Partie 1 : Associations du facteur de croissance analogue à l'insuline sérique 1 avec de nouveaux événements cardiovasculaires et un décès ultérieur chez les patients sous hémodialyse : la cohorte DREAM

Contact : emily.li@wecistanche.com

Rino Nakaya1, Tetsuo Shoji2.3, Yuki Nagata2.3. Shinya Nakatani1,Katsuhito Mori4. Tomoaki Morioka1. Diplôme Yoshihiro TSsujimoto et Masanori Emoto1,3.4

'Département de métabolisme, d'endocrinologie et de médecine moléculaire, École supérieure de médecine de l'Université d'Osaka, Osaka, Japon

'Département de médecine vasculaire, École supérieure de médecine de l'Université d'Osaka, Osaka, Japon

3Vascular Science Center for Translational Research, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japon 4Département de néphrologie, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japon 5Division de médecine interne, Aijinkai Healthcare Corporation Inoue Hospital, Suita, Japon.

Objectif:Les patients avecchronique un reinmaladie(CKD) ont un risque élevé de décès par maladie cardiovasculaire (MCV). Un faible taux sérique de facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1) est connu pour prédire un risque plus élevé de mortalité toutes causes confondues chez les nouveaux patients dialysés, bien que l'on ne sache pas si l'IGF-1 prédit les résultats cardiovasculaires.

Méthodes :Il s'agissait d'une étude de cohorte prospective de patients en hémodialyse d'entretien suivis pendant 5 ans. Les taux sériques d'IGF-1 ont été mesurés au départ et les patients ont été divisés en tertiles IGF-1. Les principaux critères de jugement étaient la mortalité toutes causes confondues, un composite de nouveaux événements cardiovasculaires et le décès après de nouveaux événements cardiovasculaires. Les critères de jugement supplémentaires étaient l'hospitalisation pour infection et le décès ultérieur. L'association a été analysée à l'aide des modèles de risques proportionnels de Cox.

Résultats:Parmi les 516 patients analysés, nous avons identifié 106 décès toutes causes confondues, 190 nouveaux événements cardiovasculaires et 61 décès ultérieurs. De plus, il y a eu 169 hospitalisations pour infection et 47 décès ultérieurs. Le risque de décès toutes causes confondues était le plus élevé dans le tertile IGF -1 le plus bas, et cette association est restée significative dans les modèles ajustés à plusieurs variables. En ce qui concerne les résultats cardiovasculaires, l'IGF-1 n'était pas associé à de nouveaux événements cardiovasculaires, mais significativement associé au décès ultérieur dans les modèles ajustés. De même, l'IGF-1 n'était pas un facteur prédictif indépendant d'hospitalisation pour infection, mais il prédisait le décès ultérieur.

Conclusion :Un faible taux d'IGF-1 n'était pas un facteur prédictif significatif de nouveaux événements cardiovasculaires, mais un facteur prédictif indépendant de décès ultérieur chez les patients hémodialysés. Étant donné que des associations similaires avec des résultats d'infection ont été observées, l'IGF-1 peut être un biomarqueur de fragilité ou de fragilité dans cette population.

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Mots clés : Insuffisance rénale chronique, Insulin-like growth factor 1, Dialyse, Maladie cardiovasculaire, Fragilité

Introduction

Le risque de décès cardiovasculaire est 10-30 fois plus élevé chez les patients atteintsun reinéchecsous hémodialyse par rapport à la population générale1. Les patients hémodialysés ont un risque plus élevé non seulement pour l'incidence des maladies cardiovasculaires

(MCV) mais aussi pour les décès après événements cardiovasculaires2. Ces deux facteurs augmentent de manière synergique le risque de décès cardiovasculaire).

Le risque élevé de décès par MCV chez les patients atteints de maladies chroniquesun reinmaladie(CKD), y compris ceux sous hémodialyse, a été expliquée par les facteurs de risque traditionnels et non traditionnels4). L'obésité est l'un des principaux facteurs de risque cardiovasculaire dans la population générale. Cependant, une faible masse corporelle est le facteur prédictif établi de décès chez les patients atteints deun reinéchec5)La faible masse corporelle chez les patients dialysés ne s'explique pas nécessairement par une diminution de l'apport nutritionnel, et il existe une physiopathologie complexe appelée perte protéino-énergétique (PEW) par laquelle les patients perdent des protéines et des graisses corporelles5. En plus de la diminution de l'apport, de l'inflammation et du stress oxydatif, certaines anomalies métaboliques et endocrinologiques pourraient contribuer au PEW chez les patients souffrant d'insuffisance rénale en augmentant le catabolisme et/ou en diminuant l'anabolisme. Ces anomalies métaboliques et endocrinologiques, qui sont associées à un risque de mortalité, comprennent la résistance à l'insuline, une glycémie élevée due à une résistance à l'insuline8, un faible taux de testostérone, un faible taux de sulfate de déhydroépiandrostérone surrénalienne10, un faible taux de triiodothyronine libre1) et une faible croissance analogue à l'insuline. facteur 1 (niveaux IGF-1)12). Ainsi, ces facteurs peuvent être les facteurs de risque non traditionnels dans cette population.

