(Partie II) Rôle de l'acide arachidonique et de ses métabolites dans les manifestations biologiques et cliniques du syndrome néphrotique idiopathique
Mar 26, 2022
5. Fonction glomérulaire et tubulaire du reinLes acides époxyeicosatriénoïques (EET) sont produits dans plusieurs tissus, comme le cœur, les muscles, lereins, le pancréas, les poumons et le cerveau [41], mais principalement dans l'endothélium vasculaire, en réponse à divers stimuli activateurs de PLA2-, l'activité des EET pourrait être réduite par la métabolisation effectuée par l'époxyde hydrolase soluble (sHE)[ 42]. Les EET modulentfonction rénaleagissent directement sur le transport ionique tubulaire, le tonus vasculaire et la prolifération cellulaire, et ont un rôle néphroprotecteur [43] en raison de leurs propriétés anti-inflammatoires. Les EET induisent en effet une vasodilatation de manière autocrine [44] et ont une activité anti-apoptotique ; il a également été rapporté que leur génération est réduite en cas demaladie rénale|42]même si aucune explication concernant un tel mécanisme n'a été donnée.
Mots clés : rein ; l'acide arachidonique; le syndrome néphrotique; maladie du rein; fibrose rénale
CISTANCHE AMÉLIORE LA FONCTION RÉNALE/RÉNALE
L'inflammation glomérulaire est atténuée par les EET, qui diminuent l'afflux de neutrophiles et de macrophages et diminuent la production de cytokines, de la protéine chimiotactique des monocytes-1, du TNF-, de la protéine inflammatoire des macrophages 2 et de l'ICAM-1 45]. L'effet protecteur est dû aux EETrénalréponse vasodilatatrice et antipressive à la charge en sel par l'inhibition derénalla réabsorption tubulaire de Na* et l'augmentation de Na*rénalexcrétion, entraînant un effet anti-hypertenseur [46] probablement médié par les récepteurs A2A [47]. 20-HETE, un autre eicosanoïde dérivé du métabolisme des AA, partage les mêmes propriétés protectrices que les EET [48]. Il joue un rôle prédominant dans la régulation derénalla fonction tubulaire et vasculaire, et des variants dans les gènes codant pour les enzymes qui produisent 20-HETE sont associés à l'hypertension [49]. Il a été démontré qu'une production soutenue de 20-HETE dans le glomérule est nécessaire pour maintenir la barrière de perméabilité glomérulaire à l'albumine [48]. On ne sait toujours pas quels types de cellules dans le glomérule expriment les enzymes CYP qui synthétisent 20-HETE, et les mécanismes exacts par lesquels cette molécule influence la barrière de perméabilité glomérulaire doivent également être définis [48l, bien qu'il soit probable que ses effets sont médiés par la modulation de Na plus -K plus -ATPase, du Na plus -K plus -2Cl-cotransporteur et de l'activité du canal K plus dans les néphrons [49] par l'activation de la voie PKC [50] . 20-HETE est également impliqué dans l'apoptose des podocytes, en régulant les canaux du potentiel de récepteur transitoire canonique -6 (TRPC6) et en augmentant le flux de Ca2 plus [51]. Chez les patients atteints de syndrome néphrotique qui développent une hypertension précoce [52], une diminution de la concentration de 20-HETE dans le tubule proximal a été observée [53] en association avec une augmentation de la perméabilité à l'albumine dans les glomérules, ce qui aggrave la protéinurie et les lésions glomérulaires [54] ; cette découverte confirme le rôle de 20-HETE dans la préservation de la barrière de perméabilité glomérulaire à l'albumine. Cependant, on ne sait pas si la réduction de 20-HETE cause ou est causée par l'hypertension. En conclusion, 20-HETE peut agir de différentes manières (protectrices ou pro-apoptotique) dans différents types de cellules etun reinRégions.
6. Physiopathologie et infections des podocytesIl est bien connu qu'au cours du syndrome néphrotique, les infections entraînent une exacerbation de la protéinurie [55] et constituent un facteur de risque important de rechute [156,57J. Les infections activent le système immunitaire, déclenchant la cascade inflammatoire. Il a été récemment rapporté que pendant l'inflammation, deux enzymes sont induites : la 15-lipoxygénase (15-LO) et la phospholipase A sécrétée (sPLA)[58]. Notamment, 15-LO est exprimé dans les podocytes humains [59], tandis que SPLA est exprimé dans les plaquettes, les neutrophiles, les éosinophiles et les macrophages [60].sPLA2 libère des AA à partir des phospholipides membranaires [51,61] agissant dans une paracrine façon. Dans les podocytes glomérulaires, l'AA libre intracellulaire est métabolisé en PGE qui, en interagissant avec le récepteur EP4 (prostaglandine E, récepteur 4) exprimé par les podocytes, réduit la libération d'AA [52]. Cette boucle régule la fonction des podocytes dans des conditions physiologiques et pathologiques et est capable de modifier la synthèse de PGE2 [62].
