Partie 2 :L'oligosaccharide de lait humain 2/-fucosyllactose induit une neuroprotection contre l'hémorragie intracérébrale

Contact : Audrey Hu Whatsapp/hp : 0086 13880143964 E-mail :audrey.hu@wecistanche.com

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3. Débat

Dans cette étude, le 2FL a réduit l'activation de la microglie induite par l'hémine etneurodégénérescencedans une corticale primaireneuroneet coculture de microglie BV2. 2FL a amélioré l'activité locomotrice chez les rats ICH. À l'aide d'analyses immunohistochimiques et qPCR, nous avons démontré que le 2FL inhibait l'activation de la microglie, l'infiltration de lymphocytes CD4(plus) et l'expression de marqueurs de stress inflammatoires et ER dans le cerveau ICH. La principale conclusion de cette étude est que 2FL estneuroprotecteurcontre les blessures du PCI.

L'ICH provoque des lésions cérébrales aiguës et irréversibles. Suite à l'insulte aiguë, une série de réactions en cascade se déclenche, qui entraînent une dégénérescence secondaire chronique. L'hémoglobine et ses produits de dégradation sont étroitement associés aux lésions secondaires. L'hémine est cytotoxique et contribue aux lésions cérébrales, accompagnées d'AVC hémorragiques [21,22]. Un excès d'hémine catalyse des réactions radicalaires en chaîne [23] et facilite l'apoptose et la fission mitochondriale [24]. L'hémine potentialise également l'activation microgliale et aggrave les lésions inflammatoires après hémorragie intracérébrale [25,26]. Dans cette étude, l'hémine a été utilisée pour simuler l'ICH dans unneuroneet coculture de microglie BV2. Nous avons démontré que l'hémine étaitneurotoxiqueet la microglie activée. Le traitement avec 2FL a réduit l'activation de IBA1 médiée par l'hémine et a restauré l'immunoréactivité de MAP2. Nos données suggèrent que le 2FL est anti-inflammatoire etneuroprotecteurdans un modèle cellulaire d'ICH.

Auparavant, nous avons démontré que la perfusion locale de collagénase entraînait une ICH et une bradykinésie chez le rat [13]. Dans cette étude, un modèle animal similaire a été utilisé pour examiner l'effet protecteur de 2FL in vivo. Nous avons démontré que l'application systémique de 2FL pendant 5 jours améliorait les mouvements locomoteurs chez les rats ICH. Comme l'inflammation joue un rôle essentiel dans la progression de l'ICH [7,8,27], nous avons également trouvé une activation de la microglie dans le cerveau de l'ICH. Le 2FL a réduit l'IBA1-ir et partiellement restauré la ramification de la microglie dans le cerveau lésé de l'ICH. De plus, nous avons constaté que le 2FL régule à la hausse l'expression des microglies/macrophages M2 (anti-inflammatoires) responsables de l'inflammation dans le cerveau du rat ICH. Ces données suggèrent que 2FL a supprimé l'activation de la microglie médiée par l'ICH dans le cerveau lésé.

L'ICH favorise la migration des cellules immunitaires périphériques, telles que les lymphocytes T CD4 plus et CD8 plus, vers le cerveau lésé [28,29]. Nous avons précédemment rapporté l'expression de marqueurs de lymphocytes T cytotoxiques dans le cerveau ICH [13]. De plus, le pic d'infiltration des lymphocytes T CD4 se situait entre les jours 3 et 4 après la lésion ischémique chez la souris [30]. Dans cette étude, nous avons démontré que l'ICH augmentait l'infiltration de CD4 plus lymphocytes dans le striatum lésé au jour 5 chez le rat ; L'infiltration des cellules CD4 a été significativement atténuée par le 2FL. Ces données appuient l'idée que 2FL inhibe la migration des lymphocytes T de la périphérie vers le cerveau ICH.

Cistanche a un effet neuroprotecteur

Des études antérieures ont indiqué que 2FL a des effets protecteurs à la périphérie. Dans les entérocytes humains, 2FL a atténué l'induction de CD14 [18] et l'expression de IL-8, IL-1b et MIP-2 [31]. 2FL atténue également la sévérité de l'entérocolite nécrosante dans les intestins néonatals de souris [32]. Dans cette étude, nous avons démontré que le 2FL a des propriétés anti-inflammatoires etneuroprotecteureffets dans le cerveau de l'ICH. D'autres études soutiennent également que 2FL a amélioré l'apprentissage et la potentialisation à long terme de l'hippocampe chez les rongeurs [17], ainsi que la mort cellulaire empêchée dans le cerveau ischémique [19]. Ces données suggèrent que le 2FL a des effets bénéfiques multiformes contre l'inflammation et la dégénérescence du SNC et des périphériques.

