Partie 1 Effets et mécanismes de la phytothérapie chinoise dans l'amélioration des lésions d'ischémie-reperfusion du myocarde

Qing Liu,1,2 Jiqiang Li,2 Jing Wang,2 Jianping Li,1 Joseph S. Janicki,1 et Daping Fan1

1 Département de biologie cellulaire et d'anatomie, École de médecine de l'Université de Caroline du Sud, Columbia, SC 29208, États-Unis

2 La deuxième école clinique de médecine de l'Université de GuangzhouMédecine chinoise, Canton 510405, Chine

La correspondance doit être adressée à Daping Fan ; daping.fan@uscmed.sc.edu Reçu le 24 juillet 2013 ; Révisé le 26 août 2013 ; Accepté le 4 septembre 2013 Rédacteur académique : John-Rong Sheu

Copyright © 2013 Qing Liu et al. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur n'importe quel support, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée.

La lésion d'ischémie-reperfusion myocardique (MIR) est un contributeur majeur à la morbidité et à la mortalité associées à la maladie coronarienne, qui représente environ 450 000 décès par an aux États-Unis seulement.Phytothérapie chinoise, en particulier les formulations à base de plantes combinées, a été largement utilisé dans lesmédecine chinoisepour le traitement de l'infarctus du myocarde depuis des centaines d'années. Alors que l'efficacité dePhytothérapie chinoiseest bien documentée, les mécanismes moléculaires sous-jacents restent insaisissables. Dans cette revue, nous mettons en évidence des études récentes axées sur l'élucidation des mécanismes cellulaires et moléculaires à l'aide de composés extraits, d'herbes simples ou de formulations à base de plantes dans des contextes expérimentaux. Ces études représentent des efforts récents pour combler le fossé entre l'énigme de l'ancienPhytothérapie chinoiseet les concepts de la biologie cellulaire et moléculaire moderne dans le traitement de l'infarctus du myocarde.

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1. Introduction

L'infarctus du myocarde (IM) et la perte aiguë de myocarde viable qui l'accompagne sont la principale cause de décès dans les pays industrialisés. Même si le patient survit à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, le remodelage myocardique indésirable qui s'ensuit et l'altération de la fonction cardiaque ont un impact important sur sa qualité de vie et sa survie 5-an. La restauration précoce du flux sanguin vers le myocarde ischémique est une stratégie de traitement courante visant à limiter la taille de l'infarctus du myocarde. Cependant, la reperfusion peut provoquer une mort cellulaire supplémentaire et, dans de nombreux cas, augmenter paradoxalement la taille de l'infarctus, une situation appelée lésion d'ischémie-reperfusion myocardique (MIR). Le MIR se caractérise par une augmentation rapide des cytokines et des chimiokines et un afflux de leucocytes dans la région vulnérable bordant le site infarci. Cette réponse inflammatoire entraîne non seulement des cardiomyocytesapoptosependant la phase aiguë, mais entraîne également un remodelage myocardique indésirable qui compromet davantage la fonction cardiaque. Par conséquent, limiter l'inflammation myocardique induite par l'ischémie-reperfusion (I/R) peut non seulement réduire le taux de mortalité aiguë, mais également améliorer la survie à long terme et la qualité de vie [1]. La phytothérapie chinoise, en particulier les formulations à base de plantes combinées, est largement utilisée dans la médecine traditionnelle chinoise pour le traitement de l'infarctus du myocarde depuis des centaines d'années. Le but de cette revue est de mettre en évidence des études récentes qui traitent expérimentalement des effets mécanistes des composés extraits, des herbes simples ou des formulations à base de plantes sur plusieurs facteurs et voies connus pour être impliqués dans les lésions MIR.

2. Blessure d'ischémie-reperfusion du myocarde

2.1. Stress oxydatif.

Les espèces réactives de l'oxygène (ROS) ont un rôle à la fois physiologique et pathologique dans l'adaptation cellulaire et tissulaire aux facteurs environnementaux. Normalement, de faibles niveaux de radicaux oxygénés et d'oxydants sont présents dans les cellules et sont importants pour le maintien de l'homéostasie cellulaire, la mitose, la différenciation et la signalisation [2]. Cependant, pendant le MIR, la formation de ROS est nettement augmentée et des lésions cellulaires se produisent (Figure 1). Bien que les cellules de mammifères expriment des enzymes endogènes de piégeage des radicaux libres, telles que la superoxyde dismutase (SOD), la catalase (CAT) et la glutathion peroxydase (GPx), ces défenses antioxydantes sont insuffisantes pendant la MIR [3, 4]. Le stress oxydatif pendant la lésion MIR contribue à un cercle vicieux car il favorise le dysfonctionnement mitochondrial, l'excitotoxicité, la peroxydation lipidique et l'inflammation [5–7].

