Partie 2 : Caractérisation et implications du taux initial de filtration glomérulaire estimé « baisse » lors de l'inhibition du cotransporteur sodium-glucose -2 avec l'empagliflozine dans l'essai EMPA-REG OUTCOME

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Sur la base d'un seuil de P < {{0}}.1="" pour="" l'interaction="" avec="" le="" traitement,="" les="" catégories="" uacr="" et="" l'utilisation="" d'inhibiteurs="" de="" l'enzyme="" de="" conversion="" de="" l'angiotensine="" (ieca)/bloquant="" les="" récepteurs="" de="" l'angiotensine="" (ara)="" au="" départ="" ont="" été="" incluses="" dans="" l'étude="" multivariée="" ultérieure="" analyses="" (figure="" 2a).="" d'autres="" facteurs="" de="" base,="" tels="" que="" l'âge,="" l'hba1c,="" l'hématocrite="" et="" la="" pression="" artérielle="" (ta),="" n'étaient="" pas="" associés="" à="" une="" probabilité="" plus="" élevée="" ou="" plus="" faible="" d'un="" «="" creux="" egfr="" »="" initial="" avec="" l'empagliflozine="" par="" rapport="" au="" placebo="" (interaction="" p=""> 0,1) (Figure supplémentaire S3).

Dans la régression logistique multivariée avec rétrosélection (utilisant P < 0.05="" pour="" la="" rétention="" de="" l'interaction="" dans="" le="" modèle),="" seuls="" le="" traitement="" diurétique="" et="" la="" catégorie="" de="" risque="" kdigo="" au="" départ="" ont="" été="" identifiés="" comme="" des="" prédicteurs="" indépendants="" d'une="" «="" baisse="" du="" dfge="" »="" initial="" avec="" empagliflozine.="" la="" figure="" 2b="" présente="" les="" or="" pour="" le="" «="" creux="" egfr="" »="" initial="" avec="" l'empagliflozine="" dans="" l'ensemble="" (à="" gauche)="" et="" dans="" les="" 8="" sous-groupes="" pour="" les="" combinaisons="" d'utilisation="" de="" diurétiques="" et="" de="" risque="" kdigo="" au="" départ="" (à="" droite).="" chez="" les="" participants="" à="" faible="" risque="" de="" kdigo="" et="" ne="" recevant="" pas="" de="" traitement="" diurétique="" (n="" ¼="" 1993),="" l'empagliflozine="" était="" associée="" à="" un="" or="" relativement="" faible="" de="" 1,6="" (ic="" à="" 95 %,="" 1,2="" à="" 2,1)="" pour="" un="" « baisse="" du="" dfge »="" initial ;="" cependant,="" l'or="" a="" augmenté="" à="" 2,7="" (ic="" à="" 95 %,="" 1,9="" à="" 3,7)="" en="" cas="" de="" faible="" risque="">

participants de la catégorie recevant un traitement diurétique au départ (n ¼ 1182). La catégorie de risque KDIGO de plus en plus sévère était en outre associée à un risque accru de «baisse du DFGe» initial (Figure 2b, à droite).

Cistanche peut aider à lutter contre les maladies rénales

Pour évaluer si le risque accru d'un « creux eGFR » induit par l'empagliflozine était associé à un risque accru d'EI, nous avons étudié les EI globaux et les EI rénaux dans des sous-groupes de participants sur la base de facteurs prédictifs de base. Ces analyses des effets indésirables étaient basées sur les rapports des investigateurs de l'étude. Les EI rénaux font référence à la notification de l'ARF de requête MedDRA standardisée étroite, qui inclut l'IRA. Comme le montre la figure 3, dans les deux traitements, les participants sous diurétiques au départ avaient des taux plus élevés d'EI graves (figure 3a) et rénaux (figure 3b) par rapport aux participants non traités avec des diurétiques. Ces taux ont encore augmenté dans les catégories de risque KDIGO plus élevées, en particulier dans les cas de risque KDIGO élevé et très élevé. Indépendamment du traitement diurétique et de la catégorie de risque KDIGO, les effets indésirables étaient généralement inférieurs ou similaires avec l'empagliflozine par rapport au placebo (Figure 3 et Tableau supplémentaire S2).

