Première partie Réutiliser des médicaments pour des maladies très répandues : la pentoxifylline, un ancien médicament et une nouvelle opportunité pour la maladie rénale diabétique

ABSTRAIT

L'insuffisance rénale diabétique est l'une des complications les plus fréquentes chez les patients diabétiques et constitue une cause majeure d'insuffisance rénale terminale. La prévalence de la néphropathie diabétique continue d'augmenter en raison de l'épidémie croissante de diabète et d'obésité. Par conséquent, il est de plus en plus urgent de concevoir et d'optimiser de nouvelles stratégies et de nouveaux médicaments qui retardent la progression de cette pathologie et contiennent cette tendance. Les nouvelles approches devraient aller au-delà de la thérapie actuelle axée sur le contrôle des facteurs de risque traditionnels tels que l'hyperglycémie et l'hypertension. Dans ce scénario, la réorientation des médicaments constitue une approche économique et réalisable basée sur la découverte d'activités utiles pour les médicaments anciens. La pentoxifylline est un inhibiteur non sélectif de la phosphodiestérase actuellement indiqué dans la maladie artérielle périphérique. Des essais cliniques et des méta-analyses ont montré une rénoprotection secondaire à des effets anti-inflammatoires et antifibrotiques chez des patients diabétiques traités avec cet ancien médicament connu, ce qui fait de la pentoxifylline un candidat à la réutilisation dans la néphropathie diabétique.

MOTS CLÉS

diabète, maladie rénale diabétique, pentoxifylline et réorientation.

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LA MALADIE RÉNALE DIABÉTIQUE EST UN PROBLÈME CROISSANT

Le diabète sucré (DM) est une épidémie mondiale qui touche ˃425 millions de personnes selon la Fédération Internationale du Diabète [1]. Des estimations récentes de cette organisation prédisent une prévalence de ˃630 millions de personnes atteintes de DM d'ici 2045 [1]. L'une des complications les plus pertinentes du DM est la néphropathie diabétique (DKD) qui survient chez ˃ 40 % des patients diabétiques, sans différence entre les patients atteints de DM de type 1 ou de type 2 [2–4]. Les insultes métaboliques et hémodynamiques conduisent la physiopathologie de la DKD provoquant la détérioration des fonctions rénales. Jusqu'à récemment, l'insuffisance rénale chronique (IRC) dérivée du DM était diagnostiquée comme une néphropathie diabétique, qui commence par une microalbuminurie, suivie d'un déclin progressif de la fonction rénale et d'une macroalbuminurie manifeste. Cependant, le rapport de patients atteints de DM et d'insuffisance rénale sans albuminurie a conduit au concept de DKD. La DKD est définie comme une MRC avec un diabète partiellement impliqué dans la pathogenèse de la maladie rénale, englobant le concept de néphropathie diabétique classique [5–8]. Malgré les progrès de la thérapeutique, des structures de soins de santé et de la santé globale de la population, la DKD est la cause la plus fréquente d'insuffisance rénale terminale (ESKD) [9, 10]. Les patients atteints de DKD présentent des taux de morbidité et de mortalité cardiovasculaires 20 à 40 fois plus élevés que les patients atteints de DM sans insuffisance rénale ; en fait, la plupart des patients atteints de DKD meurent d'une maladie cardiovasculaire avant de commencer une thérapie de remplacement rénal.

En raison de l'épidémie croissante de diabète et d'obésité, le nombre absolu de personnes atteintes d'ESKD continue d'augmenter [11]. Cette situation a fait de la prévention et du traitement de la DKD un défi mondial et une menace pour la santé et la mortalité humaines, avec un fardeau social et économique important [12, 13]. À l'heure actuelle, il n'existe pas de stratégies thérapeutiques spécifiques pour la DKD, ce qui fait de la recherche de nouvelles approches un formidable défi pour la communauté scientifique, car le simple contrôle des facteurs de risque est insuffisant pour faire face à la progression de la maladie. À la recherche de nouvelles thérapies, les chercheurs ont exploré plusieurs possibilités de réorientation des médicaments [14].

