Partie 2 : Quel est le rôle du BDNF dans les lésions cérébrales traumatiques expérimentales et cliniques ?

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3.5.2. Diète

Au total, 15 études ont examiné différents effets du traitement alimentaire surtraumatiquecerveaublessuredans les modèles animaux. Cela comprenait un traitement avec de l'astaxanthine (un remède hermal dérivé des fruits de mer avec des effets antioxydants) [77], myrtille [51], restriction calorique [94], extrait d'huile de céleri [82], curcumine [53,61], éthanol [95] , Immunocal (un supplément protéique riche en cystéine) [96], procyanure [65], résolvine [97], trélahose [98], vitamine E [60] et traitement des acides gras nx3 [55,99], ou carence en acides gras nx3 [ 54].

Chandrasekar et al. ont examiné l'effet d'une intoxication aiguë à l'éthanol en conjonction avec un traumatisme et ont constaté que le traumatisme augmentait l'ARNm du BDNF dans l'hippocampe de manière bilatérale à 1 et 3 h après le traumatisme par rapport au simulacre et que la régulation à la hausse du BDNF induite par le TBI était nettement diminuée par le prétraitement à l'éthanol [95] .

Ren et al. ont examiné Resolvin, un dérivé d'acide gras essentiel n-3 docosahexaénoïque (DHA). L'étude a examiné l'expression de la protéine BDNF dans l'hippocampe à 7 DPI et a également constaté que le TBI induisait l'expression de la protéine BDNF et que la résolvine D1 augmentait encore l'expression du BDNF et améliorait les effets cognitifs du TBI dans les tests de conditionnement de la peur et de marche sur faisceau [97].

Agrawal et al. ont constaté que le FPI réduisait l'expression de la protéine BDNF dans le cortex frontal à 7 DPI spécifiquement chez les animaux exposés à une carence en acides gras nx3, mais que le prétraitement des acides gras nx3 l'empêchait. Ils ont également montré que n-3 groupes traités aux acides gras passaient plus de temps dans les bras ouverts du labyrinthe surélevé, indiquant une diminution de l'anxiété [99]. Ji et al. ont montré que le traitement à l'astaxanthine améliorait l'expression de la protéine BDNF à 7 DPI dans le cortex ipsilatéral, ainsi qu'une récupération plus rapide du NSS et une amélioration des performances dans le test rotarod [77]. Krishna et al. ont constaté que la supplémentation en myrtille augmentait l'expression de la protéine BDNF dans l'hippocampe ipsilatéral à 14 DPI, ainsi que des performances améliorées dans le labyrinthe de Barnes, cependant, dans le labyrinthe surélevé, aucun changement significatif n'a été observé dans les groupes traumatisés ou de traitement [51]. Wu et al. ont examiné l'hippocampe ipsilatéral à 4 DPI et ont constaté que la curcumine alimentaire améliorait l'expression de la protéine BDNF après un traumatisme ainsi que les performances dans le MWM [53]. De plus, ils ont montré plus tard que la curcumine alimentaire améliorait également l'expression de la protéine BDNF à 8 DPI et améliorait les résultats lors de la marche du faisceau [61]. Ignowski et al. ont constaté que le traitement avec Immunocal augmentait l'expression de la protéine BDNF danscerveaulysat à 3 DPI, et également des résultats améliorés dans les tests de marche du faisceau, de rotarod et de labyrinthe de Barnes [96]. Les procyanidines ont été examinées par Mao et al. qui ont découvert que le traitement augmentait l'expression de la protéine BDNF à 14 DPI dans l'hippocampe ipsilatéral et améliorait les performances du MWM [65]. Enfin, Aiguo et al. ont constaté que le traitement à la vitamine E augmentait l'expression de la protéine BDNF 1 semaine après un traumatisme dans l'hippocampe homolatéral et améliorait les résultats, comme testé par le MWM [60]. En résumé, plusieurs traitements alimentaires semblent avoir un impact sur l'expression du BDNF et il existe une corrélation entre l'augmentation de l'expression du BDNF et l'amélioration des résultats.