De la ligne de base à la semaine 4, les taux d'EI globaux et graves n'ont augmenté avec l'empagliflozine dans aucun sous-groupe (tableau supplémentaire S3). Les EI rénaux étaient légèrement plus élevés chez les participants traités par l'empagliflozine (48 sur 4 635 [0.1 % - 4,9 % ] avec l'empagliflozine contre 16 sur 2 317 [0.5 % -3,5 % ] avec le placebo dans Risque KDIGO et groupes d'utilisation de diurétiques) (tableau supplémentaire S3). De plus, les EI rénaux entraînant l'arrêt du traitement ont été signalés plus fréquemment avec l'empagliflozine, en particulier chez les participants non traités par diurétiques à l'inclusion (tableau supplémentaire S3). Cependant, cela n'a affecté que 9 patients présentant des événements rénaux sur un total de 84 EI ayant entraîné l'arrêt du traitement par l'empagliflozine, qui ont tous signalé le terme préféré « insuffisance rénale ».

Figure 2|Odds ratios (OR) pour une « chute du taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) » avec l'empagliflozine par rapport au placebo : facteurs inclus dans l'analyse de prédiction multivariée (a) et l'analyse multivariée produisant 8 sous-groupes de combinaisons d'utilisation de diurétiques et d'insuffisance rénale : améliorer les résultats globaux (KDIGO) risque (b). (a) Participants traités avec au moins 1 dose du médicament à l'étude qui avaient des valeurs eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) disponibles pour la ligne de base et la semaine 4. OR (intervalle de confiance à 95 % [IC]) pour un 'eGFR dip' pour l'empagliflozine versus placebo. Régression logistique avec facteur de référence, traitement et interaction du facteur de référence avec le traitement montrant les facteurs de référence avec P <0.1 pour="" l'interaction.="" (b)="" participants="" traités="" avec="" au="" moins="" 1="" dose="" du="" médicament="" à="" l'étude="" qui="" avaient="" des="" valeurs="" de="" dfge="" disponibles="" pour="" la="" ligne="" de="" base="" et="" la="" semaine="" 4.="" or="" (ic="" à="" 95 %)="" pour="" une="" «="" baisse="" du="" dfge="" »="" pour="" l'empagliflozine="" par="" rapport="" au="" placebo.="" (à="" gauche)="" régression="" logistique="" comprenant="" le="" traitement,="" le="" sexe,="" la="" catégorie="" d'indice="" de="" masse="" corporelle="" de="" base,="" la="" catégorie="" d'hémoglobine="" glyquée="" de="" base,="" la="" catégorie="" de="" dfge="" de="" base,="" la="" région="" géographique="" et="" l'âge.="" (droite)="" nombre="" de="" patients="" par="" sous-groupe="" (catégorie="" de="" risque="" diurétique/kdigo) :="" aucun/faible,="" 1993 ;="" non/modéré,="" 1063 ;="" non/élevé,="" 511 ;="" non/très="" élevé,="" 215 ;="" oui/faible,="" 1182 ;="" oui/modéré,="" 855 ;="" oui/élevé,="" 490 ;="" oui/très="" élevé,="" 295.="" suite="" à="" une="" procédure="" de="" rétrosélection,="" le="" modèle="" de="" régression="" logistique="" multivariée="" incluait="" des="" facteurs="" pour="" l'utilisation="" de="" diurétiques="" et="" la="" catégorie="" de="" risque="" kdigo="" au="" départ="" (p="" ¼="" 0.1542),="" le="" traitement="" (p="" ¼="" {{28}="" }.0006),="" utilisation="" d'inhibiteurs="" de="" l'enzyme="" de="" conversion="" de="" l'angiotensine/antagonistes="" des="" récepteurs="" de="" l'angiotensine ii="" au="" départ="" (p="">< 0,0001) et="" traitement="" en="" fonction="" de="" l'utilisation="" de="" diurétiques="" et="" de="" la="" catégorie="" de="" risque="" kdigo="" au="" départ="" (p="" ¼ 0,0006)="" comme="" variables="" catégorielles.="" *pronostic="" de="" l'insuffisance="" rénale="" chronique="" (irc)="" selon="" les="" directives="" 2012="" du="" kdigo.="" ieca,="" inhibiteur="" de="" l'enzyme="" de="" conversion="" de="" l'angiotensine ;="" ara,="" bloqueur="" des="" récepteurs="" de="" l'angiotensine ;="" uacr,="" rapport="" albumine/créatinine="">