Extrait de Cistanche et poudre de Cistanche

La pathogenèse de la DKD comprend des perturbations métaboliques (hyperglycémie, dyslipidémie) et hémodynamiques (hypertension glomérulaire) qui, ensemble, provoquent une expansion mésangiale, une altération de la fonction des cellules endothéliales et une perte de podocytes dans le glomérule et une fibrose interstitielle dans le compartiment tubulaire [15–17 ]. Cependant, la pathogenèse complète de la maladie reste à comprendre et des cibles thérapeutiques spécifiques n'ont pas été déterminées. Les directives de pratique actuelles se concentrent sur l'arrêt ou le retard de la progression de la DKD par des approches thérapeutiques multidisciplinaires non spécifiques basées sur un contrôle métabolique adéquat et sur le contrôle de la pression artérielle avec le blocage du système rénine-angiotensine (SRA) comme traitement de base [18, 19]. Bien que cette approche améliore la pression artérielle systémique ainsi que la pression intraglomérulaire, un facteur clé de la progression de l'albuminurie et de la MRC, et diminue également l'inflammation et la fibrose rénales [20, 21], elle n'arrête généralement pas la progression vers l'ESKD. De plus, l'association d'inhibiteurs du RAS tels que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) n'a pas amélioré les résultats de la monothérapie et est associée à des événements indésirables, notamment une hyperkaliémie, une insuffisance rénale aiguë et une hypotension [22–25]. Il est important de noter que les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2i) ont été récemment ajoutés à ces traitements multidisciplinaires, en tant que médicaments de choix pour le traitement de la DKD [26]. Bien que les preuves démontrent une rénoprotection avec l'utilisation du SGLT2i en plus du blocage du RAS, les patients atteints de DM continuent de souffrir de maladie rénale et un pourcentage élevé d'entre eux évoluent vers l'ESKD. Par conséquent, il est nécessaire d'évaluer de nouvelles stratégies pour améliorer la fonction rénale, retarder la progression de la maladie et éventuellement améliorer la survie rénale. Ces nouvelles approches thérapeutiques deviennent encore plus nécessaires si l'on considère que les essais récents visant à trouver une rénoprotection efficace chez les patients DM ont échoué ou ont été arrêtés prématurément pour des raisons de sécurité ; c'est-à-dire que la ruboxistaurine et le sulodexide n'ont pas montré de rénoprotection claire chez les patients atteints de diabète de type 2 et que les essais cliniques avec l'avosentan et la bardoxolone méthyle ont été prématurément arrêtés en raison de graves problèmes de sécurité [25, 27–31]. Les efforts se concentrent sur le ciblage des mécanismes clés impliqués dans l'apparition et la progression de la DKD, notamment l'hyperglycémie, le stress oxydatif [32], l'inflammation [33] et la fibrose [34].

Le médicament pentoxifylline est un dérivé de la méthyl-xanthine et un inhibiteur non sélectif de la phosphodiestérase avec des actions anti-inflammatoires, antiprolifératives et antifibrotiques actuellement indiqués pour la maladie artérielle périphérique. Des essais cliniques et des méta-analyses ont montré une rénoprotection secondaire à des effets anti-inflammatoires et antifibrotiques chez les patients diabétiques traités par la pentoxifylline lorsqu'elle est ajoutée au blocage du RAS, faisant de la pentoxifylline un candidat potentiel pour la réutilisation dans la DKD [35].

