Partie 2 : L'atorvastatine a un effet bénéfique dose-dépendant sur la fonction rénale et les résultats cardiovasculaires associés : analyse post-hoc de 6 essais contrôlés randomisés en double aveugle

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Discussion

Cette analyse post hoc à grande échelle comprenant des données individuelles de 6 essais sur les résultats cardiovasculaires à long terme démontre que chez les patients à risque ou atteints de maladies cardiovasculaires, l'atorvastatine améliore légèrementun reinfonctionnent dans le temps de manière dose-dépendante. De plus, cette analyse montre queun reinl'amélioration de la fonction est fortement associée à un risque cardiovasculaire plus faible indépendamment du traitement, tandis qu'une diminution de la fonction rénale est associée à de moins bons résultats cardiovasculaires. Pour chaque augmentation SD de la pente de la fonction rénale, nous avons observé une réduction de 13 % à 14 % des événements cardiovasculaires majeurs et de la mortalité cardiovasculaire lors du traitement par l'atorvastatine (soit 10 ou 80 mg par jour).

Nos données indiquent donc que l'efficacité de la protection cardiovasculaire à long terme obtenue avec l'atorvastatine se traduit par des effets sur le déroulement de la maladie.un reinfonctionner dans le temps. De plus, nos résultats soulignent la connexion bidirectionnelle entre le système cardiovasculaire et lereins(c'est-à-dire l'axe cardiorénal) dans le traitement des maladies cardiovasculaires. Cela implique que la réduction des maladies cardiovasculaires et la rénoprotection sont obtenues en traitant les patients à risque ou atteints de maladies cardiovasculaires avec de l'atorvastatine. Inversement, une stratégie rénoprotectrice, telle que représentée par le traitement par l'atorvastatine selon nos données, se traduit par une meilleure gestion du risque cardiovasculaire. Dans la pratique clinique quotidienne, on peut donc envisager d'intégrer les trajectoires de la fonction rénale comme une lecture du succès des régimes de gestion des risques cardiovasculaires, en plus du contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels tels que la pression artérielle et les objectifs lipidiques. Jusqu'à présent, aucun ECR suffisamment puissant n'a testé l'hypothèse selon laquelle le ciblage duun reinl'évolution de la fonction dans le temps peut représenter un facteur de risque cardiovasculaire sous traitement.

Nos résultats confirment les observations dans d'autres cohortes, oùun reinLa fonction s'est également avérée afficher une relation linéaire dans le temps. De manière quelque peu surprenante, les pentes des 3 cohortes avaient une direction positive. Il est connu d'autres agents cardioprotecteurs tels que les inhibiteurs du SRAA que ces médicaments protègent contreun reindiminution de la fonction, mais ces agents ne s'améliorent généralement pasun reinfonction.6 Article précédent

Figure 3. Effet deun reinpente de la fonction sur les résultats cardiovasculaires (CV) et la mortalité toutes causes confondues (analyse ajustée). L'IMC indique l'indice de masse corporelle ; DBP, tension artérielle diastolique ; HR, rapport de risque ; LDL, lipoprotéines de basse densité ; SRAA, système rénine-angiotensine-aldostérone ; PAS, pression artérielle systolique.

des analyses à chaud de 2 ECR (TNT et SPARCL, qui ont également été inclus dans l'analyse actuelle) ont démontré que le DFGe moyen augmentait au cours du suivi sous traitement à l'atorvastatine à la fois chez les patients IRC et non IRC.14,15 Une limitation de ces 2 analyses étaient que pendant le suivi, le nombre de sujets a diminué, en particulier dans SPARCL. bras de traitement - sont restés dans l'essai, et les patients avec un eGFR plus mauvais ont été abandonnés. Dans cette optique, un examen plus approfondi des données de l'analyse post hoc de SPARCL a révélé que le changement du DFGe par rapport au départ était moins exagéré lorsque l'analyse de la « dernière observation reportée », incluant tous les sujets (c'est-à-dire un total de 4 393 au lieu de 2169 sujets avec des données complètes sur l'eGFR après 60-mois de suivi), a été réalisée.14 Selon cette analyse, l'eGFR est resté stable dans le bras atorvastatine à forte dose tandis que l'eGFR a diminué dans le groupe placebo. 14 Notre étude a pu tester la robustesse des résultats rénaux des 2 analyses post hoc précédentes en combinant les 6 ECR de résultats dans lesquels les patients ont été randomisés pour recevoir l'atorvastatine ou un traitement de contrôle et en analysant les pentes deun rein(en utilisant à la fois les valeurs réciproques de créatinine sérique et d'eGFR) au lieu des valeurs moyennes d'eGFR lors des visites de suivi.

