyenne [ET]) des bras de traitement regroupés

L'IMC indique l'indice de masse corporelle ; pression artérielle TA ; CKD, maladie rénale chronique ; CKD-EPI, ChroniqueUn reincollaboration sur l'épidémiologie des maladies ; eGFR, taux de filtration glomérulaire estimé (selon la formule CKD-EPI) ; HDL, lipoprotéine de haute densité ; LDL, lipoprotéines de basse densité ; Raasi, inhibiteur du système rénine-angiotensine-aldostérone.

*Médiane (minimum-maximum).

†P<0.0001,><0.05,><0.01 vs="">

kP<><0.001,><0.05 vs="" atorvastatin="" 10="">

utilisé avec la pente 1/créatine comme prédicteur dans le modèle. Les événements cardiovasculaires majeurs, les décès cardiovasculaires et la mortalité toutes causes confondues ont été évalués. Les sujets sans événement ont été censurés à la date de leur dernière visite clinique ou à la dernière date à laquelle ils étaient connus pour être en vie, selon la date la plus tardive. Pour les événements cardiovasculaires majeurs et les décès cardiovasculaires, les sujets décédés de causes non cardiovasculaires ont été censurés à la date du décès. Le modèle de Cox comprenait les pentes avec des ajustements pour chaque essai. De plus, un modèle de Cox ajusté a été exécuté avec des ajustements pour l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle, le LDL plasmatique, la PA systolique, la PA diastolique, l'utilisation initiale d'inhibiteurs du SRAA, l'utilisation initiale d'aspirine, le diabète sucré, le tabagisme, les antécédents de MCV, l'utilisation de diurétiques et hypertension. Ces analyses ont été réalisées séparément pour chaque regroupement de traitements. De plus, une analyse de sensibilité a été effectuée dans laquelle la pente a été incluse en tant que quartile dans l'étude ajustée

Modèle Cox.

Résultats

Les patients

Dans l'analyse groupée, les données individuelles de 30 621 patients de 6 ECR qui ont été assignés au hasard à un placebo (10 057), à l'atorvastatine 10 mg (12 763) ou à l'atorvastatine 80 mg (7801) , ont été analysés. La durée médiane du traitement était de 3,9 ans (intervalle : 1-4,9). Les caractéristiques démographiques et de base regroupées des 6 ECR sont présentées dans le tableau 2 (pour les données démographiques des 6 études distinctes incluses, voir les tableaux S1 à S6). En raison des différences dans les conditions de la maladie et

Atorvastatine etUn reinFonction Vogt et al

conception de l'étude, presque toutes les caractéristiques de base des 3 groupes, y compris le sexe, l'indice de masse corporelle, la TA systolique et diastolique, la créatinine sérique réciproque, le plasma total, les lipoprotéines de haute densité et le cholestérol LDL, l'hypertension, les antécédents de MCV et diurétique, RAAS l'utilisation d'inhibiteurs et/ou d'aspirine différait significativement. De plus, dans le groupe atorvastatine 10-mg, l'âge était significativement plus bas par rapport aux groupes placebo et atorvastatine 80-mg. Le groupe atorvastatine 80- mg contenait un nombre légèrement mais significativement inférieur de sujets d'ascendance africaine par rapport au groupe atorvastatine 10- mg et un nombre plus élevé de sujets d'origine blanche par rapport au placebo. La présence d'IRC au départ était plus élevée et le DFGe était plus faible dans le groupe atorvastatine 80-mg par rapport au placebo et aux groupes atorvastatine 10-mg (Tableau 2).

Résultats

La pente deUn reinFonction

La variation annuelle moyenne deun reinla fonction (telle qu'évaluée par l'estimation de l'inverse du taux de créatinine sérique sur la base d'un nombre moyen [ET] de 4,7 [1,4] mesures) du modèle mixte, affichant un schéma linéaire dans le temps, est illustrée à la figure 1 et à la figure S1 . Les patients randomisés pour recevoir un placebo et 10 mg et 8{{10}} mg d'atorvastatine avaient des pentes (estimation [ES]) de 0.0{{18} }9 (0,0008), 0,011 (0,0006) et 0,014 (0,0006) (mg/dL) 1/an, respectivement (P<0.0001 for="" each="" group).="" in="" the="" adjusted="" models="" with="" adjustments="" for="" (1)="" number="" of="" serum="" creatinine="" measures,="" (2)="" age="" and="" sex,="" and="" (3)="" change="" in="" ldl="" at="" month="" 3="" from="" baseline,="" the="" slopes="" did="" not="" change.="" additionally,="" slope9study="" interaction="" was="" tested="" to="" assess="" the="" homogeneity="" of="" slopes="" across="" the="" studies.="" the="" study9slope="" interactions="" assessed="" in="" each="" of="" the="" 3="" pooled="" groups="" (atorvastatin="" 10="" mg="" and="" 80="" mg="" and="" placebo)="" were="" all="" statistically="" significant,="" indicating="" differences="" in="" slopes="">

Figure 1. Pente modélisée de l'inverse de la créatinine sérique dans les 3 groupes (placebo [vert], atorvastatine 10 mg [noir] et 80 mg [rouge]).

