Partie Ⅱ : Antioxydants catalytiques dans le rein
Apr 19, 2023
Antioxydants catalytiques
Un excès de ROS produit des dommages oxydatifs aux structures cellulaires par un déséquilibre de l'état oxydatif-antioxydant ; par conséquent, les antioxydants peuvent être utilisés en thérapeutique pour rétablir l'équilibre entre la production et l'élimination des ROS. Certains antioxydants naturels exogènes se sont avérés être des stratégies thérapeutiques infructueuses en raison de leur courte demi-vie, de leur grande taille, de leur antigénicité et de leur coût de fabrication élevé entraînant une faible perméabilité cellulaire. Les antioxydants catalytiques ont attiré l'attention des experts dans le traitement des maladies liées aux ROS. Plusieurs antioxydants catalytiques ont été conçus et développés sur la base de la structure du site actif des enzymes antioxydantes naturelles. Ainsi, il a été démontré qu'ils ont une activité SOD, une activité de réduction ONOO, une activité CAT et une activité GPx.
Les antioxydants catalytiques peuvent être classés en antioxydants catalytiques indépendants (ICA) et en antioxydants catalytiques dépendants du cofacteur (DCA) en fonction de leur mode d'action catalytique. Les ICA ne nécessitent aucun composé supplémentaire pour la décomposition des ROS/RNS. Les ICA représentatifs sont des mimétiques SOD et CAT. Les ions métalliques de faible valence dans ces enzymes réduisent O2-, et les ions métalliques de haute valence ainsi formés oxydent la deuxième molécule de la toxine. Les DCA nécessitent l'aide d'autres cofacteurs pour compléter le cycle catalytique complet. Les mimiques GPx et Prx sont des DCA représentatifs qui nécessitent GSH et Trx, respectivement, pour réduire H2O2à H2O. Les antioxydants catalytiques sont une classe spéciale de complexes organométalliques qui sont des imitateurs de SOD, CAT ou GPx qui détoxifient une large gamme de ROS.
Antioxydants catalytiques tels que SOD et CAT Mimic
La SOD est une métalloprotéine omniprésente qui sert de première ligne de défense contre les ROS en décomposant l'O2- en H2O2et l'oxygène moléculaire. Étant donné que l'hème est une métalloporphyrine naturelle, la porphyrine de fer fem -4- pyp5 plus a été le premier composé proposé comme mimétique de la SOD à la fin des années 1970. Cependant, les complexes de manganèse (Mn) sont toujours les mimétiques de SOD les plus stables et les plus potentiels. Les mimétiques Mns-sod actuels sont principalement les polyamines cycliques Mn, les porphyrines Mn et Fe, le salen Mn et des composés non métalliques tels que les nitrures et les oxydes d'azote. Parmi les composés synthétiques connus, la nitrone et les oxydes d'azote ne peuvent catalyser le piégeage de l'O2-, mais ils peuvent réagir avec ONOO-.
1. Macrocyclique
Le cycle macrocyclique contient un atome de manganèse associé à cinq ligands azotés. Riley et al. a conçu la polyamine cyclique Mn(II), un mimétique SOD optimisé (M40403, série M de Metaphore Pharmaceuticals).M40403 est une molécule stable, de faible poids moléculaire, contenant du manganèse, non peptidique avec une fonction et une efficacité similaires aux enzymes SOD naturelles. La coordination pentavalente permet à Mn de participer uniquement au transfert d'électron unique, ce qui rend le composé spécifique de O2-- nettoyage, comme nettoyage H2O2ou ONOO- nécessite un double transfert d'électrons. Dans le rein, une seule étude a montré que le M40403 protège contre l'IRA induite par la gentamicine en inhibant la formation de nitrotyrosine et l'activation de la poly (ADP ribose) synthétase.
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2. Porphyrines Mn
Les métalloporphyrines sont des antioxydants catalytiques perméables aux cellules et à activité redox qui se sont révélés être des catalyseurs efficaces pour de nombreuses réactions redox en tant qu'imitateurs de SOD. La plupart des métalloporphyrines ont une coordination du fer ou du manganèse dans les ligands des quatre axes azotés. Les porphyrines mn (MnP) sont les imitateurs de Mn-sod les plus puissants et ont été optimisées pour s'accumuler dans les mitochondries, où elles agissent de manière similaire au site catalytique de Mn-SOD. Les analogues de métalloporphyrines méso-substituées possèdent divers degrés d'activité SOD, de charge nette et de propriétés pharmacodynamiques. En général, les métalloporphyrines avec une activité SOD plus élevée ont une activité CAT plus élevée, tandis que les analogues de SOD ont moins de 1 % de l'activité CAT naturelle.