L'hormone de croissance (GH) est sécrétée par le lobe antérieur de l'hypophyse et agit dans le foie pour produire l'IGF-1. L'IGF-1 est lié à ses protéines de liaison spécifiques3 dans la circulation, ayant un taux sérique relativement stable sans rythme circadien apparent contrairement au GH14). Bien que l'action de l'IGF-1 sur l'absorption du glucose soit inférieure à 10 % de celle de l'insuline, l'IGF-1 est plus puissant sur la différenciation et la prolifération cellulaire que l'insuline, contribuant à la croissance et au maintien du système musculo-squelettique15 . Un faible niveau d'IGF-1 est associé à une faible force de préhension et à de faibles performances physiques chez les personnes âgées16. Dans l'acromégalie avec des taux élevés de GH et d'IGF-1, l'hypertension, le diabète et la dyslipidémie sont courants7, et les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de décès dans ce groupe de patients18. Ainsi, l'excès de GH et/ou d'IGF-1 semble augmenter le risque de MCV. À l'inverse, un taux inférieur d'IGF -1 a également été signalé comme étant associé au syndrome coronarien aigu dans la population générale 19).

Concernant l'IGF-1 chez les patients atteintsun reinéchec, un faible taux d'IGF-1 a été signalé comme prédicteur de la mortalité toutes causes confondues chez les patients commençant un traitement par hémodialyse ou dialyse péritonéale2 et les patients sous hémodialyse incidente20). Un faible taux d'IGF-1 était associé à une faible force de préhension chez les patients hémodialysés21). Jusqu'à présent, cependant, aucune étude n'a examiné si l'IGF-1 prédit le risque de survenue de nouveaux événements cardiovasculaires ou le risque de décès après des événements cardiovasculaires chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Bien que les risques de ces deux issues cardiovasculaires soient élevés chez les patients atteints deun reinéchec, les informations sur les prédicteurs de ce dernier résultat sont assez limitées.

L'identification des facteurs associés au risque de mortalité post-événement permettrait d'améliorer notre compréhension du mécanisme du taux de mortalité extrêmement élevé dans cette population.

Objectif

Cette étude a été lancée pour examiner les associations entre la concentration sérique d'IGF -1 et les deux résultats cardiovasculaires dans une cohorte de patients hémodialysés.

Méthodes

Étudier le design

Il s'agit d'une étude de cohorte prospective monocentrique de patients sous hémodialyse d'entretien. Dans cette analyse, l'exposition clé était les taux sériques d'IGF-1. Les principaux critères de jugement étaient la mortalité toutes causes confondues, les nouveaux événements cardiovasculaires et le décès après de nouveaux événements cardiovasculaires. Dans des analyses supplémentaires, nous avons examiné les associations d'IGF sérique -1 avec l'hospitalisation pour infection et le décès après hospitalisation pour infection.

Participants à l'étude

Les participants à cette analyse étaient des patients en hémodialyse prévalents avec une mesure de l'IGF-1 sérique au départ, sélectionnés parmi les 518 participants au total de la cohorte DREAM, qui a été suivie de fin 2004 à fin 2009. L'étude de cohorte a été menée conformément à la Déclaration d'Helsinki et aux directives éthiques pour les études cliniques du ministère de la Santé, du Travail et du Bien-être du Japon (la version originale de 2003, qui a été modifiée en 2004 et 2006). Le protocole a été validé par le comité d'éthique de l'hôpital d'Inoue (agrément n°121). Tous les participants ont donné leur consentement éclairé par écrit avant l'inscription. L'étude de cohorte DREAM a été enregistrée dans le Registre des essais cliniques du Réseau d'information médicale des hôpitaux universitaires (UMIN-CTR ; ID, UMIN000006168).