CISTANCHE AMÉLIORE L'INFECTION RÉNALE/RÉNALE
Comme décrit ci-dessus, au cours d'une infection, les niveaux d'AA intracellulaires augmentent en raison de l'action de la sPLA. Il a été rapporté que dans les podocytes, un excès d'AA active la protéine kinase A, qui à son tour favorise l'activation de c-Abl et la phosphorylation de la néphrine, provoquant ainsi un remodelage du cytosquelette d'actine et une lésion des podocytes [63]. Ce mécanisme pourrait expliquer en partie la récurrence fréquente de protéinurie lors d'épisodes infectieux chez l'enfant. De plus, une augmentation des niveaux de sPLA2 1B et de l'expression de PLA2R a été observée comme étant positivement associée à l'apoptose des podocytes chezreinsdes patients atteints de néphropathie membraneuse idiopathique [64]. Les lésions du processus du pied des podocytes et l'apoptose des podocytes dues au remodelage du cytosquelette ont également été attribuées à un changement de Ca2 plus efflux [51], entraîné par 20-HETE, le principal métabolite AA. Il a également été observé que 20-HETE augmente le courant Ca2 plus circulant à travers les canaux TRPC6 dans le podocyte [51], qui sont situés au niveau du diaphragme à fente, entraînant éventuellement des lésions cellulaires. Les études sur la relation entre l'AA et le podocyte sont rares mais très prometteuses pour accroître nos connaissances sur la pathogenèse deatteinte rénaledans l'INS.
7. Fibrose rénaleest un processus qui progresse indépendamment du primairemaladie rénale[65] et représente un échec du processus de cicatrisation de latissu rénal. Rénalles biopsies de patients atteints de syndrome néphrotique résistant aux stéroïdes montrent souvent une glomérulosclérose et une fibrose interstitielle, qui sont associées à une progression vers le stade terminalmaladie du reindans plus de 50 % des cas [65], un mauvais pronostic qui renforce la nécessité d'approfondir nos connaissances sur les mécanismes sous-jacents à la fibrose.RénalLa fibrose se caractérise par un dépôt de tissu conjonctif dansun reinparenchyme, en particulier dans l'espace interstitiel et à l'intérieur des parois des capillaires glomérulaires, et par les processus cellulaires qui en résultent. La fibrose interfère également avec la fonction tubulaire normale, conduisant progressivement à une défaillance d'organe [65,66]. Le tissu cicatriciel contient du collagène fibrillaire I et I ainsi que certains constituants de la membrane basale capillaire normale, comme le collagène IV et V, la fibronectine, la laminine, le perlécane et l'héparine [66]. La fibrose est associée au recrutement des leucocytes, à l'angiogenèse, à la fuite vasculaire et à l'apparition de myofibroblastes. En particulier, le glomérule et l'interstitium attirent un grand nombre de leucocytes, dont la majorité sont de lignée myéloïde, et principalement des neutrophiles dans les situations aiguës, tandis que les macrophages et les cellules dendritiques prédominent dans les situations chroniques. Dans le cas des maladies chroniques à médiation immunitaire, les lymphocytes T sont prédominants [66]. Les macrophages activés peuvent soit endommager directement le tissu, soit générer des cytokines profibrotiques, y compris le TGF et d'autres facteurs de croissance, et sont capables de produire certains constituants de la matrice. Il est donc évident que la fibrose etrénall'inflammation, principalement due à l'activation du système immunitaire, sont étroitement liées.