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3.5.3. Traitement des cellules souches

Dans le matériel examiné, 9 études ont examiné les traitements par cellules souches et leur effet sur l'expression du BDNF après TBI. Mahmood et al. ont examiné le traitement intraveineux avec des cellules stromales de moelle marquées à la bromodésoxyuridine (BrdU). Ils ont trouvé une augmentation des cellules BrdU-positives dans les régions périlésionnelles, indiquant la migration des cellules stromales de la moelle (MSC). De plus, ils ont constaté que le traitement au MSC augmentait significativement le BDNF à 8 DPI mais pas à 2 ou 5 DPI par rapport au véhicule. Enfin, ils ont constaté que le groupe traité par MSC avait de meilleurs scores en mNSS et rotarod par rapport aux groupes témoins [100]. Mahmood et al. ont également examiné la récupération à long terme (90 DPI) et différentes doses de traitement intraveineux des cellules souches stromales de la moelle osseuse (BMSC). Ils ont constaté que des doses plus élevées de BMSC (4 × 106 et 8 × 106) augmentaient significativement les niveaux de protéine BDNF par rapport à une faible dose (2 × 106) et au véhicule. Ils ont également constaté que les doses élevées et intermédiaires (4 × 106 et 8 × 106) amélioraient le NSS par rapport aux groupes traités à faible dose et au véhicule. Enfin, ils ont trouvé une augmentation dose-dépendante de l'expression périlésionnelle de GFAP [101]. Feng et al. ont examiné les BMSC administrées par voie intraveineuse et ont constaté que les animaux traités par BMSC avaient considérablement augmenté le nombre de cellules exprimant la région Y déterminant le sexe (SRY) co-marquée avec l'antigène nucléaire neural (NeuN) ou la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) dans le cortex ipsilatéral de rats par rapport aux animaux traités avec le véhicule, indiquant que les BMSC ont migré vers la région lésée et se sont différenciés enneuroneset les astrocytes. De plus, ils ont constaté que le TBI seul n'avait aucun effet sur l'expression de la protéine BDNF à 14 DPI du cortex ipsilatéral, mais que le traitement au BMSC augmentait significativement l'expression de la protéine BDNF par rapport aux groupes simulés et traumatisés [81]. Deng et al. ont examiné l'interaction entre le traitement BMSC et le facteur dérivé des cellules stromales-1 (SDF-1), qui est une chimiokine impliquée dans la migration et la survie des cellules souches. Plus précisément, ils ont examiné la microinjection post-traumatique de BMSC cultivées dans des solutions avec et sans SDF-1. Ils ont constaté que le nombre de cellules positives au BDNF augmentait dans le groupe traité au BMSC et augmentait encore dans le groupe traité au BMSC cultivé avec du SDF-1. De plus, ils ont constaté que le groupe BMSC plus SDF-1 avait de meilleurs résultats dans les tests NSS et MWM par rapport aux groupes BMSC sans SDF-1 et véhicule [102].