2.2. Inflammation stérile.

L'ischémie et la reperfusion provoquent une inflammation stérile. Néanmoins, les conséquences du MIR partagent de nombreux parallèles phénotypiques avec l'activation d'une réponse immunitaire de l'hôte dirigée contre les micro-organismes envahisseurs [8]. Cette inflammation stérile est principalement déclenchée par les interactions entre les récepteurs de type péage (TLR) et leurs ligands endogènes générés dans le myocarde ischémique et reperfusé, tels que les débris cellulaires apoptotiques, le fibrinogène, la boîte de groupe à haute mobilité (HMGB) 1 et les protéines de choc thermique ( HSP) [9]. L'activation des TLR des cellules immunitaires et des cardiomyocytes et d'autres voies de signalisation entraîne un cercle vicieux de réponse inflammatoire dans la région I/R et provoque une importanteapoptose(Figure 1). Après la période d'I/R aiguë, la fonction cardiaque est encore compromise par un remodelage myocardique défavorable [10]. L'ampleur de l'inflammation au cours de la phase aiguë détermine la mesure dans laquelle la fonction cardiaque est compromise au cours de la phase de remodelage myocardique suivante. Au cours de la phase d'inflammation stérile du MIR, les TLR jouent un rôle préjudiciable, comme le démontrent de nombreuses preuves expérimentales [11]. À ce jour, 11 TLR (TLR1-TLR11) ont été identifiés chez les mammifères. Il convient de noter que, pendant la MIR, l'expression de TLR4 est significativement augmentée à la fois dans le myocarde défaillant et dans les macrophages infiltrés et que TLR4 est donc considéré comme un médiateur central de l'inflammation et des lésions cardiaques. TLR4 a été identifié comme médiateur de l'inflammation et des lésions organiques dans plusieurs modèles de lésions tissulaires stériles, y compris MIR, et un inhibiteur soluble de TLR4 a pu prévenir le dysfonctionnement contractile dans les cellules de type sauvage [12]. En utilisant un modèle d'occlusion temporaire de l'artère interventriculaire antérieure gauche (LAD), Oyama et al. ont observé pour la première fois des réductions de la taille de l'infarctus du myocarde chez 2 souches distinctes de souris dépourvues de signalisation TLR4 fonctionnelle, accompagnées d'une infiltration réduite de neutrophiles dans le myocarde affecté [13]. TLR2, qui est exprimé dans les cardiomyocytes et de nombreux autres types de cellules, contribue également à la pathogenèse du dysfonctionnement cardiaque au cours de la MIR [14, 15]. L'activation de TLR2, TLR4 et TLR5 augmente le niveau myocardique des cytokines inflammatoires, des chimiokines et des molécules d'adhésion à la surface cellulaire [16]. Compte tenu du rôle connu de TLR4 et TLR2 dans le MIR, l'inhibition de la signalisation TLR4 et TLR2 est une approche prometteuse pour réduire la morbidité et la mortalité chez les patients atteints d'IM. Il existe une variété de ligands TLR générés pendant le MIR. Par exemple, les protéines de choc thermique (HSP) sont une classe de chaperons moléculaires qui favorisent le repliement intracellulaire des protéines. Ils peuvent être libérés dans l'espace extracellulaire après un traumatisme cellulaire et interagir avec des cellules adjacentes ou des cellules distantes via la circulation sanguine [17]. HSP60 extracellulaire induitapoptosevia l'activation des TLR [18]. Un autre exemple est HMGB1 qui est une protéine à motif moléculaire associé aux dommages (DAMP) sécrétée par les cellules lésées [19]. Il joue un rôle majeur dans le MIR précoce en se liant aux TLR et au récepteur des produits terminaux de glycation avancée (RAGE), entraînant l'activation des voies pro-inflammatoires et une lésion myocardique accrue [20]. En fait, une condition préalable aux lésions tissulaires médiées par les neutrophiles est l'effet "d'amorçage" de divers stimuli pro-inflammatoires générés par les tissus endommagés pendant le MIR, tels que HSP60 et HMGB1 [21]. Les cytokines libérées par les cellules activées par le TLR telles que le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-) et l'IL-1 peuvent provoquer la polarisation des neutrophiles et la régulation à la hausse des glycoprotéines de surface cellulaire telles que la molécule d'adhésion des macrophages-1 (Mac{{ 17}}) [22] ; La régulation à la hausse de Mac- 1 dans les neutrophiles périphériques est un événement très précoce dans le MIR [23].

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2.3. Apoptose et fonction mitochondriale.