En raison de la linéarité présumée des pentes lorsqu'un nombre adéquat de valeurs de créatinine est utilisé, l'effet de l'atorvastatine surun reinle déclin fonctionnel est soumis à des différences de durée de suivi et à l'abandon des patients dans une bien moindre mesure. Pourtant, dans notre analyse, des effets non aléatoires liés à l'effet protecteur de l'atorvastatine auraient pu expliquer l'amélioration de l'eGFR. Nous avons donc effectué des analyses de sensibilité supplémentaires en incluant uniquement les données sur la créatinine sérique alors que les patients recevaient encore le médicament à l'étude, ce qui a donné des résultats très similaires à l'analyse principale. La possibilité que des effets non aléatoires aient influencé de manière importante nos résultats semble donc peu probable, en particulier en ce qui concerne les comparaisons entre les 3 groupes. Des effets non aléatoires peuvent cependant avoir été responsables des pentes positives observées dans le groupe de patients randomisés au placebo.

Une autre explication de l'amélioration deun reinla fonction au fil du temps peut être liée à des modifications de la masse musculaire, car la créatinine sérique et le DFGe (calculé à l'aide de la créatinine sérique) dépendent de la masse musculaire. La réduction de la masse musculaire, reflétant le gaspillage de protéines, conduira à des valeurs de créatinine réciproques plus élevées et à un eGFR plus élevé. Pourtant, la perte de masse musculaire est généralement associée à de moins bons résultats, ce qui contraste avec notre observation selon laquelle des pentes positives étaient associées à un effet bénéfique sur les résultats cardiovasculaires.

Enfin, l'augmentation dose-dépendante des pentes pendant le traitement par l'atorvastatine pourrait être liée à des augmentations de l'activité de la créatine kinase associées à l'utilisation des statines. Une activité élevée de la créatine kinase peut entraîner une créatinine sérique plus faible, un DFGe plus élevé et une excrétion urinaire de créatinine plus élevée, paramètres qui reflètent généralement une fonte musculaire accrue. Cependant, une étude de cohorte récente portant sur 1801 patients atteints d'IRC a démontré qu'un taux élevé de créatine kinase sérique n'était pas associé à une progression plus rapide vers l'IRT.27 Dans cette étude, un taux élevé de créatine kinase sérique était associé à une utilisation plus fréquente de statines, et la correction de ce facteur de confusion potentiel influencer les résultats. Par conséquent, cette étude et notre découverte selon laquelle une pente positive était également présente dans le groupe placebo indiquent que la fonte musculaire ne semble pas être responsable des changements inattendus des pentes réciproques de la créatinine sérique.

Si les changements dans le métabolisme de la créatinine n'expliquent pas nos résultats, la question se pose de savoir ce que représente l'incrément de pente ? L'IRC est associée à un remodelage ventriculaire et vasculaire. Les effets de remodelage peuvent être inversés par l'utilisation de statines, ce qui pourrait, à son tour, se traduire par une meilleureun reinfonction. Progressiveun reinle déclin de la fonction a été lié à l'athérosclérose subclinique ainsi qu'à l'augmentation de l'inflammation artérielle.28 Il a été démontré que l'atorvastatine inverse ces altérations vasculaires qui contribuent à un risque cardiovasculaire élevé.29un reinfonction pourrait être empêchée. D'autres médiateurs possibles sont le stress oxydatif et les changements microvasculaires rénaux, qui contribuent à l'insuffisance rénale mais sont influencés de manière bénéfique par le traitement aux statines.30 traitement avec toutes les statines. Les études PLANET ont montré un effet distinct du traitement par l'atorvastatine par rapport au traitement par la rosuvastatine. 11 Alors que l'atorvastatine à 80 mg induisait une réduction de l'albuminurie et une stabilisation du DFGe, la rosuvastatine a entraîné une albuminurie plus élevée et une diminution du DFGe.