Au-delà de son rôle dans la régulation de la fonction immunitaire, l'AA est également directement lié à la fibrose. Des expériences in vitro de cultures cellulaires incubées avec des PUFA ont montré que l'AA est capable d'induire une régulation positive de l'expression du TGF-, de la fibronectine 1 (FN1), du facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF) et du collagène IV, tous des composés liés à la fibrose [67] . L'AA améliore également l'angiotensine in vitro Ⅱ (mécanismes d'activation de l'expression génique induite par Angel J67L qui interviennentatteinte rénale.Fait intéressant, les oméga-3 EPA et DHA, s'ils sont administrés avec des AA. supprimer les effets à la fois de l'AA et de l'AngII [67]. De l'autre côté, l'angiotensine I est dégradée pour former l'angiotensine-(1-7), qui inhibe la phosphorylation stimulée par l'angiotensine II des protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK) p38 , la kinase liée au signal extracellulaire (ERK1/ERK2) et la kinase N-terminale C-JUN (JNK) dans les cellules tubulaires proximales, exerçant ainsi un rôle protecteur contre la fibrose. En effet, la phosphorylation de p38 MAPK conduit à la libération d'AA et à la production de TGF- 1 et de protéines de la matrice extracellulaire [68]. 20-HETE, un métabolite AA, joue également un rôle distinct dans la fibrogenèse, en activant le système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS), en induisant l'expression vasculaire de l'ECA en aval de l'activation de NF-kB [69,70]. Il est bien connu que le RAAS est impliqué dansrénalfibrose [71], car elle augmente l'expression du TGF-, ce qui déclenche une cascade biomoléculaire conduisant àrénalfibrose.
Au contraire, il a été démontré que la PGE, un autre métabolite de l'AA, inhibe la production de collagène de type 1 et induit l'expression de la métalloprotéinase matricielle 1 (MMP1) dans les fibroblastes dermiques |72] en se liant au récepteur EP-1 sur les fibroblastes, le démarrage d'une voie de signalisation ERK1/2 et IP3 régulée qui conduit à une réduction de l'expression du collagène et une augmentation de l'expression de MMP1 [72]. En résumé, l'AA et ses métabolites jouent un rôle important dans les principaux mécanismes responsables de l'irréversibilitéatteinte rénale, au sein d'un réseau complexe où le résultat final peut être variable, selon des facteurs génétiques et environnementaux associés, L'équilibre métabolique entre les médiateurs du métabolisme intermédiaire, plus que les composés individuels, peut dicter les effets finaux. De plus, il n'est pas encore certain que l'effet pathologique final pertinent, c'est-à-direrénalfibrose, pourraient être régulées par des mesures diététiques ou pharmacologiques visant à modifier directement les taux sanguins d'AA ou à modifier indirectement l'activité des métabolites des AA.
CISTANCHE AMÉLIORE L'INSUFFISANCE RÉNALE/RÉNALE
8. Interactions médicamenteuses et génétiques Le syndrome néphrotique idiopathique est généralement traité avec des glucocorticoïdes ou avec des médicaments immunosuppresseurs, en particulier des inhibiteurs de la calcineurine (CNI, tels que la cyclosporine A (CsA) et le tacrolimus (Fk). Les CNI sont métabolisés principalement par le cytochrome P450. codé par le plumeau du gène CYP. Comme vu ci-dessus , le gène CYP est également impliqué dans le métabolisme des AA, mais dans la littérature, il n'y a pas de rapports de compétition enzymatique entre ces médicaments et les AA En ce qui concerne la relation entre les taux sanguins de CNI et d'AA, une étude in vitro a rapporté que la CsA diminue le l'activité de la désaturase Delta 9 et augmente l'activité des désaturases Delta 6 et Delta 5 [73] par des mécanismes inconnus. Cependant, comme la désaturase Delta 5 est impliquée dans la dernière étape de la biosynthèse des AA [73], le traitement par CsA pourrait augmenter le taux sanguin d'AA des patients avec INS.
Dans le même ordre d'idées, il a été suggéré que la CsA augmentait principalement la disponibilité des AA libres au lieu de diminuer les taux sanguins d'AA grâce à l'accélération de la conversion des AA par la voie de la cyclooxygénase [74], mais une autre étude in vitro a conclu que la CsA n'avait aucun effet. sur la libération et le métabolisme des AA [75]. Ce résultat a été confirmé plus récemment dans une étude de la CsA et des glucocorticostéroïdes dans les cellules mononucléaires du sang périphérique humain [76]. En ce qui concerne le rôle du métabolisme des AA dans la détermination des effets secondaires de la CNI, il est bien connu que le traitement à la CsA peut provoquer une prolifération gingivale, qui dépend de la production de PGE2 dans les fibroblastes gingivaux. En fait, la CsA potentialise le TNF- pour stimuler la libération d'AA par les fibroblastes, avec par conséquent une production accrue de PGE et une prolifération gingivale [77]. Il n'y a pas d'études rapportant le même effet dans d'autres tissus. La néphrotoxicité de la CsA est bien établie et l'administration de Fk est associée au même effet secondaire, qui a été lié aux polymorphismes CYPC8*3 et CYP2C8*4 et à une réduction conséquente des EET : il a été observé qu'une concentration plasmatique de Fk circulante de 10 ng/mL est capable de réduire la production d'eicosanoïdes de 35 %. Il s'ensuit que la néphrotoxicité induite par les CNI pourrait être due à une activité réduite du CYP2C8*3, qui réduit la production de EET, améliorant la néphrotoxicité des médicaments [78]. Le prétraitement avec Fk est également connu pour améliorer les glucocorticoïdes pour inhiber la production d'AA et de PGE [7] en inhibant l'expression de COX2, mais la co-administration de Fk et de glucocorticoïdes n'inhibe pas l'expression de COX2, permettant une production normale de PGE [79 ].