Kim et al. ont constaté que la protéine BDNF augmentait dans l'hémisphère ipsilatéral à 2 DPI, mais n'a trouvé aucun changement d'expression significatif à 8, 15 ou 29 DPI dans les groupes TBI par rapport au simulacre. Ils ont également découvert que le traitement intraveineux avec des cellules souches mésenchymateuses humaines (CSMh) augmentait encore l'expression du BDNF au jour 2, mais n'avait aucun effet significatif aux autres dates après la blessure. Bien que la migration des hMSC vers la zone lésée ait été confirmée par la coloration des anticorps anti-noyaux humains à 2 DPI, l'augmentation était transitoire et s'est avérée diminuée à 15 DPI. De plus, il n'y avait qu'une petite augmentation des cellules positives NeuN ou GFAP. Enfin, ils ont constaté que les hMSC amélioraient les résultats des tests rotarod et mNSS par rapport au groupe TBI traité par le véhicule [103]. Qi et al. ont examiné les cellules souches mésenchymateuses du cordon ombilical (UC-MSC) transplantées dans la région périlésionnelle et ont constaté que les UC-MSC augmentaient l'expression de la protéine BDNF à 2, 3 et 4 semaines, mais pas à 1 semaine, après la blessure par rapport au TBI traité avec le véhicule. En outre, ils ont constaté que le groupe traité par UC-MSC avait un nombre accru de cellules GFAP-positives ainsi que des scores améliorés dans le NSS par rapport aux véhicules [104]. Wang et al. ont constaté que la transplantation intraventriculaire UC-MSC augmentait significativement le nombre de cellules BDNF-positives et GFAP-positives par rapport au groupe témoin. De plus, ils ont constaté que le groupe traité par UC-MSC avait des scores inférieurs au NSS par rapport au groupe témoin [105].

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Cheng et al. ont examiné la gelée de Wharton, qui est une matrice de cordon ombilical comprenant des cellules souches mésenchymateuses de cordon ombilical humain. Ils n'ont trouvé aucun changement significatif dans l'expression de la protéine BDNF dans le cortex ipsilatéral à 14 DPI dans les groupes simulés par rapport aux groupes traumatisés, mais que la protéine BDNF et l'ARNm étaient significativement plus élevés dans le groupe TBI qui a reçu la greffe de gelée de Wharton dans la région périlésionnelle par rapport au véhicule- rats traités [72]. Xiong et al. ont constaté que le traumatisme diminuait l'expression de la protéine BDNF dans le cortex ipsilatéral à 7 DPI. Ils ont examiné des cellules souches neurales (NSC) d'hippocampes néonataux incubés pendantneurosphèreformation, ainsi queneurosphèresdérivé de souris knock-down BDNF. Ils ont découvert que la transplantation de NSC dans la région périlésionnelle inversait la réduction des niveaux de protéine BDNF et que l'inactivation du BDNFneurosphèresproduit moins de BDNF et de synaptophysine. En plus de cela, ils ont découvert que les souris traitées au NSC présentaient un NSS réduit par rapport aux souris traitées avec les NSC BDNF-KD ainsi que le groupe TBI traité avec le véhicule. Le groupe traité par NSC a également amélioré ses performances dans le test rotarod par rapport au groupe TBI traité par le véhicule. En conclusion, ils ont constaté que la transplantation de NSC augmentait l'expression du BDNF et améliorait les résultats des tests NSS et rotarod grâce à l'activation du BDNF [79].

En résumé, toutes les études examinées examinant le traitement des cellules souches ont révélé que plusieurs types de cellules souches augmentaient l'expression du BDNF. Cinq études sur neuf n'incluaient pas de groupe fictif séparé du véhicule ou du traumatisme. En ce qui concerne les résultats fonctionnels, les deux études examinant la greffe de cellules souches du cordon ombilical ainsi que l'étude examinant la greffe de gelée de Wharton ont révélé une améliorationneurologiquescores de sévérité dans les groupes de traitement par rapport au véhicule [72,104,105]. L'étude examinant la gelée de Wharton a également révélé que les rats traités passaient plus de temps dans le bon quadrant et avaient une latence plus courte pour trouver la plate-forme dans le MWM, ainsi qu'ils passaient beaucoup plus de temps à explorer le nouvel objet dans le nouveau test de reconnaissance d'objet. Cela indique que la greffe de gelée de Wharton améliore la mémoire de reconnaissance spatiale et d'objet après TBI chez le rat. Les trois études examinant le traitement stromal de la moelle ont trouvé une amélioration du NSS dans les groupes de traitement par rapport aux groupes de véhicule, et deux d'entre elles ont également trouvé une amélioration des déficits moteurs dans le test rotarod dans les groupes traités avec des cellules souches dérivées de la moelle par rapport au groupe témoin [81, 100, 101]. Les cellules souches de la moelle osseuse ont également amélioré les résultats à la fois dans les temps de latence d'échappement plus courts et dans un certain nombre de croisements de plates-formes par rapport au contrôle dans le MWM, indiquant une mémoire spatiale améliorée [102]. Dans l'étude examinant la transplantation de cellules souches mésenchymateuses humaines, ils ont trouvé de meilleurs résultats dans les tests NSS et rotarod dans les groupes traités par rapport au groupe témoin [103]. Enfin, l'étude examinant les cellules souches neurales a révélé que les groupes traités avaient amélioré les résultats du NSS ainsi que la fonction motrice dans le test rotarod après un traumatisme [79].