La partie Mn du mime SOD est alternativement réduite et oxydée dans une réaction de mutagenèse avec O 2- qui change son état de valence de Mn (III) à Mn (II), très similaire à la SOD naturelle. le processus de dismutation O2- des MnP consiste en deux étapes dans lesquelles les changements de centre de Mn entre Mn(III) et Mn(II) sont cyclés entre Mn(II). Dans la première étape, Mn(III) est réduit par O2-réduction pour générer Mn(II) et O2, qui est considérée comme l'étape limitant la vitesse. La deuxième étape est l'oxydation de Mn(II) par O2- pour générer H2O2 et régénérer la porphyrine Mn(III). Ce cycle catalytique est clairement régulé par le potentiel redox des sites métalliques. L'efficacité antioxydante des MnP in vivo dépend de leur biodisponibilité, c'est-à-dire de leur distribution tissulaire, cellulaire et subcellulaire, et de la nature des substituants n-pyridyl, qui peuvent modifier leur charge, leur taille, leur forme et leur lipophilie.
Des imitateurs de SOD à base de Mnp ont été conçus pour simuler la cinétique et la thermodynamique des enzymes SOD lors de la catalyse O2-catabolisme. Depuis qu'Irwin Fridovich a développé pour la première fois les MnP en tant qu'imitateurs potentiels de SOD en 1994, une variété de MnP a été synthétisée en tant que régulateurs redox cellulaires. Les premiers composés principaux à base de MnP étaient la porphyrine cationique Mn(III) dans la porphyrine tétragonale ( N-méthylpyridinium-2-yl) (MnTM-2-PyP5 plus , AEOL10112), ainsi que le Mn(III) dans la porphyrine tétragonale ( N-méthylpyridinium-4-yl) (MnTM-4-PyP5 plus) et la porphyrine anionique Mn(III) dans la porphyrine tétragonale (4-acide benzoïque) (MnTBAP{{14} }, AEOL10201) (série AEOL d'Aeolus Pharmaceuticals). Dans l'étape suivante du développement du médicament, l'analogue éthylique Mn(III) Meso-tetrakis(n -éthylpyridin-2-yl)porphyrine (MnTE-2-PyP5 plus , AEOL10113, BMX-010) a été synthétisé. Comparé à MnTM-2-PyP5 plus , MnTE-2-PyP5 plus a un volume plus important, ce qui réduit son interaction avec les acides nucléiques et donc sa toxicité. Ainsi, MnTE-2-PyP5 plus devient un mimétique synthétique efficace de la SOD et un piégeur d'ONOO efficace.Mn(III) méso-tétrakis(1,3-diéthylimidazol-2-yl)porphyrine (MnTDE{ {34}}ImP5 plus, AEOL 10150) est structurellement différent de MnTE-2-PyP5 plus avec substitution de chaîne latérale imidazole.MnTDE -2-ImP5 plus a une cinétique et une thermodynamique similaires à MnTE-2-PyP5 plus , mais est plus grand et a donc une biodisponibilité différente.
Des chercheurs ultérieurs ont confirmé la relation entre la lipophilicité du MnP et son activité biologique. Les imitateurs de SOD les plus lipophiles étaient efficaces à des concentrations plus faibles, tandis que les imitateurs de SOD les moins lipophiles n'étaient efficaces qu'à des concentrations supérieures à 10 μM. Par conséquent, la prochaine étape du développement de médicaments MnP consiste à augmenter la lipophilie pour produire des porphyrines méso-tétramères Mn(III) (n- n-hexylpyridine-2-yl) (mntnhexx -2-PyP5 plus) et à réduire la toxicité. tout en maintenant la lipophilie pour produire des porphyrines méso-tétramères Mn(III) (n-n-butoxy éthyl pyridin-2-yl) (mntnbye -2- PyP5 plus , BMX-001).MnTnHex{{14 }}PyP5 plus a reçu beaucoup d'attention car il est nettement plus lipophile que MnTE-2-PyP5 plus tout en ayant la même activité catalytique envers O2- et ONOO-. En raison de sa forte lipophilie, MnTnHex-2-PyP5 plus est distribué à tous les organes au plus haut niveau et s'accumule mieux dans les mitochondries que la plupart des autres analogues ; sa toxicité est également réduite en raison de ses propriétés micellaires.MnTnHex-PyP5 plus a de meilleures options thérapeutiques que MnTE-2-PyP5 plus en raison de sa biodisponibilité élevée. À ce jour, plusieurs MnP, dont MnTE-2-PyP5 plus et MnTnbuoy -2- pyp5 plus , sont testés dans des essais cliniques pour le cancer et les maladies non cancéreuses.