Limites

Un certain nombre de limites de notre étude doivent être abordées. Premièrement, idéalement, la présence des 3 groupes dans un ECR aurait réduit la grande hétérogénéité des caractéristiques de base, qui a été observée dans notre étude en raison de l'utilisation de différents ensembles d'études. Effets hétérogènes entre les études surun reinfonction rénale ont été observées, mais les pentes étaient toutes dans la même direction, indiquant que l'effet sur la fonction rénale était robuste. Malgré des ajustements pour les caractéristiques de base dans nos analyses, les différences dans les caractéristiques des patients entre les essais pourraient encore expliquer dans une certaine mesure pourquoi l'ampleur de l'effet sur la pente était différente. Deuxièmement, les études de cette analyse incluaient des patients avec une fonction rénale préservée et un faible risque de développement d'IRT. Par conséquent, les changements deun reinfonction au fil du temps étaient très faibles et, par conséquent, d'une valeur limitée dans la pratique clinique quotidienne. Troisièmement, l'albuminurie est un marqueur de risque important pour le déclin progressif de la fonction rénale, mais dans notre analyse, nous n'avons pas pu évaluer les effets de l'albuminurie au fil du temps car cela n'a pas été évalué de manière systémique dans les essais inclus. Enfin, pour la même raison, nous n'avons pas été en mesure de gérer les covariables variant dans le temps qui influencent les pentes telles que l'amélioration du contrôle de la TA ou l'introduction d'inhibiteurs du RAS dans le suivi des 6 ECR. En conclusion, notre analyse montre que l'atorvastatine amélioreun reinfonctionnent au fil du temps de manière dose-dépendante (c'est-à-dire, 80- mg contre 10- mg dose). Dans chacun des groupes de traitement, il a été démontré que l'amélioration de la fonction rénale est fortement associée à un risque cardiovasculaire plus faible. Ces données appuient l'idée que les efficacités cardio- et vasculoprotectrices d'un agent pharmacologique sont reflétées par l'évolution de la fonction rénale au fil du temps. Bien que les changements aient été minimes, nos données suggèrent également que ce paramètre lié aux reins, et pas seulement

La réduction du cholestérol LDL pourrait représenter un paramètre de substitution pour les résultats à long terme chez les patients à risque cardiovasculaire.

Remerciements

Aucune aide au développement de contenu ou à la rédaction n'a été fournie, mais un soutien à la préparation des chiffres a été fourni par Jon Edwards d'Engage Scientific Solutions et a été financé par Pfizer. L'auteur correspondant avait un accès complet à toutes les données de l'étude et avait la responsabilité finale de la décision de soumettre pour publication. Aucun des auteurs universitaires n'a reçu de rémunération pour le travail sur cet article.

Sources de financement

Ce travail comprend 6 essais cliniques (CARDS [ClinicalTrials.gov [NCT00327418] ; SPARCL [NCT00147602] ; TNT [NCT003 27691] ; ASCOT ; ASPEN ; et SAGE) a été parrainé par Pfizer.

Divulgations

Les Drs Fayyad, Laskey et DeMicco sont des employés de Pfizer Inc (New York, NY). Le Dr Waters a reçu des honoraires pour des conférences et une rémunération pour sa participation à des comités d'essais cliniques de Merck Schering-Plough (Whitehouse Station, NJ) et Pfizer Inc. Les autres auteurs n'ont aucune divulgation à signaler.

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MATÉRIEL SUPPLÉMENTAIRE