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3.5.4. Traitement de la voie BDNF

Le nombre d'études examinant l'intervention directe de la voie BDNF dans le TBI est peu élevé, et cette revue comprenait quatre études. Sen et al. ont constaté que le TBI diminuait l'expression de la protéine BDNF dans le cortex ipsilatéral 21 jours après la blessure. En outre, ils ont examiné la kinase du réticulum endoplasmique de type protéine kinase (PERK), une kinase du réticulum endoplasmique activée par un stress tel que le TBI, qui médie l'inhibition de la traduction en aval. Des études antérieures ont montré que la phosphorylation de PERK conduit à une activation accrue de CREB et donc à la régulation négative de BDNF. Ils ont découvert qu'un antagoniste PERK GSK2656157 augmentait l'expression du BDNF et améliorait les performances cognitives dans le test Morris Water Maze. Cela indique que l'inhibition de cette voie a augmenté l'expression de la protéine BDNF, ce qui pourrait contribuer à l'amélioration des performances dans le MWM [83]. Alders et al. et Yin et al. a examiné le BDNF fusionné avec un domaine de liaison au collagène et l'expression du BDNF dans le cortex ipsilatéral 28 jours après la blessure et a constaté que le BDNF était le plus augmenté chez les souris traitées avec le BDNF fusionné avec le domaine de liaison au collagène, suivi par les animaux traités uniquement avec le BDNF suivi d'un TBI. Ils n'ont trouvé aucune différence significative dans l'expression du BDNF entre les animaux fictifs et les souris blessées [57,86].

Le BDNF a une courte demi-vie et un faible taux sanguin cérébral perméabilité de la barrière, et un groupe a utilisé des nanoparticules recouvertes d'un tensioactif, le poloxamer 188 (PX), pour augmenter la concentration de BDNF dans les zones cibles. Ils ont découvert que le TBI augmentait l'expression de la protéine BDNF dans les hémisphères ipsilatéral et controlatéral 4 h après la blessure. De plus, l'expression du BDNF a augmenté de manière ipsilatérale chez les animaux traités avec du BDNF avec et sans nanoparticules avec et sans PX par rapport au véhicule et au BDNF sans groupes de traitement avec des nanoparticules. L'expression controlatérale du BDNF n'a été augmentée que dans le groupe traité avec le BDNF avec la combinaison de nanoparticules et de PX. Dans les évaluations fonctionnelles, ils ont trouvé une amélioration spontanée du NSS aux jours 1 à 6, sans différence entre les groupes. Cependant, au jour 7, il y a eu une amélioration significative du NSS dans le groupe traité avec le BDNF avec les nanoparticules et le groupe PX par rapport aux autres groupes de traitement. Dans le test d'évitement passif, le groupe fictif et le groupe traité avec du BDNF avec à la fois des nanoparticules et du PX ont surpassé les autres groupes qui n'ont pas obtenu de meilleurs résultats que les animaux non traités [106].

