PARTIE Ⅱ : Facteurs de confusion pour la cancérogénicité du rein et la tumeur du tubule rénal
Mar 13, 2022
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Gordon C dur
Inclusion des tumeurs d'origine spontanée dans le décompte final des tumeurs :
L'objectif de la réalisation d'essais biologiques de 2- ans est de déterminer l'innocuité à long terme d'un article testé, en particulier pour éliminer la possibilité d'une exposition humaine à des agents à activité cancérigène. Ce faisant, il est également important d'éviter l'inclusion de tout néoplasme d'origine spontanée dans le nombre final de tumeurs, ce qui entraînerait un nombre inexact car les tumeurs non liées au traitement chimique seraient incluses. En conséquence, l'attention est attirée sur une tumeur phénotypiquement distinctive chez les rats et sur une prédisposition à la formation de tubules kystiques que l'auteur a rencontrées chez des souris CD-1. Tumeur ampophile-vacuolaire du rat : Chez le rat, il existe unerénal tubuletumeurqui n'a été pleinement reconnu qu'au cours des 20 dernières années. Ce néoplasme a une morphologie épithéliale particulière permettant sa séparation deun reinnéoplasmesqui sont induits par des carcinogènes rénaux. Ce spontanérénal tubuletumeur, appelée tumeur amphophile-vacuolaire (AV), a été rencontrée dans des études à long terme menées aux États-Unis, en Europe, en Grande-Bretagne et au Japon. Il survient chez des rats de diverses souches, y compris les souches Fischer 344, Sprague-Dawley et Wistar9,10, et affecte les deux sexes. L'auteur a pris connaissance pour la première fois de ce néoplasme distinctif en 1994 dans des études de toxicité sur 90-jours11, bien qu'il ait également été signalé par d'autres groupes12. Le rapport de Thurman et al12 était le plus important car il identifiait que ces néoplasmes pouvaient survenir chez des compagnons de portée, suggérant que cette prolifération pourrait avoir une base génétique.
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La morphologie distinctive comprend des cellules épithéliales bien développées, souvent grandes, avec un caractère de coloration éosinophile ou amphophile, et des vacuoles cytoplasmiques. Les vacuoles peuvent être des vacuoles intracellulaires ou représenter la formation d'une mini lumière où le périmètre de la vacuole est contribué par plusieurs cellules voisines. Les noyaux sont souvent assez gros et peuvent contenir un nucléole hypertrophique. Les tumeurs peuvent être des adénomes ou des carcinomes. Ils semblent survenir dans le cortex, à partir de foyers d'hyperplasie atypique. Avec la croissance, les carcinomes se développent sous forme de lobules bien définis de cellules tumorales, souvent avec une zone centrale de dégénérescence cellulaire. Les carcinomes dépassent de laun reinsurface, et leur partie la plus large est dans le cortex. En règle générale, la tumeur s'étend de manière effilée et en forme de coin vers le bas dans les bandes externes et internes de la moelle externe. Parfois, des lobules basophiles se développent, mais l'examen de toute la zone tumorale révèle généralement le caractère distinctif, coloré et vacuolaire de certaines parties. Il n'y a aucune trace que ce phénotype tumoral est capable de métastaser.
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La survenue de ce type de tumeur a été étudiée en détail dans les archivesrénaltissuconservées aux archives du NTP9. Cette archive contenait 150 études à long terme dans lesquelles des tumeurs des tubules rénaux avaient été enregistrées, représentant un pool d'environ 90000 rats, principalement de souche Fischer 344. Parmi ces rats, 1012 avaient été diagnostiqués comme ayant unrénaltubuletumeur. Le réexamen histologique de chacune de ces tumeurs a montré que la moitié des études portant ce diagnostic (74) avaient au moins une tumeur de phénotype AV. Ainsi, le néoplasme est rare à environ 0.1 % d'incidence dans les études de 2- ans, mais il est rencontré relativement fréquemment dans environ 50 % des études à long terme diagnostiquées avecrénal tubuletumeurs. Aucune des lésions de cette enquête de 74 études n'avait métastasé. La plupart des études sur les tumeurs AV avaient un seul néoplasme de ce type, mais le nombre de tumeurs AV dans une étude variait de 1 à 5. Cette distribution suggérait à nouveau qu'une seule portée dans l'étude pouvait être porteuse d'un défaut génétique. L'analyse statistique des données de cet examen histologique a montré que le type de tumeur distinctif était spontané et n'avait aucune association avec l'exposition chimique 9 Par conséquent, les tumeurs de ce phénotype distinctif ne doivent pas être incluses dansun reintumeurcompte dans les essais biologiques sur le cancer, mais doit être enregistré séparément.