Plusieurs MnP cationiques ont été étudiés dans divers modèles de lésions rénales. Des études antérieures ont rapporté que MnTM-4-PyP5 plus atténue les lésions tubulo-interstitielles dans les lésions I/R en inhibant l'apoptose et les cytokines pro-inflammatoires. Parc et al. a démontré que l'administration à long terme de MnTM-4-PyP5 plus une fibrose rénale améliorée. Les mêmes chercheurs ont ensuite démontré le mécanisme rénoprotecteur de MnTM-4-PyP5 plus en utilisant des souris UUO. Ils ont découvert qu'il réduisait les ROS et empêchait l'élongation des cils primaires en inhibant ERK phosphorylé, p21 et Sec8 et Sec10, membres du complexe cytosolique. Un autre MnP, MnTnHex-2-PyP5 plus , protégeait également contre les lésions rénales d'I/R en induisant la production de la sous-unité ATP synthase. De même, MnTE-2-PyP5 plus , MnTM-4- PyP5 plus ou MnTM-2-PyP5 plus peuvent également prévenir les effets délétères associés à l'IRA causée par la septicémie et la néphropathie diabétique.
Cistanche normalisé
Les composés MnTBAP3- ont été développés à l'origine en tant qu'imitateurs anioniques stables et efficaces de la SOD, mais plus tard, ni l'activité de type SOD ni celle de type chat de MnTBAP3- n'ont été élucidées. mnTBAP3- est inefficace en raison de sa mauvaise cinétique et thermodynamique ; la charge négative rend ce composé compatible avec la cystéine, une protéine déprotonée chargée négativement, pour la repousser. Ainsi, Rebouas et al. ont conclu que le MnTBAP pur 3- ne peut pas interagir avec les protéines cystéines ou catalyser l'aberration de H2O2 dans les milieux aqueux. Ils ont conclu que MnTBAP3- est souvent décrit de manière inappropriée comme un mimétique de la SOD et du chat et que ses effets thérapeutiques sont attribués à tort à une activité de type SOD. De plus, le MnTBAP3- pur peut partiellement réduire l'ONOO-, mais uniquement lorsqu'il est administré à des concentrations élevées.
Rôle de MnTBAP3- dans divers modèles de maladie rénale. Zahmatkesh et al. ont montré que l'administration ischémique de MnTBAP 3- prévenait les lésions rénales d'I/R sans modifier les taux plasmatiques de NOx. Par conséquent, ils ont conclu que MnTBAP3 - est un piégeur de NO et que son action peut être médiée par l'inhibition de la production d'ONOO -. De même, MnTBAP3 - atténue la néphrotoxicité induite par le cisplatine en améliorant HO-1 et en réduisant le stress nitratif. D'autres chercheurs ont rapporté que dans des modèles animaux de lésions tubulaires rénales induites par l'albumine et l'aldostérone, MnTBAP 3- réduit la production de ROS et le dysfonctionnement mitochondrial en inhibant l'inflammasome du domaine structurel de la pyrine de la famille NLR 3 (NLRP3) et la libération ultérieure de pro- cytokines inflammatoires.MnTBAP3- prévient également la fibrose tubulo-interstitielle et le dysfonctionnement mitochondrial en réduisant le dépôt de composants de la matrice extracellulaire (dont la fibronectine, le collagène I et le collagène III) chez 5/6 souris néphrectomisées.
3. Manganosalènes
Les composés salen contenant du Mn(III), la série EUK (série EUK par Eukarion), sont des complexes Mn avec des ligands semicycliques salen. ils ont des activités catalytiques de SOD, CAT et peroxydase, et leur mécanisme d'action est similaire aux métalloporphyrines. il a été démontré que les composés EUK piègent O2- et H2O2 réagissent avec ONOO- et éventuellement avec des peroxydes lipidiques. Les salènes mn(III) ont une activité de type gazon modérée, tandis que les polyamines cycliques Mn(II) et les porphyrines Mn(III) ont une activité de type gazon plus élevée. Le complexe prototype salen Mn (EUK-8) et les imitateurs de CAT modifiés (EUK-134 et EUK-189) sont efficaces dans un large éventail de modèles de maladies, y compris les maladies rénales.