3.5.5. 7,8-DHF et EVT901

Récemment, le flavonoïde synthétique 7,8-dihydroxyflavone (7,8-DHF) a été découvert suite à un criblage de petites molécules qui pourraient activer sélectivement le récepteur BDNF TrkB. Cela signifie que 7,8-DHF peut provoquer des effets similaires, comme le BDNF dans lecerveau, et être plus utile sur le plan thérapeutique en raison de sa meilleure absorption et de sa capacité à traverser le sang-cerveau barrière. Le 7,8-DHF a montré une capacité à favoriser la croissance de ces dendrites en synapses pour aider à rétablir la communication entreneuronesdans des modèles animaux de déclin cognitif.

Dans un modèle expérimental TBI, l'administration de 7,8-DHF avant la blessure a réduit la mort cellulaire deneuronesdans l'hippocampe. Une nécrose cellulaire et une apoptose réduites ont également pu être observées lors de l'administration de (7,8-DHF) après un TBI simulé chez des souris adultes [107]. Récemment7,8-le traitement par DHF a été associé à l'exercice post-blessure chez le rat et s'est avéré favoriser des niveaux accrus de métabolisme cellulaire, de plasticité synaptique et d'augmentationcerveaufonction de circuit [108].

De plus, un antagoniste sélectif de p75NTR, EVT901, a été récemment identifié [109]. EVT901 inhibe p75NTR in vitro tout en augmentant la phosphorylation de TrkA, bloque l'apoptose et augmente la croissance des neurites chezneuroblastomecellules. De plus, le traitement avec EVT901 chez les rats exposés au TBI a réduitneuronalla mort dans l'hippocampe et le thalamus, réduit les déficits cognitifs à long terme et réduit la fréquence des crises post-traumatiques.

Ces deux médicaments nouvellement découverts n'ont montré aucun effet nocif dans les modèles animaux et offrent une opportunité prometteuse pour le traitement pharmacologique complémentaire du TBI.

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3.6. BDNF chez les animaux transgéniques

L'expression du BDNF chez les animaux transgéniques après TBI est un nouveau domaine, et nous avons inclus un total de trois études. Les résultats de ces études diffèrent naturellement des animaux non transgéniques et de ce fait, les résultats et les méthodes de ces études n'ont pas été inclus dans les graphiques précédents.

Giarratana et al. ont examiné des souris transgéniques Val66Met (Met plus) et ont utilisé un modèle de TBI léger répété en utilisant un modèle de blessure par percussion latérale fluide. Giarratana et al. ont constaté que la protéine BDNF totale était diminuée chez les animaux Met plus blessés dans le cortex ipsilatéral à 21 DPI, mais que la protéine BDNF pro/mature était augmentée dans l'hippocampe ipsilatéral à 1 DPI par rapport à Met-. De plus, ils ont constaté que les animaux Met plus avaient un volume d'inflammation plus important que Val66Val à 21 DPI et que les animaux Met plus avaient une activation accrue de la microglie dans les tissus hippocampiques et corticaux à 1 et 21 DPI. Met plus ont également une activation accrue des cellules Caspase-3 plus (un marqueur de l'apoptose) par rapport à Met- à 1 DPI, et ont des niveaux accrus de cellules FluorojadeC plus (un marqueur deneurodégénérescence) par rapport à Met- à 1 et 21 DPI. Enfin, ils ont également découvert que les animaux blessés par Val66Met avaient un nombre accru de cellules tau plus phosphorylées (un marqueur deneurodégénératifpathologie) par rapport à Met- à 1 et 21 DPI, et un nombre accru de cellules GFAP plus dans le cortex ipsilatéral dans Met plus par rapport à Met- à 21 DPI, mais pas à 1 DPI, indiquant une activation accrue des astrocytes et un risque de cicatrisation gliale [ 110].