L'ICH peut induire desneurodégénérescencepar le stress du RE [33]. Par exemple, la voie PERK a été activée dans le cerveau ICH, comme en témoigne la régulation à la hausse de p-eIF2& et ATF4 [34]. Le stress ER résultant induit en outreneuronall'apoptose et la mort cellulaire. Nous avons également signalé que l'expression de PERK, IRE1, CHOP, SigmaR1 et caspase-3 était améliorée dans le cerveau ICH. 2FL inhibe significativement ces réponses. Les mécanismes détaillés qui sous-tendent la régulation du stress ER par 2FL justifient une enquête.

Il y a quelques limites à cette étude. Nous n'avons pas utilisé la taille de l'hématome pour évaluer le résultat après la thérapie 2FL. Comme indiqué précédemment, la quantification de la zone d'hématome sur des coupes histologiques est généralement laborieuse et parfois subjective [35]. Une nouvelle approche a été récemment développée pour permettre des mesures précises et efficaces du volume d'hématome cérébral [35]. Il sera intéressant de déterminer l'association du volume de l'hématome avec des améliorations de l'activité locomotrice après le traitement 2FL en utilisant cette nouvelle approche. Notre étude a été menée dans des modèles cellulaires et animaux de l'ICH. Des études supplémentaires sur des primates non humains et des essais prospectifs randomisés sur le traitement 2FL chez des sujets humains sont nécessaires avant son utilisation clinique.

Le lait maternel est considéré comme la meilleure source de nutrition pour les nouveau-nés et les nourrissons en développement. Au-delà de sa nutrition, le lait maternel contient également des composés bénéfiques [36], tels que le 2FL. Dans cette étude, nous avons démontré que le 2FL, un composant bioactif du lait maternel, a des effets protecteurs contre l'ICH. 2FL peut avoir des implications cliniques pour le traitement de l'ICH.

bénéfice de l'extrait de cistanche

4. Matériels et méthodes

4.1. Animaux

Des rats Sprague-Dawley mâles adultes et gravides ont été achetés chez BioLASCO, Taipei, Taiwan. L'utilisation d'animaux a été approuvée par le comité de recherche sur les animaux des instituts nationaux de recherche en santé de Taïwan (NHRI-IACUC106101-A). Toutes les expérimentations animales ont été réalisées conformément au National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (NIH Publications No. 8023, révisé 1978).

4.2. Matériaux

Le 2′-fucosyllactose a été fourni par Advanced Protein Technologies Corp. (Suwon-si, province de Gyeonggi-do, Corée). L'albumine de sérum bovin, l'hydrate de chloral, le sérum bovin fœtal, le L-glutamate, le paraformaldéhyde, la poly-D-lysine, l'hémine et le Triton X -100 ont été achetés auprès de Sigma (St. Louis, MO, USA). Alexa Fluor 488 (anticorps secondaire), supplément B27, milieu d'Eagle modifié de Dulbecco,NeurobasaleLe milieu et la trypsine ont été achetés chez Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). L'anticorps anti-CD4 a été acheté auprès de Proteintech (Rosemont, IL, USA). L'anti-MAP2 a été acheté chez Millipore (Burlington, VT, USA). L'anticorps anti-IBA1 a été acheté chez Wako (Richmond, VA, USA).

4.3. Neurone cortical primaire de rat (PCN) et coculture de microglie

Cortical primaireneurone(PCN) ont été préparées à partir de tissus de cortex embryonnaire (E14–15) obtenus à partir de fœtus de rats Sprague-Dawley gravides à terme. Après avoir retiré les vaisseaux sanguins et les méninges, les cortex regroupés ont été trypsinisés (0.05 % ; Invitrogen, Carlsbad, Californie, États-Unis) pendant 20 min à température ambiante. Après avoir rincé la trypsine avec du milieu d'Eagle préchauffé et modifié par Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA), les cellules ont été dissociées par trituration, comptées et étalées dans des plaques de culture cellulaire 96-puits (5,0 × 104/puits) préenduites avec de la poly-D-lysine (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA). Le milieu d'étalement de culture consistait enneurobasalmilieu additionné de 2 % de FBS inactivé par la chaleur, de 00,5 mmol/L de L-glutamine, de 0.025 mM de L-glutamate et de 2 % de B27 (Invitrogen, Carlsbad, Californie, États-Unis). Les cultures ont été maintenues à 37 °C dans une atmosphère humidifiée de 5 % de CO2 et 95 % d'air. Les cultures ont été nourries en échangeant 50 % de milieu avec un milieu d'alimentation (milieu neurobasal), 0 0,5 mmol/L de L-glutamine et 2 % de B27 avec un supplément antioxydant les jours in vitro ( DIV) 3 et 5. Les microglies BV2 ont été cultivées séparément, détachées par 0, 05% d'acide trypsine-éthylènediaminetétraacétique (EDTA, Invitrogen) et centrifugées à 100 × g pendant 5 min. Les cellules BV2 ont été remises en suspension dans le milieu d'alimentation contenant le supplément B27 sans antioxydants (一AO, de Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). La densité des cellules survivantes a été comptée à l'aide d'un dosage au bleu trypan ; les cellules ont été plaquées sur les puits plaqués PCN à une concentration de 3,0 × 103/puits sur DIV 7, comme décrit précédemment [37]. Les cocultures ont été alimentées avec du milieu 一AO sur les DIV 7 et 10. Sur les DIV 10, les cultures ont été traitées au glutamate avec du 2FL ou du véhicule. 48 h après le traitement médicamenteux, les cellules ont été fixées avec du paraformaldéhyde à 4 % (PFA, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) pendant 1 h à température ambiante.