les différentes études (P<0.0005 in="" all="" groups).="" overall,="" the="" slopes="" were,="" however,="" all="" in="" the="" same="" direction.="" the="" fully="" adjusted="" model="" had="" minimal="" impact="" on="" the="" values="" of="" the="" slopes,="" where="" slopes="" (se)="" for="" placebo,="" atorvastatin="" 10="" mg,="" and="" atorvastatin="" 80="" mg="" were="" 0.008="" (0.0007),="" 0.011="" (0.0005),="" and="" 0.014="" (0.0006),="">

Afin d'effectuer une comparaison formelle entre les doses d'atorvastatine, l'ensemble de données TNT a été analysé et a montré un effet significatif de la dose d'atorvastatine sur la variation annuelle moyenne deun reinfonction. Chez les patients randomisés pour l'atorvastatine 10 mg, la pente était significativement plus faible (estimation [ES] de 0.012 [0.0007] (mg/dL ) 1) par rapport à la pente observée dans le groupe 80-mg (0,015 [0,0007] (mg/dL) 1, P=0.0009).

Les pentes de l'eGFR ont montré un schéma similaire. Le placebo et 10 mg et 80 mg d'atorvastatine avaient des pentes (estimation [ES]) de 0,25 (0.{{10} }68), 0,51 (0,054) et 0,78 (0,056) mL/(min 1,73 m2) par an, respectivement (P=0.0002 pour le placebo et P<0.0001 for="" atorvastatin="" 10="" mg="" and="" atorvastatin="" 80="" mg).="" again,="" the="" adjusted="" models="" affected="" the="" slopes="" negligibly="" (data="" not="" shown).="" these="" findings="" would="" roughly="" translate="" to="" an="" egfr="" increase="" of="" 1.3,="" 2.6,="" and="" 3.9="" ml/(min="" 1.73="" m2)="" over="" a="" 5-year="" period="" for="" placebo,="" atorvastatin="" 10="" mg,="" and="" atorvastatin="" 80="" mg,="" respectively.="" in="" the="" formal="" comparison="" using="" tnt="" data,="" once="" again="" a="" dose-effect="" could="" be="" observed="" (0.58="" [0.065]="" and="" 0.86="" [0.065]="" ml/(min.1.73="" m2)="" in="" the="" atorvastatin="" 10-="" and="" 80-mg="" groups,="" respectively="" [p="">

Pour tenir compte de l'influence des différences dans le taux d'abandon (c'est-à-dire les effets non aléatoires) entre les bras de traitement dans les 6 ECR, une analyse de sensibilité a été réalisée, incluant uniquement les mesures de créatinine pendant le traitement. Cette analyse n'a pas influencé les résultats.

Finally, the proportion of patients with a decrease of >30% in eGFR from baseline to the last visit was calculated. The percentage of patients with a decrease >30 % étaient de 2,5 % (IC à 95 % 2,2 % à 2,9 %), 2,1 % (IC à 95 % 1,9 % à 2,4 %) et 2,0 % (1,7 % à 2,4 %) pour le placebo, l'atorvastatine { groupe {21}}mg et groupe atorvastatine 80-mg, respectivement.

Effet de l'individuUn reinPentes de fonction sur le taux d'événements cardiovasculaires et la mortalité

Les figures 2 et 3 présentent les rapports de risque du modèle de risque proportionnel de Cox pour évaluer l'effet de la variation annuelle moyenne deun reinfonction sur les événements cardiovasculaires majeurs, les décès cardiovasculaires et la mortalité toutes causes confondues. Le modèle ajusté en fonction de l'étude a montré que pour ces résultats, le changement annuel moyen de la fonction rénale était un prédicteur hautement significatif. Dans le modèle avec des ajustements pour l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle, le LDL plasmatique, la PA systolique, la PA diastolique, l'utilisation initiale d'inhibiteurs du SRAA, l'utilisation initiale d'aspirine, le diabète sucré, le tabagisme, les antécédents d'événements cardiovasculaires au départ (c. accident vasculaire cérébral), l'utilisation de diurétiques et l'hypertension, le changement annuel moyen de la fonction rénale était un prédicteur significatif dans les deux groupes atorvastatine pour les événements cardiovasculaires majeurs et les décès cardiovasculaires. Pour la mortalité toutes causes confondues, le groupe traité par l'atorvastatine 80 mg présentait le rapport de risque le plus faible pour chaque SD de la pente de la fonction rénale. Les rapports de risque pour les événements cardiovasculaires majeurs lorsque le quartile le plus élevé était comparé au quartile le plus bas étaient de 1,82, 2,00 et 1,56 pour le placebo, l'atorvastatine 10 mg et l'atorvastatine 80 mg, respectivement (P<0.0001). when="" the="" slope="" of="" egfr="" was="" used="" similar="" findings="" were="" observed="" (data="" not="">

Figure 2. Effet de la pente de la fonction rénale sur les résultats cardiovasculaires (CV) et la mortalité toutes causes confondues (analyse non ajustée). HR indique le rapport de risque.