Le carcinome unique chez les mâles à forte dose de l'étude sur la quercétine NTP était incontestablement de phénotype AV (Figure 5) et donc d'origine spontanée. En résumant le nombre de lésions néoplasiques liées à la quercétine, à l'exclusion des foyers prolifératifs CPN et des lésions AV, il y avait une augmentation modeste des foyers de prénéoplasie et d'adénomes, mais pas de carcinomes chez les rats mâles à forte dose. Cette augmentation modeste des foyers d'hyperplasie tubulaire atypique et d'adénomes était associée à une exacerbation du NPC.
Fig. 5. Une coupe transversale typique du carcinome chez les mâles à forte dose de l'étude sur la quercétine. La tumeur est caractérisée par des lobules bien définis de cellules amphophiles et vacuolées avec une dégénérescence centrale. Il s'agit incontestablement d'une tumeur AV qui doit être exclue du nombre de tumeurs induites par l'article test. (Avec l'aimable autorisation de et adapté de Hard et al, 2007, Food Chem Toxicol 45, 600-608).
Tubules kystiques chez la souris CD-1 :A plusieurs reprises, cet auteur a rencontré une prédisposition chez la souris CD-1 à développer des formes kystiques solitaires ou sporadiques.rénaltubulesdans le cortex (Hard GC, observations non publiées). Cette situation semble conduire au développement d'adénomes des tubules rénaux et de carcinomes banaux. Les tumeurs sont faiblement basophiles et initialement localisées dans le cortex, où se trouvent les tubules kystiques sporadiques. Dans une étude, il y avait des stades intermédiaires d'hyperplasie et de formation précoce d'adénome dans les tubules kystiques, fournissant un lien certain entre le tubule kystique et la néoplasie des tubules rénaux. Cependant, l'incidence des tubules kystiques n'était pas corrélée à l'exposition à l'article testé mais s'est produite spontanément dans tous les groupes, y compris les souris témoins. Les tumeurs étaient les plus répandues chez les souris mâles à forte dose, mais il s'agissait d'une dose très élevée qui dépassait les directives des autorités réglementaires pour la sélection des doses élevées. Une exposition aussi élevée entraînerait très probablement une saturation des voies métaboliques, entraînant des profils métaboliques très différents de ceux se produisant dans des conditions d'exposition réalistes, prédisposant ainsi au stress biologique13,14,15. De plus, l'article d'essai n'a induit aucune indication pathologique de lésion des cellules du tubule rénal à aucun moment, y compris les expositions à 4 semaines, 52 semaines et 104 semaines. Il n'y avait pas non plus d'augmentation de la réponse mitotique chezrénaltubules, ce qui se serait produit s'il y avait eu une activité compensatoire induite chimiquement pour remplacer l'épithélium tubulaire endommagé chimiquement. Il a été conclu que les néoplasmes des tubules rénaux dans cette étude chez la souris étaient dus au développement spontané de tubules kystiques avec un revêtement cellulaire anormal, probablement à la suite d'une aberration génétique. Ce cas représente un autre exemple de développement spontané de tumeurs des tubules rénaux qui ne devrait pas être attribué à une réponse à un article test.