effets neuroprotecteurs du cistanche: traiter la maladie de Parkinson

4.4. Immunocytochimie

Après avoir éliminé la solution de PFA à 4 %, les cellules ont été lavées avec du PBS. Les cellules fixes ont été traitées avec une solution de blocage (5 % de BSA et 0,1 % de Triton X-100 dans du PBS) pendant 1 h. Les cellules ont été incubées pendant 1 jour à 4 О C avec un anticorps monoclonal de souris contre MAP2 (1:500; Millipore, Billerica, MA, USA) et un anticorps polyclonal de lapin contre IBA1 (1:500; Wako, Richmond, VA, USA) , avant de rincer trois fois dans du PBS. L'anticorps primaire lié a été visualisé à l'aide d'un anticorps secondaire anti-souris de chèvre AlexaFluor 488 ou d'un anticorps secondaire anti-lapin de chèvre AlexaFluoro 568 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). Les images ont été acquises à l'aide d'une caméra DS-Qi2 (Nikon, Tokyo, Japon) fixée à un microscope inversé NIKON ECLIPSE Ti2 (Nikon, Tokyo, Japon) par des observateurs aveugles. La densité de pixels de MAP2-ir ou IBA1-ir a été analysée à l'aide du logiciel NIS Elements AR 5.11 (Nikon).

4.5. Opération

Les rats ont été logés dans un cycle de 12 h d'obscurité (19 h à 7 h) et de 12 h de lumière (7 h à 19 h). Les animaux ont été anesthésiés et placés dans un cadre stéréotaxique. La collagénase de type VII (0.5 U/uL × 1.0 uL, C{{10}}, Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA) a été injectée par stéréotaxie dans le striatum droit (coordonnées : 0.0 mm rostral et 3.0 mm latéralement au bregma, 5,5 mm sous le crâne) à 0.4 uL/min pendant 5 min au jour 0. Ensuite, 2FL (400 mg/kg/jour x 5 jours) ou le véhicule a été administré par voie ip du jour 1 au jour 5. Les animaux ont été sacrifiés au jour 5 pour analyse histologique et PCR.

4.6. Mesure du comportement locomoteur

La locomotion a été mesurée au jour 5 à l'aide d'un moniteur d'activité infrarouge (Accuscan, Columbus, OH, USA). Les rats ont été placés individuellement dans une chambre de comportement infrarouge 3D (42 × 42 × 21 cm) pendant 120 min. Six variables ont été mesurées : (i) l'activité verticale (VACTV, le nombre total d'interruptions de faisceau qui se sont produites dans les capteurs verticaux), (ii) la distance totale parcourue (TOTDIST, la distance, en centimètres, parcourue par les animaux), (iii ) temps de mouvement vertical (VTIME), (iv) activité horizontale (HACTV, le nombre total d'interruptions de faisceau qui se sont produites dans les capteurs horizontaux), (v) temps de mouvement horizontal (MOV-TIME) et (vi) nombre de mouvements verticaux (VMOVNO).

4.7. Immunohistochimie

Les animaux ont été anesthésiés et perfusés par voie transcardiaque avec une solution saline suivie de 4 % de PFA dans un tampon phosphate (PB ; 0.1 mol/L ; pH 7,2 ); ils ont été post-fixés pendant 18 à 2 0 h, puis transférés dans du saccharose à 20 % dans du PB 0,1 M pendant au moins 16 h. Coupes en série de cerveaux