Risque de résultats CV et rénaux avec l'empagliflozine dans les sous-groupes par facteurs prédictifs de base

Pour des analyses plus approfondies des résultats CV et rénaux, les 8 sous-groupes de facteurs prédictifs de base ont été regroupés en 2 groupes en fonction de leur OR supérieur par rapport à inférieur ou égal à l'OR global pour un « creux eGFR » induit par l'empagliflozine. Ainsi, les participants sans utilisation de diurétique et tout risque KDIGO et ceux avec utilisation de diurétique et faible KDIGO

Figure 3|Événements indésirables (EI) par un sous-groupe de facteurs prédictifs de base pour une « baisse estimée du taux de filtration glomérulaire » initial : EI graves (a) et rénaux (b). Analyse basée sur les participants traités avec au moins 1 dose du médicament à l'étude en utilisant les événements obtenus pendant le traitement pendant 7 jours. EI rénal : dictionnaire médical normalisé étroit pour les activités de réglementation Requête sur l'insuffisance rénale aiguë signalée par les enquêteurs de l'étude, qui incluait le terme privilégié d'insuffisance rénale aiguë. KDIGO, maladie rénale : améliorer les résultats mondiaux.

le risque au départ a été regroupé dans la catégorie « OR # 2,7 », tandis que les participants ayant une utilisation diurétique de base et un risque KDIGO modéré à élevé ont été regroupés dans la catégorie « OR > 2,7 ».

CV death, HHF, and incident or worsening nephropathy (Figure 4a), as well as additional CV and kidney outcomes (Supplementary Figure S4) were consistently reduced by empagliflozin versus placebo in these 2 pooled subgroups (all P values for interaction >0.1) (Figure 4a et Figure supplémentaire S4). Des résultats cohérents ont été obtenus lorsque les 8 sous-groupes ont été étudiés individuellement (données non présentées).

Les taux d'événements pour tous les critères de jugement après la semaine 4 étaient plus élevés chez les participants avec un OR accru pour un « eGFR dip » par rapport à un OR inférieur ou égal à l'OR global (Figure 4a et SupplementaryFigureS4) dans les deux groupes de traitement. Par conséquent, nous avons analysé l'association d'un « eGFRdip » sans venir et avons trouvé une tendance à un risque légèrement accru de décès lié à CV (HR, 1,24 ; IC à 95 %, 0.95–1,62) et HHF (HR, 1,18 ; IC à 95 %, 0.86– 1,63) et un risque significativement accru d'incident ou d'aggravation de la néphropathie (HR, 1,22 ; IC à 95 %, 1.05-1,44) chez participants avec un « eGFRdip », systématiquement avec l'empagliflozine et le traitement par placebo (toutes les valeurs P pour le traitement par interaction « eGFRdip » autour de 0.5–0.8).