Dans le rein, plusieurs expériences ont été menées en utilisant EUK-8 et EUK-134. EUK-134 a empêché le dysfonctionnement rénal et les lésions tubulo-interstitielles en réduisant le stress oxydatif et le stress nitrosatif dans les lésions rénales I/R. Dans les cellules tubulaires proximales rénales, EUK-134 a considérablement amélioré la viabilité cellulaire et réduit la mort cellulaire induite par le paraquat en réduisant la production d'O2-- et d'OH. eUK-8 a atténué les lésions rénales induites par les lipopolysaccharides induits par l'endotoxine (LPS) et retardé l'hypotension, et EUK-134 a également empêché la diminution du débit sanguin rénal induite par les polysaccharides lipidiques, qui était associée à une diminution de la nitrotyrosylation des protéines dans le rein. Dans un modèle in vitro d'IRC, l'exposition des cellules endothéliales au sérum de patients urémiques a diminué l'expression de la molécule d'adhésion intercellulaire (ICAM)-1 et augmenté la phosphorylation de la signalisation de la protéine kinase activée par le mitogène p38 (p38MAPK)-NF-κB, alors que Le traitement EUK-118 et EUK-134 a significativement diminué les ROS intracellulaires et phosphorylé l'expression de p38MAPK-NF-κB.
Extrait de cistanche
4. Nitroxydes
Les oxydes d'azote, y compris le tempol et le Mito-TEMPO, sont une autre classe de mimétiques SOD non métalliques. le tempol (4-hydroxy-2,2,6,6-tétraméthylpipéridine-n-oxy) est un oxyde d'azote soluble dans l'eau à cycle redox avec une activité de type gazon et O{{13} } activité de récupération. Le tempol est l'une des cellules et des tissus les plus protecteurs des ROS, mais il ne peut pas maintenir un métabolisme significatif pendant plus de quelques heures en raison de l'échange rapide entre les oxydes d'azote, les hydroxylamines et les cations oxy ammonium. À ce jour, les effets néphroprotecteurs de l'aspartate ont été démontrés dans de nombreuses études expérimentales dans diverses maladies rénales, en particulier l'hypertension et la néphropathie diabétique. Dans les modèles de lésion rénale I/R et d'IRA induite par le LPS, le prétraitement au tempol atténue le dysfonctionnement rénal et réduit les ROS. La réduction de l'activité de la SOD dans la néphropathie diabétique a été largement reconnue dans les expériences précédentes, et dans la néphropathie diabétique, le traitement au tempol restaure la fonction rénale et l'activité des enzymes antioxydantes telles que la SOD et la GPx. Ces effets ont été attribués à l'amélioration de la fonction endothéliale, à la réduction de la résistance vasculaire rénale associée à l'expression de HO -1 et à la régulation à la hausse de l'expression du membre 6 (TRPC6) de la sous-famille des canaux cationiques potentiels des récepteurs transitoires. Conformément aux résultats des expériences de néphropathie diabétique, l'activité SOD rénale était élevée et la peroxydation lipidique et l'activité de la peroxydase étaient significativement réduites chez les rats ZSF1 obèses, diabétiques et hypertendus traités par tension.
L'hypertension et la vasoconstriction rénale étant O2--dépendantes, les effets biologiques du tempol sur la fonction endothéliale ont été largement étudiés dans divers modèles animaux d'hypertension. Dans des modèles animaux d'hypertension (p. ex., rats spontanément hypertendus et rats hypertendus au fructose), le traitement au tempol a abaissé la pression artérielle moyenne en diminuant les réponses sympathiques rénales, en augmentant l'activité de la rénine plasmatique et en augmentant le débit sanguin médullaire et l'excrétion de sodium. Nishiyama et al. ont également démontré que dans un modèle d'hypertension dépendant du sel, le tempol protégeait les glomérules en inhibant la signalisation MAPK et NOX des blessures. Un autre modèle d'hypoxie rénale chronique utilisant une technique d'hypertension à pince unique à deux reins a réduit l'expression de SOD1, en particulier dans la région tubulo-interstitielle, qui était associée à une élévation du TNF-. Dans un modèle d'hypertension vasculaire rénale, le traitement Tempol a amélioré les lésions tubulo-interstitielles et réduit l'infiltration de macrophages. La perfusion chronique d'ANG II était également associée à une fibrose rénale étendue, comme en témoignent la régulation à la hausse des NOX et l'inhibition de la SOD. Dans un modèle de perfusion chronique d'Ang II de néphropathie hypertensive, un traitement combiné avec un inhibiteur du NADPH et du tempol a inhibé l'expression du TGF- 1 et la réponse fibrotique associée. Conformément à la perfusion chronique d'Ang II, 5 souris sur 6 ayant subi une néphrectomie présentaient une régulation négative de SOD1 et SOD2, une régulation positive de NOX et une élévation de la pression auriculaire et de la nitrotyrosine, tandis que le traitement au tempol améliorait l'hypertension et augmentait les taux urinaires de métabolites NO.