THÉRAPIES ÉMERGENTES ET MÉDICAMENTS POTENTIELLEMENT RÉUTILISÉS DANS DKD

Ces dernières années, des stratégies thérapeutiques néphroprotectrices prometteuses sont apparues avec l'utilisation de nouveaux médicaments antidiabétiques en plus du blocage du RAS. Comme indiqué ci-dessus, les principaux agents pharmacologiques actuels de la DKD sont les bloqueurs du RAS et le SGLT2i. Les SGLT2i sont des agents anti-hyperglycémiants qui bloquent la réabsorption du glucose par les canaux SGLT2 au niveau des tubules proximaux, stimulant ainsi la glycosurie et diminuant la glycémie de manière indépendante de l'insuline [36]. Mais, au-delà du contrôle glycémique, les analyses des résultats secondaires dans les essais contrôlés randomisés (ECR) de sécurité cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète de type 2 ont montré une amélioration des résultats rénaux chez les patients atteints d'IRC [26, 37, 38]. À la suite de ces preuves, des documents de consensus récents ont placé le SGLT2i comme médicament antidiabétique de choix en plus du blocage du RAS pour les patients atteints de diabète de type 2 présentant des signes de maladie rénale [39, 40]. Malgré ce succès, le déclin rénal se poursuit chez de nombreuses personnes atteintes de diabète, et une néphropathie incidente ou aggravée survient chez 12,7 % des personnes traitées par l'empagliflozine [37], et de nouveaux traitements sont nécessaires.

Pilules de cistanche

Le succès néphroprotecteur inattendu du SGLT2i dans la DKD n'a pas été reproduit et un grand nombre de médicaments, même avec un blocage supplémentaire du RAS, ont échoué [41]. Les nouveaux candidats-médicaments comprennent les groupes d'antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes stéroïdiens et non stéroïdiens (ARM). Les ARM exercent des actions antihypertensives en supprimant l'action de l'aldostérone, le produit final du RAS, et il a été rapporté qu'ils diminuent la protéinurie [42–47]. Deux groupes de médicaments antidiabétiques qui pourraient présenter des effets néphroprotecteurs, éventuellement indépendamment du contrôle glycémique, sont les agonistes des récepteurs du peptide de type glucagon-1 (GLP-1) (GLP-1RA) et les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) [48, 49]. Ces médicaments à base d'incrétines diminuent l'albuminurie chez les patients DKD, mais la controverse persiste quant à leur potentiel à ralentir le taux de déclin du taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) [50–59].

L'efficacité de l'inhibition de l'accumulation de produit final de glycation avancée (AGE) a également été étudiée. L'accumulation d'AGE dans les échantillons de rein est corrélée à la progression de la DKD et, à l'heure actuelle, l'administration d'inhibiteurs de l'AGE chez les patients atteints de DKD est au centre de la recherche clinique et fondamentale, avec des résultats controversés dans une diminution de la protéinurie et la progression du déclin du DFG [60–63] .

À l'exception du SGLT2i et de l'énone plus fine, il n'y a pas eu de nouveaux traitements pour le traitement de la néphropathie dans le diabète de type 2 depuis l'approbation de l'irbésartan et du losartan par la Food and Drug Administration (FDA) il y a 15 ans. Il existe un besoin désespéré d'identifier des traitements pour la DKD, et plusieurs essais à grande échelle chez des personnes atteintes de DKD ont été menés et ont échoué [24, 25, 29, 30]. En ce sens, avec les nouveaux médicaments antidiabétiques, la réorientation des médicaments est une alternative à la découverte de médicaments de novo, pour trouver des candidats prometteurs pour traiter la DKD. La réorientation des médicaments offre de multiples avantages, tels qu'un processus de développement de médicaments accéléré et peu coûteux. Cette approche diminue les risques de développement, puisque la sécurité du composé, qui est l'une des principales raisons des taux d'attrition élevés, est déjà bien établie [35, 64, 65].

La stratégie de réorientation des médicaments a été largement employée ces derniers temps lors de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), témoin de l'évaluation et de l'utilisation de plusieurs molécules existantes pour leur potentiel thérapeutique contre les coronavirus, notamment l'hydroxychloroquine, le remdesivir, l'ivermectine, le lopinavir /ritonavir, baricitinib, dexaméthasone et autres [66]. Des exemples bien connus de repositionnement de médicaments incluent la thalidomide, qui a été utilisée pour prévenir les nausées matinales et repositionnée postérieurement pour le traitement du myélome multiple [67] ; le minoxidil et le finastéride, initialement approuvés pour le traitement de l'hypertension et de l'hyperplasie bénigne de la prostate, respectivement, ont été réutilisés pour le traitement de la calvitie masculine.