Dosage IGF-1 sérique

Le sang a été prélevé de l'accès au sang avant le début de la dialyse au début de la semaine, et le sérum a été séparé et conservé congelé à -80 degré. L'IGF-1 a été mesuré plus tard à l'aide d'échantillons frais congelés avec un dosage immunoradiométrique au laboratoire de référence spécial (Tokyo, Japon). Les coefficients de variation intra- et inter-essais ont été<2.4% and=""><2.6%,>

Résultats

Les critères de jugement clés préplanifiés de cette étude étaient la mortalité toutes causes confondues, les nouveaux événements cardiovasculaires et le décès après des événements cardiovasculaires. Dans cette cohorte, les événements cardiovasculaires ont été définis comme un composite de cardiopathie ischémique, d'accident vasculaire cérébral, de maladie artérielle périphérique (MAP), d'insuffisance cardiaque congestive (ICC), de maladie valvulaire et de mort subite au cours de la période d'observation. Le décès après un événement cardiovasculaire a été défini comme un décès toutes causes confondues après le nouvel événement cardiovasculaire. Les définitions détaillées des événements cardiovasculaires ont été décrites précédemment10) et disponibles dans le tableau supplémentaire 1.

Pour interpréter les résultats concernant les deux résultats CVD, nous avons effectué des analyses supplémentaires des associations d'IGF -1 avec les résultats d'infection. Comme critères de jugement supplémentaires, nous avons identifié l'hospitalisation pour infection et le décès subséquent. Nous avons défini l'hospitalisation pour infection comme une hospitalisation dont le motif principal était une maladie infectieuse observée au cours de la période d'étude. Le décès après infection a été défini comme le décès toutes causes confondues après l'hospitalisation pour infection.

Nous avons également enregistré, le cas échéant, le passage de l'hémodialyse à la dialyse péritonéale ou à la transplantation rénale et le transfert vers d'autres établissements au cours de la période d'observation de 5- ans.

Autres variables

Nous avons recueilli des données sur les principaux facteurs démographiques (âge, sexe,diabétiqueun reinmaladieou non, durée du traitement d'hémodialyse et antécédents cardiovasculaires), facteurs de risque traditionnels (tabagisme actuel, hypertension et dyslipidémie), facteurs de risque non traditionnels liés à l'EPS et à l'inflammation (indice de masse corporelle [IMC], albumine sérique et protéine C-réactive [CRP), trouble osseux minéral (MBD) de CKD (calcium sérique, phosphate, hormone parathyroïdienne intacte [PTH] et utilisation de l'activateur des récepteurs de la vitamine D [VDRA]) et anémie rénale (hématocrite, dose d'agent stimulant l'érythropoïèse [ESA ], et utilisation de fer par voie intraveineuse). Ces données ont été obtenues à partir des dossiers médicaux. La T4 libre et l'hormone stimulant la thyroïde (TSH) ont également été mesurées car l'hypothyroïdie est connue pour abaisser les taux sériques d'IGF-122.

L'hypertension a été définie comme 140/90 mmHg ou plus et/ou l'utilisation de médicaments antihypertenseurs23). La dyslipidémie a été définie comme un cholestérol à lipoprotéines non de haute densité (non-HDL-C) supérieur ou égal à 150 mg/dL et/ou un cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C) inférieur ou égal à 40 mg/dL et /ou l'utilisation de statines. Ces niveaux de lipides ont été dérivés des niveaux cibles pour les patients atteints d'IRC recommandés par les directives de pratique clinique de la Société japonaise d'athérosclérose2. Hypothyroïdie

a été défini par 1) être traité par remplacement de la lévothyroxine (hypothyroïdie traitée) ou 2) T4 libre faible (<0.8 ng/dl)with="" high="" tsh(="">4.0 UI/L)25.Aucun patient n'avait d'hypothyroïdie centrale (T4 libre faible avec TSH faible). Méthodes statistiques

Les patients de cette analyse ont été divisés en tertiles IGF-1, et les caractéristiques de base ont été comparées entre les tertiles IGF-1. Les variables catégorielles ont été résumées sous forme de nombres (pourcentages) et comparées à l'aide du test x2. Les variables continues ont été résumées sous forme de médianes (intervalles interquartiles) et comparées à l'aide du test de Kruskal-Wallis. Les facteurs associés à l'IGF-1 ont été évalués à l'aide d'une analyse de régression linéaire ajustée à plusieurs variables dans laquelle le taux sérique d'IGF-1 a été transformé de manière logarithmique pour s'adapter au modèle.