Gao et al. a utilisé un knock-out conditionnel cre/flox (KO) du BDNF qui permet un knock-out spécifique au site du BDNF dans le granulaireneuronesdu gyrus denté de l'hippocampe. Chez les animaux témoins flox/flox, ils ont constaté que le TBI augmentait l'expression de la protéine BDNF dans l'hippocampe. Chez les animaux KO conditionnels, ils ont trouvé une diminution significative des niveaux de BDNF dans le gyrus denté chez les animaux traités de manière fictive, et que le TBI a augmenté les niveaux de protéine BDNF dans le gyrus denté des souris KO dans une moindre mesure que l'augmentation du contrôle flox/flox. animaux. De plus, ils ont trouvé une augmentation significative du nombre de cellules FJB plus chez les animaux KO par rapport aux animaux témoins flox/flox blessés, ce qui indique que l'inactivation conditionnelle du BDNF entraîne une augmentation de la mort cellulaire dans le gyrus denté après un traumatisme. De plus, ils ont montré que les lésions traumatiques du TCC induisent significativement le nouveau-néneuronemort 24 h après une lésion TBI modérée et que le KO conditionnel du BDNF augmente encore la mort des neurones du nouveau-né dans le gyrus denté [111].

Cheng et al. ont étudié des animaux KO thrombospondine-1 (TSP-1) après une lésion corticale contrôlée. TSP-1 est une protéine de la matrice extracellulaire sécrétée par les astrocytes dans lecerveauet a été lié à plusieurs pathologies cérébrales. Chang et al. ont constaté que chez les animaux de type sauvage (WT), la TSP -1 augmentait dans le cortex ipsilatéral de 6 h à 3 jours, puis revenait à des niveaux normaux. En examinant la relation avec l'expression du BDNF, ils ont découvert que le TBI augmentait l'expression de la protéine BDNF dans le cortex contra et ipsilatéral du WT 21 jours après le traumatisme. Cependant, dans TSP-1 KO, le BDNF n'a augmenté que dans le cortex ipsilatéral et non dans le cortex controlatéral. Cela pourrait faire allusion à une résistance associée à l'appauvrissement du gène TSP-1 du BDNF. De plus, ils ont constaté que la mesure de la synaptophysine (un marqueur de la quantification des synapses) ne montrait aucune différence entre les groupes KO et WT avant le TBI, mais que le TBI diminuait de manière significative la synaptophysine dans le cortex controlatéral par rapport au simulacre et au WT. Il n'y avait pas de différence significative dans l'expression de la synaptophysine dans le cortex ipsilatéral entre les groupes. De plus, le TBI a augmenté l'extravasation dans l'hémisphère ipsilatéral, ce qui a été significativement exaspéré chez les souris TSP-1 KO par rapport aux souris WT. Dans les tests fonctionnels, TSP-1 KO a considérablement aggravé les performances dans le NSS par rapport au WT post-TBI, indiquant une réponse moteur-capteur moins bonne. Le test de prise de fil et de coin n'était pas significativement différent dans les groupes KO et WT et est revenu à la normale à 10 DPI. Dans le MWM, les souris KO TSP-1 avaient une latence accrue pour trouver la plate-forme par rapport à WT, mais aucune différence significative dans les temps d'entrée ou le quadrant cible. TSP-1 KO pourrait aggraver la récupération de la mémoire spatiale après TBI [112].

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Discussion

Le matériel examiné est très hétérogène en ce qui concerne lescerveaurégions, analyse temporelle de l'expression du BDNF après une blessure, type de modèle de traumatisme et tests fonctionnels, ainsi que si un groupe fictif a été présenté ou signalé. Il est urgent de standardiser la conception expérimentale afin de fournir des résultats plus reproductibles et des conclusions solides. Néanmoins, il existe un schéma global d'augmentation transitoire de l'expression de l'ARNm du BDNF le premier jour après un traumatisme dans l'hippocampe ipsilatéral suivi d'une diminution ipsilatérale et d'une augmentation controlatérale. De même, dans le cortex ipsilatéral, le BDNF-ARNm a augmenté le premier jour après le traumatisme, suivi d'une tendance à la diminution de l'expression.