Impact du « eGFR dip » sur l'effet du traitement de l'empagliflozine sur les résultats CV et rénaux : une analyse de médiation

Nous avons ensuite évalué si l'effet du traitement de l'empagliflozine sur ces critères de jugement était affecté par la «baisse du DFGe». l'ajustement pour la « diminution du DFGe », ainsi que le pourcentage de médiation résultant de l'effet du traitement attribuable à la « diminution du DFGe ». Les IC à 95 % de l'effet du traitement de l'analyse primaire et de l'analyse ajustée se chevauchaient, et la « baisse du DFGe » a entraîné - 14,7 %, -11,7 % et -10,2 % de l'effet du traitement à l'empagliflozine médié pour la mort CV. , HHF et incident ou aggravation de la néphropathie, respectivement.

Effets du cistanche : améliorer la fonction rénale

DISCUSSION

An initial eGFR decline of approximately –3 to –5 ml/min per 1.73 m2 on treatment has been reported across SGLT2i out- comes trials,2,4,6,8 but its categorization and potential impli- cations for safety and efficacy have not yet been explored. In EMPA-REG OUTCOME, the proportion of participants with an initial 'eGFR dip' >10% was doubled with empagliflozin versus placebo, but a more pronounced eGFR decline >30% was rare in both arms. Nevertheless, the wide variability of the initial eGFR changes after treatment initiation was present in both arms, reflecting the biological variability of eGFR previously reported in healthy and diseased cohorts, including diabetic patients.25-27 In the participants randomized to empagliflozin, the mean eGFR over time remained stable after week 12 in all dipping categories, even in participants with more pronounced initial eGFR decline (>30 pour cent). La stabilisation de l'eGFR quel que soit le degré de changements aigus après l'initiation d'un autre SGLT2i, la luseogliflozine a été récemment rapportée chez des patients japonais atteints de DT2.28

Figure 4| Cardiovascular (CV) and kidney outcomes by baseline predictive factors for an initial 'estimated glomerular filtration rate (eGFR) dip' and proportion of the risk reduction in outcomes following week 4 mediated by an 'eGFR dip.' (a) Participants treated with $1 dose of study drug who had eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) values available at baseline and at week 4. Risk reduction overall (all patients) and by baseline diuretic use/Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) category subgroups categorized according to their risk below or equal to and above the overall effect for an initial 'eGFR dip' with empagliflozin versus placebo: odds ratio (OR) #2.7 versus >2.7. OR for an 'eGFR dip' in empagliflozin versus placebo in the overall population: 2.7 (95% confidence interval, 2.3–3.0). Overall dipping OR lower (#2.7): participants with no diuretic use at baseline and any KDIGO risk or diuretic use at baseline and low KDIGO risk. Increased dipping OR (>2.7) : participants avec utilisation initiale de diurétiques et risque KDIGO modéré à élevé. Les résultats sont basés sur la régression de Cox avec des facteurs pour le traitement, l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle (IMC) initial, l'hémoglobine glyquée initiale (HbA1c), la région, le sous-groupe et l'interaction sous-groupe par traitement. (b) Pourcentage de l'effet du traitement à l'empagliflozine médié par un « eGFR dip » résultant d'une comparaison de l'effet du traitement du modèle principal avec l'effet du traitement du modèle également ajusté pour le « eGFR dip » sur la base d'analyses repères après la semaine 4. A Le modèle à risques proportionnels de Cox a été utilisé, avec ajustement pour le groupe de traitement, l'âge, le sexe, l'IMC initial, l'HbA1c initial, l'eGFR initial et la région chez les participants traités avec une dose de 1 $ du médicament à l'étude qui avaient des valeurs d'eGFR disponibles à la fois au départ et à la semaine 4. HHF, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ; HR, rapport de risque.