Nous avons d'abord examiné l'association non ajustée du tertile IGF-1 avec la mortalité toutes causes confondues à l'aide de l'analyse de Kaplan-Meier avec test du log-rank. Ensuite, l'association a été évaluée à l'aide de modèles de risques proportionnels de Cox ajustés à plusieurs variables. Premièrement, le rapport de risque a été calculé à l'aide d'un modèle de Cox non ajusté (modèle 1). Ensuite, un ajustement a été effectué pour les principaux facteurs démographiques (modèle 2). En plus des principaux facteurs démographiques, un ajustement supplémentaire a été effectué pour les facteurs de risque traditionnels (modèle 3), les variables liées au PEW et à l'inflammation (modèle 4), paramètres de CKD-MBD (modèle 5), ceux liés à l'anémie rénale (modèle 6), ou la présence d'hypothyroïdie (modèle 7).

Pour explorer l'association entre l'IGF-1 et le décès par cause spécifique, la mortalité toutes causes confondues a été divisée en décès cardiovasculaire, décès non cardiovasculaire et décès de cause inconnue en fonction de l'enregistrement des causes directes de décès. Les causes non cardiovasculaires ont ensuite été divisées en infections et autres qu'infections. En raison du petit nombre de ces résultats divisés, l'IGF-1 a été traité comme une variable continue, le rapport de risque a été exprimé par 1-IGF supérieur SD-1, et l'ajustement n'a été effectué que pour l'âge et le sexe.

L'association entre l'IGF-1 et les nouveaux événements cardiovasculaires a été analysée de la même manière que l'analyse de la mortalité toutes causes confondues en utilisant les mêmes modèles statistiques d'ajustement.

L'association entre l'IGF-1 et le décès après un nouvel événement cardiovasculaire a été analysée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier et d'un modèle de risques proportionnels de Cox ajusté à plusieurs variables. À cette fin, le temps écoulé entre le premier nouvel événement cardiovasculaire et le décès toutes causes confondues a été analysé chez les patients ayant présenté de nouveaux événements cardiovasculaires. En raison du nombre limité de décès après des événements cardiovasculaires, l'IGF-1 a été traité comme une variable continue, le rapport de risque a été exprimé par 1-IGF supérieur SD-1, et un ajustement a été effectué pour les cinq principaux facteurs démographiques.

À titre d'analyse supplémentaire, nous avons également étudié les associations d'IGF-1 avec l'hospitalisation pour infection et le décès après infection. L'analyse de Cox ajustée à plusieurs variables a été réalisée en utilisant la même approche que celle décrite pour l'analyse du décès après un nouvel événement cardiovasculaire.

Une valeur P bilatérale <0.05 a="" été="" considérée="" comme="" statistiquement="" significative.="" toutes="" ces="" analyses="" ont="" été="" réalisées="" à="" l'aide="" de="" jmp="" version="" 14.2="" (sas="" institute="" japan="" ltd.="" tokyo,="">

Résultats

Participants à l'étude

Les patients pour cette analyse ont été sélectionnés parmi 518 participants au total de la cohorte DREAM. Étant donné que deux participants ont été exclus en raison de données manquantes sur l'IGF-1, les 516 patients restants ont été analysés (Fig.1). Le tableau 1 présente les caractéristiques des patients au départ selon le tertile IGF-1. Les patients avec des niveaux d'IGF -1 inférieurs avaient un âge plus élevé, un IMC inférieur, une albumine inférieure, des niveaux de phosphate inférieurs et une prévalence plus élevée d'hypothyroïdie, alors qu'il n'y avait pas de différence significative de CRP parmi les tertiles IGF -1. Une analyse de régression linéaire ajustée à plusieurs variables a révélé que l'âge, le sexe, la durée de la dialyse, l'IMC, l'albumine sérique et la présence d'hypothyroïdie étaient indépendamment associés au taux sérique d'IGF -1 (tableau supplémentaire 2).