En ce qui concerne les études humaines, il existe un besoin similaire de standardisation et de cohortes plus importantes. Généralement, les études sont de petite taille, la plupart ont une population d'étude<200 individuals,="" and="" a="" control="" group="" has="" not="" always="" been="" used.="" outcome="" measures="" differ="" among="" the="" studies,="" especially="" when="" evaluating="" cognitive="" function.="" additionally,="" the="" time="" point="" for="" follow-up="" varies="" between="" the="" studies,="" and="" access="" to="" prospective="" studies="" is="" scarce.="" the="" met/met="" prevalence="" in="" the="" caucasian="" population="" is="" low="" and="" therefore="" most="" studies="" group="" met-heterozygote="" and="" homozygote="" together="" for="" analysis="" which="" begs="" the="" question="" if="" the="" functional="" effect="" is="" the="" same="" and="" whether="" the="" met+="" result="" in="" a="" lower="" baseline="" of="" cognitive="" function="" but="" offer="" a="" protective="" quality="" of="" cognition="">

4.1. Modèles de cellules souches pluripotentes induites par l'homme dans la recherche TBI

Comme décrit précédemment, le TBI est une condition hétérogène et complexe impliquant plusieurs types de cellules du SNC. Les interactions cellulaires et les processus subcellulaires suivent des schémas temporels et spatiaux qui varient entre les individus affectés et entre les différentes blessures. En conséquence, le TBI expérimental est généralement étudié à l'aide de modèles in vivo, généralement des rongeurs, récapitulant bon nombre des caractéristiques susmentionnées. Cependant, certains aspects du TBI, tels que la contribution des facteurs cellulaires autonomes par rapport aux facteurs non cellulaires autonomes, peuvent également être étudiés in vitro, permettant des études plus mécanistes de processus isolés. De plus, un inconvénient avec les modèles in vivo actuels est les différences possibles entre les cellules humaines et animales concernant l'expression des gènes et des protéines ou la réponse aux interventions pharmacologiques. Ces différences peuvent sous-tendre certaines des difficultés à traduire les résultats de la recherche fondamentale en applications cliniques.

4.2. Avantages potentiels avec les modèles iPSC

Conformément à la littérature, nous proposons que les modèles in vitro utilisantneuronalles types cellulaires différenciés à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) de sujets humains pourraient être utilisés comme modèle complémentaire, par exemple pour étudier les interactions cellule à cellule, les lésions axonales diffuses (DAI),neuroinflammation, et le dépistage deneuroprotecteurmédicaments [113–115]. Les avantages de l'utilisation de modèles basés sur l'iPSC incluent qu'aucun animal expérimental n'est requis ; l'impact des variations génétiques peut être étudié au niveau cellulaire ; capacité d'étudier l'humainneurones, qui ne sont pas accessibles chez les patients vivants ; et que les propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques des médicaments potentiels peuvent être déterminées dans les types de cellules humaines cibles. De plus, des sous-populations deneuroneset les cellules gliales d'intérêt peuvent être étudiées individuellement ou en co-cultures.

Des modèles plus avancés incluent l'utilisation decerveauorganoïdes dérivés d'iPSC, qui ressemblent mieux à l'environnement tridimensionnel dans lecerveauet permettent des analyses plus complexes [116,117], mais impliquent des défis concernant l'acquisition et l'analyse des données. Notamment, ces modèles peuvent également récapituler les aspects non aigus du TBI, y compris l'agrégation de la protéine 43 de liaison à l'ADN tau et goudron hyperphosphorylée (TDP43) [117], qui a été liée àneurodégénératifprocessus tels que l'encéphalopathie traumatique chronique (CTE).

4.3. Étudier l'impact du polymorphisme BDNF Val66met

Nous proposons que les études sur les dérivés iPSCneuroneset la glie de patients TBI avec des polymorphismes val66met du BDNF pourraient donner des indices sur la façon dont cette variation génétique influence, par exemple, la sécrétion et la signalisation du BDNF, la plasticité synaptique etneuronalet la réponse gliale aux blessures. De plus, un tel modèle serait bien adapté aux études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques des effets des deux potentielsneuroprotecteurcomposés 7,8-DHF et EVT901.