An initial decline in eGFR after treatment initiation followed by stabilization of kidney function during the chronic maintenance therapy is highly reminiscent of the eGFR responses observed with RAAS inhibitors in several trials.14,16,29-33 In such trials, initial 'eGFR dipping' versus 'eGFR non-dipping,' mostly within the first 3–6 months, was inversely related to the course of eGFR over the subsequent 3– 4 years. Patients with an initial eGFR increase were generally reported to have steeper eGFR slopes during chronic maintenance therapy compared with those with an initial eGFR decrease irrespective of the use of an ARB,16,32 ACEi, or other BP-lowering agents, such as direct renin inhibitors or beta-blockers.29,33 A meta-analysis of trials in patients with preexisting kidney impairment suggested that a beneficial relationship holds especially for serum creatinine increases of #30% and for patients with a starting creatinine value >1,4 mg/dl,14 mais cela n'a pas été confirmé dans tous les essais.32

In EMPA-REG OUTCOME, the majority of participants received randomized treatment in addition to preexisting RAAS inhibition. With empagliflozin, stabilization of long-term mean eGFR occurred in all dipping categories with differing baseline kidney function, including the subset with a >Diminution de 30 % de l'eGFR. Avec les inhibiteurs du RAAS, on pense que l'étendue d'une baisse initiale du DFGe indique une réponse au traitement,14,29 mais dans notre analyse, nous avons trouvé une stabilisation comparable du DFGe moyen à long terme dans toutes les catégories de «diminution du DFGe» sous traitement à l'empagliflozine. Des données récemment rapportées sur le traitement par la canagliflozine ou la dapagliflozine pour montrer que les patients diabétiques atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 3b–4.34,35 De futures études sur l'empagliflozine chez les patients présentant une insuffisance rénale, telles que EMPEROR (NCT03057977, NCT03057951)36,37 et EMPA-KIDNEY (NCT03594110),38 peut révéler si cela peut également être confirmé avec l'empagliflozine.

herbe aux herbes

Dans l'analyse actuelle, le DFGe a augmenté après l'arrêt du traitement par l'empagliflozine dans toutes les catégories de « trempage du DFGe ». Ce traitement à long terme.39 Fait intéressant, dans notre étude, les valeurs médianes du DFGe à 1 mois après l'arrêt de l'empagliflozine ont augmenté même dans le groupe « DFGe non plongeur » dans une mesure similaire à celle du groupe « DFGe intermédiaire ». Une telle amélioration de l'eGFR chez les participants qui n'ont pas présenté de « creux eGFR » initial peut soulever des questions concernant la physiopathologie du « creux eGFR » initial avec l'empagliflozine. Bien que la restauration de la rétroaction tubuloglomérulaire soit probablement un important contributeur rénal au mécanisme d'action du SGLT2i,40,41 des mécanismes rénaux supplémentaires, tels que la protection tubulaire, la réduction de l'hypoxie et de l'inflammation, ou les effets à long terme de la natriurèse, peuvent également contribuer à la effets rénoprotecteurs observés avec SGLT2i.42-45 La perte de randomisation et les différences apparentes dans les caractéristiques de base entre les « eGFR dippers » sous empagli-flozin et ceux sous placebo n'ont pas permis une comparaison directe des EI et des résultats dans et entre les « eGFR dippers » ' catégories. Par conséquent, nous nous sommes concentrés sur l'identification des facteurs de base qui pourraient être prédictifs d'une «baisse du DFGe» initial après le début de l'empagliflozine par rapport au placebo. Les participants sous traitement diurétique, en particulier ceux sous diurétiques de l'anse et thiazidiques, étaient plus susceptibles de subir une telle «baisse du DFGe» initial, qui était en outre et indépendamment augmentée par la catégorie de risque KDIGO plus élevée. Le traitement IECA/ARA à l'inclusion a également augmenté l'OR pour un « eGFR dip » avec l'empagliflozine par rapport au placebo, mais l'interaction avec le traitement à l'empagliflozine était statistiquement non significative, en particulier dans l'analyse multivariée. Ainsi, l'utilisation d'ACEi/ARB au départ était plus élevée chez les participants avec un « eGFR dip » initial par rapport aux « eGFR non-dippers » sous empagliflozine, mais n'était pas prédictif d'un « eGFR dip » avec le traitement à l'empagliflozine. De plus, les marqueurs hémodynamiques ou volumiques, tels que la TA initiale, l'hématocrite et l'hémoglobine, n'étaient pas associés à une «baisse du DFGe» induite par l'empagliflozine.