Par conséquent, les principaux médicaments couramment utilisés dans les INS peuvent avoir plusieurs effets sur le métabolisme des AA, qui sont peut-être liés à une utilisation accrue. Bien que des résultats contrastés aient été rapportés, certains d'entre eux peuvent expliquer certains effets secondaires des médicaments, comme la prolifération gingivale et la néphrotoxicité, et même des actions thérapeutiques. Bien que l'incorporation d'oméga 3 comme excipient huileux à la CsA, pour augmenter la biodisponibilité et diminuer la néphrotoxicité, ait été étudiée avec des résultats intéressants [80,81], aucune stratégie thérapeutique pratique n'a été développée jusqu'à présent.
9. Équilibre alimentaire entre les sources AA et LA et AAL'AA, qui appartient à la série oméga-6, et l'acide docosahexaénoïque (DHA), qui appartient à la série oméga-3, sont les sous-produits les plus importants des acides gras essentiels linoléique et -linolénique, et leurs le déséquilibre a été associé à des troubles inflammatoires et chroniques [82]. Alors que LA et AA sont principalement connus comme des molécules inflammatoires, opérant au sein d'un réseau interdépendant à travers leurs métabolites [82], les métabolites AA ont également des rôles anti-inflammatoires et protecteurs, tandis que les métabolites LA affectent la fonction immunitaire en se liant aux récepteurs cellulaires et en modifiant les molécules de signalisation [83 ]. Les niveaux d'AA et de DHA dépendent à la fois de la prédisposition génétique et de l'apport alimentaire. Les taux sanguins d'AA, comme le montre la figure 1, peuvent être modulés par les habitudes alimentaires, en tenant compte du fait qu'il existe une différence marquée entre la quantité d'AA fournie avec l'alimentation et la quantité synthétisée par les voies métaboliques humaines. Dans ce dernier cas, les principales enzymes limitantes sont les désaturases A5- et A6-, qui sont codées par les gènes FADS1 et FADS2, et différents polymorphismes dans les gènes des désaturases d'acides gras pourraient même augmenter ou diminuer la production de ces LC-PUFAs[84]. En fait, en regardant les fréquences des 28 SNP dans les haplotypes FADS, leur distribution dans les 3 principaux haplotypes est évidente dans le monde [85].
Contrairement aux autres acides gras, les précurseurs oméga-3 et oméga-6 (LA et acide linolénique, respectivement) ne peuvent pas être synthétisés de novo par les mammifères (ce sont en effet des composés alimentaires essentiels), donc l'abondance relative de ces AGPI dans l'alimentation a une influence majeure chez l'homme. L'AL est l'AGPI oméga-6 le plus représenté dans la plupart des régimes alimentaires occidentaux et est largement distribué dans les aliments : il représente plus de 50 % de la teneur en lipides de diverses huiles végétales, notamment les huiles de carthame, de tournesol, de maïs et de soja ; il est présent en grande quantité dans les noix et les graines, tandis que des niveaux plus faibles se trouvent dans les grains entiers, les légumineuses, certaines viandes, les œufs et les produits laitiers [86]. Notamment, il a été récemment rapporté qu'une forte réduction de l'apport alimentaire en LA n'était pas associée à une diminution linéaire des taux circulants d'AA [87]. L'état AA dépend de la synthèse endogène à partir du précurseur essentiel LA, subissant une désaturation et une élongation, et de l'apport alimentaire direct [88]. Étant donné que l'efficacité de la conversion de LA en AA est faible chez l'homme, l'apport en AA par l'alimentation semble être significativement plus efficace pour augmenter ses niveaux circulants. Contrairement à l'AL, l'AA est relativement rare dans l'alimentation et se trouve dans la viande (à la fois rouge et blanche, y compris le poisson), les abats (par exemple, le foie,un rein, cerveau) et les œufs, avec des quantités minimales dans la matière grasse du lait de vache et les produits qui en sont dérivés [89]. L'origine obligatoire de sources animales est directement liée à la capacité des animaux à la dériver par des activités enzymatiques, agissant sur le précurseur végétal essentiel, LA. En particulier, les sources animales sont les plus représentatives. Les régimes riches en viande de bœuf, d'agneau, de porc et de volaille contribueraient à la teneur élevée en AA des tissus [90]. Cette quantité est influencée par la composition du régime alimentaire, le système digestif et les processus de biosynthèse chez l'animal [91]. Les macroalgues, les champignons, les bactéries et les levures peuvent être une source d'AGPI essentiels, qui peuvent fournir aux humains des acides gras lorsqu'ils sont inclus dans l'alimentation ou utilisés comme aliments pour les poissons et le bétail.