MIR conduit à l'activation de programmes de mort cellulaire, y comprisapoptose, la mort cellulaire associée à l'autophagie et la nécrose [24].Apoptoseimplique une cascade de signalisation caspase orchestrée, comprenant la caspase-3 et la caspase-9, qui induit un programme autonome de mort cellulaire, caractérisé par le rétrécissement de la cellule et de son noyau, l'intégrité de la membrane plasmique persistant jusqu'à tard dans le processus [25]. L'équilibre entre les facteurs apoptotiques Bcl-2 et Bax a été trouvé altéré dans les cardiomyocytes au cours de l'ischémie [26]. L'autophagie est stimulée par la privation de nutriments et la privation de facteurs de croissance lorsque les cellules sont incapables d'absorber les nutriments externes. L'autophagie est également activée par la diminution de l'ATP afin que la cellule maintienne son homéostasie énergétique et sa survie. L'autophagie peut servir principalement à maintenir la production d'énergie pendant l'ischémie aiguë, mais à éliminer les organites endommagés pendant l'ischémie chronique de reperfusion [27]. Il a été démontré que plusieurs voies de signalisation cellulaire, telles que les voies AMPK, JNK et NF-𝜅B, sont impliquées dans les cardiomyocytes induits par MIRapoptose(Figure 1). L'AMPK orchestre la régulation des voies génératrices et consommatrices d'énergie ; il a été démontré que son activation protège le cœur contre les lésions ischémiques [28, 29]. La signalisation JNK activée, en particulier dans les mitochondries, est associée au stress oxydatif, au dysfonctionnement mitochondrial et à la mort cellulaire [30] ; c'est un événement de modulation clé dans la mort cellulaire médiée par les espèces réactives de l'oxygène et de l'azote [31]. JNK est également nécessaire pour la production de ROS stimulée par le TNF-𝛼 et la mort cellulaire médiée par le cytochrome c ; Les membres de la famille Bcl-2 sont des composants essentiels de cette machinerie apoptotique mitochondriale. Des études ont suggéré que le blocage de la translocation mitochondriale JNK ou l'inhibition de JNK empêche la production de ROS et le dysfonctionnement mitochondrial et peut être un traitement efficace pour la mort des cardiomyocytes induite par l'I/R [32–35]. Le facteur nucléaire kappa B (NF-B) module également l'apoptose au cours de l'ischémie et de la reperfusion [36]. La voie de signalisation TLR conduit à la translocation de NF-𝜅B vers le noyau et donc à la régulation à la hausse de l'expression des cytokines pro-inflammatoires. Cependant, il est possible que la diaphonie entre les voies de signalisation TLR/NF-B et PI3K/Akt et la modulation de la diaphonie puissent protéger le myocarde des lésions I/R [37]. Au sein de la voie de l'apoptose intrinsèque dépendante des mitochondries, qui joue un rôle important dans les lésions cellulaires cardiaques dans diverses conditions pathologiques [38], l'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (MPTP) joue un rôle central [39]. L'événement d'ouverture du MPTP est affecté par divers facteurs, notamment le Ca2 plus intracellulaire, les radicaux oxydatifs, les niveaux d'ATP et les niveaux de protéines de la famille Bcl-2 [40]

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2.4. Migration des cellules souches de la moelle osseuse.

Les cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse (BMSC) sont des cellules multipotentes qui sécrètent des facteurs angiogéniques. Les tissus lésés expriment des récepteurs spécifiques, tels que CXCR4, et/ou leurs ligands, y compris le facteur dérivé des cellules stromales-1 (SDF-1), pour faciliter le trafic, l'adhésion et l'infiltration des BMSC. Au cours de la MIR, les BMSC sont préférentiellement attirés et retenus dans le tissu ischémique [41, 42]. En raison du microenvironnement hypoxique, ces BMSC produisent des niveaux élevés de facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), entraînant une augmentation de la densité des vaisseaux et facilitant la régénération et le remodelage du myocarde [43, 44] (Figure 1). 2.5. Angiogenèse. L'angiogenèse fait référence à la germination, au pontage, à l'intussusception et/ou à l'élargissement des capillaires. Au stade tardif de la réparation de l'IM, l'amélioration du flux sanguin vers le myocarde ischémique peut résulter soit d'une véritable angiogenèse, soit du recrutement de collatérales coronariennes préexistantes [45]. Le VEGF est un facteur angiogénique spécifique des cellules endothéliales et également un régulateur essentiel de l'angiogenèse qui stimule la prolifération, la migration et l'activité protéolytique des cellules endothéliales [46]. L'ischémie ou l'occlusion de l'artère coronaire induit l'expression du VEGF myocardique, ce qui conduit à une restauration induite par l'angiogenèse du flux sanguin tissulaire et à la prévention d'autres lésions tissulaires (Figure 1). De plus, le VEGF est un puissant facteur de survie au cours de l'angiogenèse physiologique et tumorale et il a été démontré qu'il induisait l'expression de protéines anti-apoptotiques dans les cellules endothéliales [47, 48].

2.5. Autres facteurs.

L'activation des sous-unités des canaux potassiques sensibles à l'ATP (KATP) et de l'ATPase, ainsi que la surcharge calcique (Ca2 plus )4 de la médecine complémentaire et alternative fondée sur des preuves sont également impliquées dans la MIR (Figure 1). L'ischémie-reperfusion peut activer certains canaux ioniques qui ne s'ouvrent pas dans des conditions physiologiques normales. L'un de ces canaux est le canal KATP, dont l'activation facilite l'efflux d'ions potassium, l'hyperpolarisation et la repolarisation du potentiel d'action. Le raccourcissement de la durée du potentiel d'action qui en résulte diminue l'afflux total de sodium et de calcium, ce qui atténue la surcharge de calcium intracellulaire (Ca2 plus) qui à son tour affaiblit la force de contraction du myocarde et réduit la consommation d'oxygène du myocarde. Par conséquent, l'ouverture des canaux KATP joue un rôle actif dans la protection du cœur contre les lésions MIR.

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