L'empagliflozine n'a pas augmenté le taux d'EI, quel que soit le risque rénal ou le traitement diurétique au départ. Plus important encore, la notification des EI rénaux, y compris l'IRA, n'a soulevé de problèmes de sécurité dans aucun des sous-groupes. Nous avons trouvé des proportions numériquement élevées d'EI rénaux uniquement pour la phase de traitement initiale jusqu'à la semaine 4, et peu d'événements conduisant à l'arrêt du traitement par l'empagliflozine, en particulier chez les participants qui ne prenaient pas de diurétiques au départ. Cependant, tous ont fait référence au terme préféré « insuffisance rénale », ce qui suggère que ces EI pourraient avoir reflété la « diminution du DFGe » initiale induite par l'empagliflozine. Ces données sur l'innocuité s'ajoutent aux résultats rassurants sur l'inhibition du SRAA, avec une baisse du DFGe pouvant atteindre 20 % après le début du traitement, considérée comme suffisamment sûre.46

Les résultats CV et rénaux ont été systématiquement réduits avec l'empagliflozine dans tous les sous-groupes sur la base de facteurs prédictifs d'une « baisse initiale du DFGe ». De plus, le traitement à l'empagliflozine était associé à une amélioration de la mortalité CV, de l'HHF et des résultats rénaux après la semaine 4 dans l'analyse de la médiation, qui n'a pas été considérablement affaiblie par l'ajustement pour une « baisse du DFGe » initial, comme le montrent les RR similaires avec des IC qui se chevauchent largement. Ces données semblent contraster avec les données précédemment rapportées pour l'inhibition du SRAA, dans lesquelles une «baisse du DFGe» initial a été suggérée comme un marqueur pronostique positif associé à des résultats rénaux bénéfiques et à une diminution réduite de la fonction rénale chez les patients avec et sans diabète et chez les patients avec et sans fonction rénale altérée.14,16,29,31,47-50 Cependant, des analyses plus récentes ont montré qu'une «baisse du DFGe»/augmentation de la créatinine avec inhibition du SRAA pourrait ne pas être prédictive des résultats CV et rénaux ou associée à une risque accru.17-19,27,51,52

Nos données sont conformes aux résultats d'analyses précédentes sur EMPA-REG OUTCOME, montrant que les taux d'événements de résultat étaient systématiquement réduits avec l'empagliflozine dans des sous-groupes dans diverses conditions,2,53-59 tels que les participants utilisant des médicaments de base diurétiques au départ ,53 ou dans les catégories de risque KDIGO.60 Nos conclusions sont également conformes aux résultats de l'analyse de médiation CV montrant que le DFGe au fil du temps n'a eu aucun effet ou seulement des effets négligeables sur l'effet du traitement à l'empagliflozine sur la mortalité CV, qui était principalement médiée par des changements dans les marqueurs du volume plasmatique.23

Effets du cistanche : traiter les maladies rénales

Limites

Notre étude a plusieurs limites. Premièrement, il s'agissait d'une analyse post hoc d'un essai sur les résultats CV qui n'était pas préspécifié et de nature exploratoire. De plus, la correction pour les tests multiples n'a pas été appliquée. Seules des mesures uniques de l'eGFR étaient disponibles et, en raison de leur grande variabilité biologique, nous n'aurions peut-être pas été en mesure de classer correctement chaque patient. De plus, cette analyse n'incluait pas de comparaison randomisée corrigée par placebo des « plongeurs eGFR » par rapport aux « non-plongeurs eGFR », car les catégories de plongeon étaient définies après la randomisation et présentaient des différences significatives dans les caractéristiques de base, et le « creux eGFR » lui-même était déjà influencé par le traitement à l'empagliflozine. Pour une comparaison directe, un essai dédié qui randomiserait les participants après stratification pour les réponses individuelles de «diminution du DFGe» serait nécessaire. Cependant, en comparant les sous-groupes sur la base de facteurs prédictifs de base, nous n'avons pas rompu la randomisation du traitement et avons pu évaluer un effet du traitement à l'empagliflozine, et nous avons mis en lumière l'impact d'une «baisse du DFGe» sur les résultats survenant après la semaine 4 dans l'analyse de la médiation.