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Caryomégalie :Un noyau nettement élargi dans unrénaltubule(Figure 6), connue sous le nom de caryomégalie, a longtemps été considérée comme un résultat indésirable pouvant prédire le développement derénaltubuletumeurset identifier les produits chimiques inducteurs comme cancérogènes rénaux potentiels16, 17, 18, 19, 20. Une revue de la littérature sur la caryomégalie chez les animaux de laboratoire et les humains a été réalisée en 2018 par l'auteur21. Au moins 50 produits chimiques/substances ont été signalés comme induisant cette altération nucléaire chez les rats, mais cela se produit beaucoup moins fréquemment chez les souris et autres animaux de laboratoire21. Un certain nombre de produits chimiques qui induisent ce changement chez les rats ne produisent pas le même effet chez d'autres espèces. Le composant alimentaire lysinoalanine et la mycotoxine ochratoxine A sont particulièrement puissants chez le rat. Ces deux composés ont été testés sur d'autres espèces d'animaux de laboratoire, avec des résultats négatifs. L'alimentation d'une dose excessivement élevée de lysinoalanine, 10,000 ppm à des souris Swiss, était nécessaire pour provoquer une réponse minimale de caryomégalie chez cette espèce par rapport à 50 ppm chez le rat 22. Une revue de la littérature indique que le rat a une prédisposition à développer une caryomégalie en réponse à une toxicité chimique21. Cette revue de la littérature a également démontré que la caryomégalie dans le rein du rat n'est pas un prédicteur fiable derénaltumeurdéveloppement.
Fig. 6. La caryomégalie des cellules tubulaires rénales est un noyau cellulaire tubulaire anormalement élargi. Il est recommandé de réserver ce diagnostic aux noyaux octoploïdes ou supérieurs. (Avec l'aimable autorisation de et adapté de Hard et al, 2000, Toxicol Sci 53 : 237-244).
L'augmentation modeste de la taille du noyau des tubules rénaux n'est pas limitée à l'exposition chimique, mais se produit également dans certaines conditions physiologiques. On sait depuis de nombreuses décennies qu'en général, le volume nucléaire double à chaque augmentation du niveau de ploïdie 23. Au cours du cycle cellulaire, il y a un changement de ploïdie de 2n à 4n dans la phase de synthèse de l'ADN (S), persistant dans le Phase G2. Il existe également une augmentation de la taille du noyau (jusqu'au doublement) dans des conditions pathologiques telles que l'ischémie rénale temporaire 24 et après une néphrectomie unilatérale 25 . Par conséquent, le seuil de diagnostic de la caryomégalie des tubules rénaux doit être fixé à un niveau de ploïdie qui discrimine l'anormal de la normale. Il est suggéré que ce seuil soit d'au moins 4 fois la taille normale du noyau du tubule (octoploïde) pour diagnostiquer la caryomégalie du tubule rénal.
La caryomégalie est rare dans les reins humains et les cas occasionnels observés dans les tissus de biopsie rénale ou d'autopsie proviennent de patients atteints d'une maladie génétique appelée néphrite interstitielle caryomégalique (KIN). Cette condition a été montrée par Zhou et 43 co-auteurs26 comme étant causée par une mutation autosomique récessive du gène FAN1, la protéine qui fonctionne dans la réparation des réticulations interstitielles de l'ADN dans la voie de réponse aux dommages de l'ADN de l'anémie de Fanconi. Une caryomégalie dans le rein humain a également été observée occasionnellement chez des patients séropositifs ayant reçu le médicament antiviral, le ténofovir, mais cette association semble incohérente27. Bien que le rat soit particulièrement prédisposé à réagir à une lésion toxique induite chimiquement par une caryomégalie des tubules rénaux, la caryomégalie des tubules rénaux chez le rat n'est pas systématiquement associée au développement de tumeurs des tubules rénaux ou de leurs précurseurs21. Par conséquent, la caryomégalie dans le rein du rat est considérée comme un prédicteur inexact du potentiel carcinogène rénal des produits chimiques.
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