ont été découpés à une épaisseur de 30 um à l'aide d'un cryostat (modèle : CM 3050 S ; Leica, Heidelberg, Allemagne). Les coupes de cerveau ont été rincées dans du PB et bloquées avec de l'albumine de sérum bovin à 4 % (Sigma-Aldrich) avec 0,3 % de Triton X-100 (Sigma-Aldrich) dans du PB 0,1 mM. Des tranches de cerveau ont ensuite été incubées avec des anticorps primaires contre CD4 (polyclonal 1: 100, protein tech, Rosemont, USA) ou IBA1 (monoclonal 1: 100, Wako, Richmond, VA, USA) à 4 О C pendant la nuit. Les coupes ont été rincées dans du PB 0, 1 mM et incubées dans une solution d'anticorps secondaire Alexa Fluor 488 (1: 500; Molecular Probes, Eugene, OR, USA). Les coupes témoins ont été incubées sans l'anticorps primaire. Des coupes de cerveau ont été montées sur des lames et recouvertes d'une lamelle. L'analyse confocale a été réalisée à l'aide d'un microscope Nikon D-ECLIPSE 80i (Nikon Instruments, Inc., Tokyo, Japon) et du logiciel EZ-C1 3.90 (Nikon, Tokyo, Japon). La densité optique de l'immunoréactivité IBA1 ou CD8 a été quantifiée dans deux coupes cérébrales consécutives avec une commissure antérieure visualisée chez chaque animal. Deux photomicrographies ont été prises le long de la région péri-lésionnelle par tranche de cerveau ; La densité optique IBA1 ou CD4 a été analysée à l'aide du logiciel NIS Elements AR 3.2 (Nikon) et a été moyennée dans chaque cerveau pour une analyse statistique. Toutes les mesures immunohistochimiques ont été effectuées par des observateurs en aveugle.

effets neuroprotecteurs du cistanche : maladie antiparkinsonienne

4.8. PCR de transcription inverse quantitative (RT-PCR)

Les tissus striataux des hémisphères lésés et non lésés ont été prélevés. Les ARN totaux ont été isolés à l'aide du réactif TRIzol (ThermoFisher, #15596-018, Waltham, MA, États-Unis) et les ADNc ont été synthétisés à partir de 1 ug d'ARN total à l'aide d'un kit de synthèse d'ADNc RevertAid H Minus First-Strand (Thermo Scientific , #K1631, Waltham, MA, États-Unis). Les niveaux d'ADNc pour CD86, CD206, TGF, PERK, IRE1, CHOP, Sigmar1, BIP, ATF6, caspase3, actine et GAPDH ont été déterminés à l'aide d'ensembles d'amorces-sondes de bibliothèque de sondes universelles spécifiques ou d'amorces spécifiques au gène (tableau 2). Les échantillons ont été mélangés avec TaqMan Fast Advanced Master Mix (Life Technologies, #4444557, Carlsbad, CA, USA) ou SYBR (Luminaris Color HiGreen Low ROX qPCR Master Mix ; ThermoScientific, Waltham, MA, USA). La PCR quantitative en temps réel (qRT-PCR) a été réalisée à l'aide du système de PCR en temps réel QuantStudio™ 3 (ThermoScientific, Waltham, MA, USA). L'expression des gènes cibles a été normalisée par rapport aux gènes de référence endogènes (moyennes bêta-actine et GAPDH) à l'aide d'un algorithme delta-delta-Ct modifié. Toutes les expériences ont été réalisées en double.

4.9. Statistiques

Les données sont présentées sous forme de moyenne 士 SEM. Un test t non apparié ou une ANOVA à une ou deux voies a été utilisé pour les comparaisons statistiques, avec un niveau de signification de p <0.05. en="" cas="" de="" comparaisons="" multiples,="" un="" test="" post="" hoc="" de="" newman-keuls="" a="" été="">

Contributions des auteurs : T.-WH, rédaction de manuscrits, chirurgie animale, et collecte et/ou assemblage de données ; K.-JW, chirurgie animale et collecte et/ou assemblage de données ; Y.-SW, PCR, collecte et/ou assemblage de données ; E.-KB, culture cellulaire, immunocytochimie et analyse de données ; YS et JY, synthèse 2′-FL, analyse et interprétation des données et fourniture de matériel d'étude ; S.-JY, conceptualisation et conception, rédaction du manuscrit, soutien administratif et approbation finale du manuscrit. Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement : cette étude a été financée en partie par les instituts nationaux de recherche en santé de Taïwan (NP-109-PP-02) et le ministère des Sciences et de la Technologie de Taïwan (MOST 106-2320-B{{3 }}MY2 ; PLUS 108-2320-B-400-023).

Déclaration du Comité d'examen institutionnel : L'étude a été menée conformément aux directives de la Déclaration d'Helsinki et approuvée par le Comité de recherche animale du National Health

Instituts de recherche de Taïwan (NHRI-IACUC106101-A).

Déclaration de consentement éclairé : non applicable.

Déclaration de disponibilité des données : Les données qui appuient les conclusions de cette étude sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

Remerciements : Les auteurs remercient Yun Wang pour ses commentaires critiques. Conflits d'intérêts : YS et JY sont des employés d'Advanced Protein Technologies.

bénéfice cistanche : neuroprotection

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