conclusion

An initial 'eGFR dip' >10% affected approximately 1 in 4 of the study participants treated with empagliflozin in EMPA-REG OUTCOME; a more pronounced initial eGFR decline >30% was rare. Participants with more advanced kidney disease and/ or on diuretic therapy at baseline were more likely to experience an initial 'eGFR dip' >10 pourcent . Cependant, le traitement à l'empagliflozine semble être sûr et associé à de meilleurs résultats CV et rénaux, quels que soient les facteurs prédictifs de base identifiés. De plus, la «baisse du DFGe» initial n'a pas eu d'impact majeur sur les bénéfices CV et rénaux à long terme observés avec l'empagliflozine chez les patients atteints de DT2 et de maladie CV.

DIVULGATION

BJK a reçu une subvention de l'IZKF Wuerzburg (Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung, projet ZZ-13) et des honoraires de Boehringer Ingelheim. IR, MM et AKW sont des employés de Boehringer Ingelheim, le fabricant d'empagliflozine. MvE était un employé de Boehringer Ingelheim au moment de l'étude, et est maintenant un employé de Nestlé Health Science, Epalinges, Suisse. CW rapporte des honoraires d'AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Mitsubishi et MSD. MW rapporte avoir servi de conseiller scientifique pour Bayer, Relypsa, Janssen, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, MSD, Sanofi, Vifor, Akebia et Boston Scientific et détenir les subventions suivantes des National Institutes of Health : U01 DK116095, R01 HL132372, R01 HL127422, R01 DK066013, U01 DK1061022. GLB déclare avoir été membre de comités consultatifs scientifiques ou consultant pour Merck, Janssen, Novo Nordisk, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bayer, Relypsa et Reata et membre du comité directeur de Janssen et Bayer (investigateur principal, essai sur les résultats rénaux ). DZIC a reçu des honoraires de Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, AstraZeneca, Sanofi, Mitsubishi-Tanabe, Abbvie, Janssen, Bayer, Prometic, BMS et Novo Nordisk et a reçu un financement opérationnel pour les essais cliniques de Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, Janssen , Sanofi, AstraZeneca et Novo Nordisk. NS a reçu des honoraires d'Amgen, d'AstraZeneca, de Boehringer Ingelheim, d'Eli Lilly, de Novo Nordisk, de Pfizer et de Sanofi et une subvention de Boehringer Ingelheim. HLH a des accords de conseil avec AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Fresenius et Merck, et tous les honoraires vont à son employeur. SEI rapporte des honoraires d'Intarcia Therapeutics, Daiichi-Sankyo, Lexicon Pharmaceuticals, Janssen, Sanofi, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim et Novo Nordisk. BZ a reçu des subventions de Boehringer Ingelheim, AstraZeneca et Novo Nordisk et des honoraires de conseil d'AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck, Novo Nordisk et Sanofi Aventis.

DÉCLARATION DE DONNÉES

Le promoteur de l'essai EMPA-REG OUTCOME (Boehringer Ingelheim) s'engage à partager de manière responsable les rapports d'études cliniques, les documents cliniques connexes et les données d'études cliniques au niveau des patients. Les chercheurs sont invités à soumettre leurs demandes via le site Web suivant : https://trials. Boehringer-ingelheim.com.