De nombreux champignons, levures et certaines bactéries peuvent synthétiser de grandes quantités de LC-PUFA, principalement des AA. Le champignon producteur d'AA le plus efficace est Mortiella spp. dans laquelle la production d'AA représente jusqu'à 70 % des lipides totaux [92]. Parmi les algues, l'AA a été identifié dans de nombreux groupes qui poussent de manière photoautotrophe ou hétérotrophe. Certaines espèces d'algues contiendraient une teneur naturellement plus élevée en AA, pouvant atteindre 77 % des acides gras totaux, comme dans la microalgue verte d'eau douce Parietochloris incisa, 40 % des acides gras totaux dans l'algue rouge Porpuridium purpureum et 20-30 pour cent dans les diatomées telles que Phaeodactylum tricornutum et Thalassiosira pseudomonas. Les AA ont été détectés en moindre quantité chez certaines espèces de lichens (association symbiose entre champignons et algues). Les plantes inférieures, telles que les mousses et les fougères, ont des quantités plus élevées d'AA que les herbiers marins et les plantes terrestres supérieures [92].
Au cours du siècle dernier, l'apport alimentaire en AGPI-LC n-3 a diminué, tandis que le contenu alimentaire en AL a augmenté, en raison de l'utilisation de produits végétaux riches en AL et d'aliments industriels produits avec des acides gras riches en AL. sources végétales [83,93]. D'un point de vue thérapeutique, la réalisation d'un équilibre entre les polymorphismes individuels dans la modulation des gènes FADS et l'apport alimentaire en AGPI pourrait améliorer ou prévenir les conditions inflammatoires, en particulier chez les sujets qui peuvent bénéficier d'un apport alimentaire en AGPI exogène, en raison de taux de synthèse endogène plus faibles. [93]. Le régime méditerranéen, équilibré en acides gras oméga-3 issus des graisses végétales et du poisson, pauvre en AA par des quantités limitées de produits animaux et pauvre en LA, apparaît aujourd'hui comme une référence optimale pour les habitudes alimentaires car il concerne la prévention des états inflammatoires. En effet, une hypothèse de travail à tester indique qu'une réduction des quantités d'AL dans l'alimentation, associée à un apport équilibré en AA de sources naturelles, pourrait être un moyen supplémentaire de réduire le potentiel inflammatoire des régimes, et parallèlement d'augmenter l'apport en n-3 acides gras.
10. ConclusionL'AA et ses métabolites jouent de multiples rôles, influençant la structure et la fonction de cellules telles que les plaquettes, les lymphocytes et les podocytes (Figure 3), et étant ainsi impliqués dans des processus tels que la coagulation, l'inflammation et la fibrose, ainsi que dans le maintien de l'intégrité de la membrane basale glomérulaire. Cependant, des études concernant le rôle des AA dansmaladie du rein, y compris INS, sont rares. Des interventions pharmacologiques et diététiques capables de moduler l'AA et ses métabolites sont à l'étude, mais aucun essai clinique concernant le rôle d'un régime riche en AGPI chez les patients atteints d'INS n'a été publié à ce jour. De plus, un équilibre alimentaire correct entre AA et LA peut représenter une autre mesure anti-inflammatoire pertinente qui devrait être testée dans un contexte contrôlé. Ainsi, l'étude des AA et de ses métabolites apparaît comme un domaine important à explorer, notamment dans le syndrome néphrotique idiopathique, avec d'éventuelles conséquences pertinentes aux niveaux biologique, alimentaire et pharmacologique, avec à terme la perspective d'obtenir une modulation efficace du métabolisme endogène des AA, enfin contrer certains mécanismes pathogéniques delésions rénales.