IGF-1 et mortalité toutes causes confondues

Au cours de la période d'observation de 5- ans, 106 (21 %) participants sont décédés. D'après la cause directe du décès, 38 patients sont décédés de causes cardiovasculaires (mort subite, N=14 ; insuffisance cardiaque, N=13 ; accident vasculaire cérébral, N=5 ; cardiopathie ischémique, N{ {7}} ; arythmie, N=2 ; et colite ischémique, N=1) et 48 patients sont décédés de causes non cardiovasculaires (infection, N=24 ; tumeur maligne, N{{13 }} ; insuffisance respiratoire, N=3 ; cirrhose hépatique,N=2 ; urémie,N=2 ; et autres,N=9), alors que la cause directe du décès était inconnue pour 20 patients. L'analyse de Kaplan-Meier a montré que le risque de mortalité toutes causes confondues était différent parmi les tertiles IGF -1 (Fig.2A). L'association entre l'IGF -1 et la mortalité toutes causes confondues a été analysée plus en détail à l'aide des modèles de risques proportionnels de Cox (tableau 2). L'IGF -1 s'est avéré associé à la mortalité toutes causes confondues dans divers modèles ajustés pour les principaux facteurs démographiques et les facteurs liés au PEW et à l'inflammation, les paramètres de CKD-MBD, les variables d'anémie rénale ou la présence d'hypothyroïdie. De plus, l'ajustement pour les facteurs de risque traditionnels (modèle 3) a donné un résultat légèrement significatif.

IGF-1 et décès par cause

Les courbes de Kaplan-Meier étaient significativement différentes par tertile d'IGF -1 concernant les décès cardiovasculaires et non cardiovasculaires, mais pas pour les décès de cause inconnue (Fig.2B). Les associations inverses de l'IGF-1 et des décès cardiovasculaires et non cardiovasculaires sont restées significatives dans les modèles de Cox, dans lesquels l'IGF-1 a été saisi comme variable continue et ajusté en fonction de l'âge et du sexe. Lorsque les causes non cardiovasculaires ont été divisées en infections et autres qu'infections, ces résultats étaient inversement associés à l'IGF -1 (tableau supplémentaire 3).

Résultats IGF-1 et CVD

De nouveaux événements cardiovasculaires ont été enregistrés chez 190 patients (37 %). L'analyse de Kaplan-Meier a montré que le tertile IGF-1 était significativement associé à de nouveaux événements cardiovasculaires (Fig.3A). Cependant, cette association n'était plus significative lorsqu'elle était analysée à l'aide de modèles de Cox ajustés pour les principaux facteurs démographiques (Tableau 3) .

Sur les 190 patients qui ont subi de nouveaux événements cardiovasculaires, 61 patients sont décédés après un tel événement. D'après la cause directe du décès, 38 patients sont décédés de causes cardiovasculaires (mort subite, N=14 ; insuffisance cardiaque, N=13 ; accident vasculaire cérébral, N=5 ; cardiopathie ischémique, N{ {6}} ;arythmie, N=2 ; et colite ischémique, N=1) ​​et 14 patients sont décédés de causes non cardiovasculaires (infection, N=9 ; insuffisance respiratoire,N{{ 12}} ; et d'autres, N=3), alors que la cause directe était inconnue pour les 9 patients restants. L'analyse de Kaplan-Meier a montré qu'un niveau inférieur d'IGF -1 était significativement associé à un risque plus élevé de décès après un nouvel événement cardiovasculaire (Fig.4A). Cette association est restée significative lorsqu'elle a été analysée à l'aide d'un modèle de Cox ajusté pour les facteurs de confusion possibles (tableau 4).

IGF-1 et résultats d'infection

Nous avons identifié 169 patients (33 %) hospitalisés pour infection. L'analyse de Kaplan-Meier a montré que le tertile IGF-1 était significativement associé à l'hospitalisation pour infection (Fig.3B). Cependant, cette association n'était plus significative lorsqu'elle était analysée à l'aide de modèles de Cox ajustés aux principaux facteurs démographiques (tableau 3).

Sur les 169 patients hospitalisés pour infection, 47 patients sont décédés après infection. D'après la cause directe du décès, 13 patients sont décédés de causes cardiovasculaires (mort subite, N=5 ; insuffisance cardiaque, N=5 ; cardiopathie ischémique, N=2 ; et accident vasculaire cérébral, N =1) et 29 patients sont décédés de causes non cardiovasculaires (infection, N=22 ; urémie, N=2 ; et autres, N=5), alors que la cause directe était inconnue pour les 5 patients restants. L'analyse de Kaplan-Meier a montré qu'un niveau inférieur d'IGF-1 était significativement associé à un risque plus élevé de décès après l'infection (Fig.4B). Cette association est restée significative lorsqu'elle a été analysée à l'aide d'un modèle de Cox ajusté pour les facteurs de confusion possibles (tableau ④).