REMERCIEMENTS

Cette étude a été financée par la Boehringer Ingelheim & Eli Lilly and Company Diabetes Alliance. L'aide à la préparation des tableaux et des figures, soutenue financièrement par Boehringer Ingelheim, a été fournie par Matthew Smith, Sally Neath et Paul Hitchcock d'Elevate Scientific Solutions. Les auteurs sont entièrement responsables de tout le contenu, ont été impliqués à toutes les étapes du développement du manuscrit et ont approuvé la version finale du manuscrit.

MATÉRIEL COMPLÉMENTAIRE

Fichier supplémentaire (PDF)

Figure S1. eGFR over time for the subcategory of an initial eGFR decline >30 % par rapport au départ chez les participants traités à l'empagliflozine. Figure S2. (A) eGFR au fil du temps par catégorie « eGFR plongeant » chez les participants traités par placebo. (B) eGFR moyen à la dernière valeur du traitement et du suivi par catégories de « eGFR dipping » chez les participants traités par placebo.

Figure S3. (A) OR pour un « eGFR dip » avec empagliflozine versus placebo : analyse des sous-groupes diurétiques. (B) Facteurs de base non associés à un « eGFR dip » avec l'empagliflozine par rapport au placebo. Figure S4. Résultats cardiovasculaires et rénaux supplémentaires par facteurs prédictifs de base pour une première «baisse du DFGe».

Table S1. Baseline characteristics for empagliflozin-treated partici- pants including a subcategory of an initial eGFR decline >30 pour cent. Tableau S2. Événements indésirables d'intérêt particulier par un sous-groupe de facteurs prédictifs de base pour un « creux DFGe ».

Tableau S3. Événements indésirables d'intérêt particulier par un sous-groupe de facteurs prédictifs de base pour une «baisse du DFGe», de la ligne de base à la semaine 4.

herbe aux herbes

RÉFÉRENCES

1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozine, résultats cardiovasculaires et mortalité dans le diabète de type 2.N Engl J Med.2015;373 :2117-2128.

2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozine et progression de la maladie rénale dans le diabète de type 2.N Engl J Med.2016;375 :323-334.

3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozine et événements cardiovasculaires et rénaux dans le diabète de type 2. N Engl J Med.2017;377 :644-657.

4. Wiviott SD, Raz l, Bonaca MP, et al. Dapagliflozine et résultats cardiovasculaires dans le diabète de type 2. N Engl J Med.2019;380 :347-357.

5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. Effets de la dapagliflozine sur le développement et la progression de la maladie rénale chez les patients atteints de diabète de type 2 : une analyse de l'essai randomisé DECLARE-TIMI 58.Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7 : 606-617.

6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozine et résultats rénaux dans le diabète de type 2 et la néphropathie. N Engl J Med.2019;380 :2295-2306.

7. Heerspink HJ, Johnsson E, Gause-Nilsson I, et al. La dapagliflozine réduit l'albuminurie chez les patients diabétiques et hypertendus recevant des inhibiteurs de la rénine-angiotensine. Diabetes Obes Metab.2016;18 :590-597.

8. Heerspink HJ, Desai M, Jardine M, et al. La canagliflozine ralentit la progression du déclin de la fonction rénale indépendamment des effets glycémiques. J Am Soc Nephrol. 2017;28 : 368-375.

9. Food and Drug Administration des États-Unis. Communication de la FDA sur la sécurité des médicaments : la FDA renforce les avertissements rénaux pour les médicaments contre le diabète canagliflozine (Invokana, Invokamet) et dapagliflozine (Farxiga, Xigduo XR). [06-14-2016]. Disponible sur : https://wwwfda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-strengthens-kidney-wamings-diabetes-medicines-canagliflozin. Consulté le 9 juin 2020.

10. Nadkarni GN, Ferrandino R, Chang A, et al. Insuffisance rénale aiguë chez les patients sous inhibiteurs du SGLT2 : une analyse de propension appariée. Traitements diabétiques. 2017 ; 40 :1479-1485.