Mito-TEMPO, un mimétique de SOD ciblant les mitochondries, est un oxyde d'azote lié au cation triphénylphosphonium qui favorise l'accumulation de 1000- fois dans la matrice mitochondriale. Mito-TEMPO restaure la fonction mitochondriale rénale et atténue l'IRA induite par la septicémie en réduisant stress et augmentation de l'activité Mn-SOD. Mito-TEMPO prévient également l'IRA induite par la septicémie en restaurant la fonction mitochondriale, en inhibant l'activation de l'inflammasome NLRP3 et l'apoptose pour prévenir les lésions tubulaires induites par l'aldostérone. De plus, le dysfonctionnement mitochondrial, les niveaux de cytokines inflammatoires, le stress oxydatif et le stress du réticulum endoplasmique ont été impliqués dans la fibrose rénale induite par la néphrectomie 5/6, et Mito-TEMPO a atténué la fibrose tubulo-interstitielle en améliorant l'inflammation rénale, le dysfonctionnement mitochondrial et le stress du réticulum endoplasmique. De plus, dans le modèle de néphrectomie 5/6, le sulfate de pindolol augmentait la fibrose rénale et diminuait la fonction rénale en activant les voies NOX et RhoA/ RhoA-related kinase (ROCK) ; Mito-TEMPO ou tempol a diminué le NOX aortique thoracique et élevé SOD1 et SOD2 dans le modèle de néphrectomie 5/6.
Herba Cistanche
Dans cette revue, nous discutons du rôle des enzymes antioxydantes et de nouvelles preuves du rôle rénoprotecteur des antioxydants catalytiques dans les maladies rénales. Les antioxydants catalytiques, en particulier les mimétiques d'oxydoréductases spécifiques telles que SOD, CAT et GPx, se sont avérés avoir des avantages thérapeutiques dans des modèles expérimentaux de diverses maladies rénales. Bien que ces composés aient montré des effets protecteurs contre les modèles ROS in vitro et in vivo de stress oxydatif, leur application pratique dans les maladies rénales reste très difficile. Par conséquent, d'autres essais cliniques sont nécessaires pour évaluer l'efficacité et la toxicité des antioxydants catalytiques chez l'homme et pour confirmer leur application clinique dans les maladies rénales. On espère que cela sera utile dans le développement d'antioxydants catalytiques pour diverses maladies rénales.
Cistancheest une herbe médicinale traditionnelle chinoise utilisée depuis des siècles pour améliorer la fonction rénale et traiter les troubles liés aux reins. Ses composés actifs, notamment l'échinacoside, l'actéoside et les glycosides phényléthanoïdes, se sont avérés posséder des propriétés antioxydantes. L'activité antioxydante de Cistanche est principalement due à sa capacité à piéger les radicaux libres et à réduire le stress oxydatif, qui peut causer des dommages cellulaires et contribuer au développement de maladies rénales.
De plus, des études récentes ont montré que Cistanche peut agir comme un antioxydant catalytique dans le rein. Cela signifie qu'il peut stimuler la production d'antioxydants endogènes, tels que le glutathion et la superoxyde dismutase, qui peuvent neutraliser plus efficacement les radicaux libres. Ce processus s'appelle l'effet pro-oxydant et s'est avéré renforcer le système de défense antioxydant dans le rein, réduisant ainsi le risque de dommages causés par le stress oxydatif.
En outre, il a été démontré que Cistanche améliore le flux sanguin rénal et l'oxygénation, ce qui peut prévenir davantage le stress oxydatif et améliorer la santé globale du rein. Ainsi, l'incorporation de Cistanche en tant que thérapie complémentaire aux traitements conventionnels des maladies rénales peut aider à promouvoir la fonction rénale, à prévenir d'autres dommages et éventuellement à retarder la progression de la maladie rénale. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour bien comprendre les mécanismes antioxydants de Cistanche dans le rein et pour explorer ses applications thérapeutiques potentielles.
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1 Département de médecine interne, Faculté de médecine, Université catholique de Corée, Séoul 06591, Corée ; amorfati@catholic.ac.kr
2 Institute for Aging and Metabolic Diseases, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul 06591, Corée