Cependant, depuis que le polymorphisme val66met a été lié à diversneurodéveloppementaletneurodégénératif[118, 119], nous proposons donc que la détection des phénotypes associés au TBI nécessite principalement la combinaison avec un modèle in vitro établi pour le TBI, tel que les rayures, les explosions, les ultrasons focalisés de haute intensité, l'hypoxie ou les blessures par étirement [113, 117].

4.4. Considérations concernant la traduction aux humains

Il faut considérer que le saut monumental du patient aux cellules dans une boîte peut entraîner des phénotypes subtils, artefactuels ou cliniquement non pertinents [113]. Par conséquent, lors de la conception d'une telle étude, l'hypothèse doit être clairement définie et basée sur les connaissances existantes, plutôt que d'être une méthode de criblage de phénotypes cellulaires.

De plus, il convient de considérer que les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) entraînent souvent des phénotypes subtils et multifactoriels, qui peuvent impliquer des « occurrences multiples » chez les patients. Certains phénotypes associés aux SNP peuvent donc ne pas se manifester in vitro.

Les cellules iPS issues de l'homme étant génétiquement hétérogènes, les différences phénotypiques entre une lignée patient et une lignée témoin peuvent être dues à d'autres facteurs que ceux destinés à l'étude. Une approche pour surmonter ce problème pourrait être d'utiliser plusieurs lignées de contrôle, mais comme preuve de concept, on modifierait la variation génétique dans la lignée du patient d'intérêt en utilisant une correction génétique ciblée afin de créer une lignée de contrôle isogénique.

En résumé, les modèles TBI basés sur l'iPSC pourraient être utiles dans les études sur la façon dont les variations génétiques du gène BDNF affectentneuronalet la fonction gliale, et pour évaluer de nouveaux candidats médicaments, mais doivent être utilisés à bon escient afin de générer le résultat cliniquement pertinent.

4.5. Traitement du TCC et recherches futures

Concernant le traitement detraumatiquecerveaublessure, plusieurs des études ont montré des résultats prometteurs et il existe des preuves d'une corrélation positive entre l'augmentation de l'expression du BDNF et l'amélioration des résultats fonctionnels, du moins dans les études sur les animaux. Cela est particulièrement clair dans les cas où les effets positifs du traitement ont été annulés par un antagoniste du BDNF, mais malheureusement, cela n'a pas été souvent utilisé dans le matériel examiné.

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Conclusion

TraumatiquecerveauLa blessure est un problème de santé mondial avec des conséquences potentiellement dévastatrices pour le patient tout au long de sa vie. Les blessures et la réadaptation sont très complexes, et des recherches supplémentaires sont nécessaires afin de comprendre les mécanismes pathologiques et de fournir de nouvelles options de traitement pour la blessure primaire. Le traitement de la voie BDNF pourrait fournir une nouvelle option de traitement pour améliorer les résultats fonctionnels. Bien que le potentiel de traitement avec la molécule BDNF elle-même soit limité en raison de la faible perméabilité du système hémato-encéphalique barrière et une courte demi-vie, une option pourrait être un traitement agoniste de TrkB, tel que la 7, 8- dihydroxyflavone.

Les contributions de l'auteur:DG, AK, ST et ER ont rédigé le manuscrit. DG a créé les chiffres. ER a assuré la conceptualisation, la supervision et la révision. Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement : Elham Rostami est une boursière clinique Wallenberg soutenue par SciLife, la Société suédoise pour la recherche médicale.

Déclaration du comité d'examen institutionnel : sans objet.

Déclaration de consentement éclairé : non applicable.

Déclaration de disponibilité des données :N'est pas applicable.

Conflits d'intérêts :Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.