Supplément Cistanche

Methyl bardoxolone is a semi-synthetic triterpenoid with anti-inflammatory effects [68]. Methyl bardoxolone, initially studied for the prevention and treatment of cancer, was repurposed for other diseases with an inflammatory component including DKD following the observation of decreased serum creatinine in cancer patients [69, 70]. These promising results led to the Bardoxolone Methyl Evaluation in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Mellitus: The Occurrence of Renal Events (BEACON NCT01351675) phase III clinical trial [30], which included 2185 participants with type 2 DM. Although this trial was terminated due to serious adverse events originating from high rates of heart failure-related hospitalizations and deaths in patients treated with bardoxolone, post hoc analyses showed that the increase in heart failure events was most likely caused by fluid overload in the first 4 weeks after randomization [71]. Moreover, elevated baseline B-type natriuretic peptide (BNP) levels (>200 pg/mL) et des antécédents d'hospitalisation ont été identifiés comme les seuls facteurs de risque d'insuffisance cardiaque. Les patients sans ces deux facteurs de risque ont montré la même incidence d'insuffisance cardiaque dans les groupes bardoxolone méthyle et placebo (2 %) [72]. L'étude de phase 2 de Bardoxolone Methyl in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes (TSUBAKI, NCT02316821) [73] pour le traitement de l'IRC chez des patients japonais sans ces caractéristiques cliniques, a de nouveau indiqué une augmentation du DFG mesuré chez les patients traités par méthyl bardoxolone sans cas de décès ou d'insuffisance cardiaque chez aucun participant.

Parmi les autres agents anti-inflammatoires réutilisés pour la DKD, citons le CCX-140 et le bariticinib, tous deux développés à l'origine pour la polyarthrite rhumatoïde. CCX140-B est un inhibiteur du récepteur de chimiokine CC de type 2 (CCR2) qui diminue la migration et l'activation des macrophages et qui a été réutilisé pour la DKD après les résultats d'un ECR de phase II montrant des effets protecteurs sur les reins chez les patients atteints de diabète de type 2 lorsque administré en plus d'un médicament standard [74]. L'administration de baricitinib, qui inhibe sélectivement les Janus kinases 1 et 2 (JAK1 et JAK2), a récemment été testée dans un ECR de phase II incluant 129 patients DKD, retrouvant une diminution de l'albuminurie [75].

L'endothéline A est un peptide vasoactif qui exerce des actions vasoconstrictrices des artérioles afférentes et efférentes glomérulaires, déterminants cruciaux de l'hémodynamique glomérulaire, ce qui entraîne une diminution du DFG [76] et génère également des lésions rénales via une inflammation, une lésion endothéliale, une perturbation des podocytes et une fibrose. Les antagonistes des récepteurs de l'endothéline A ont d'abord été évalués chez des hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique hormono-réfractaire [77] et sont actuellement approuvés pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire [78]. L'antagoniste des récepteurs de l'endothéline A, l'atrasentan, diminue la protéinurie dans l'insuffisance rénale expérimentale [79], ce qui a conduit à des essais cliniques dans la DKD [80–82]. Dans la DKD, l'atrasentan a diminué la pression artérielle et l'albuminurie lorsqu'il a été ajouté au blocage stable du RAS, mais a été associé à une surcharge liquidienne et à une exacerbation de l'insuffisance cardiaque [83].

les effets de Cistanche

Enfin, la pentoxifylline a récemment été ajoutée à ce groupe de médicaments protecteurs des reins potentiellement réutilisés en raison de ses effets anti-inflammatoires et antiprotéinuriques. La pentoxifylline est actuellement indiquée pour la maladie artérielle périphérique, mais des essais en ouvert ont montré des résultats bénéfiques dans la DKD ainsi que dans l'IRC non spécifique et la néphropathie chronique d'allogreffe. Avec la diminution de l'albuminurie et de l'inflammation, la décélération du taux de déclin du DFG et la préservation du facteur anti-âge Klotho sont les résultats les plus importants chez les patients DKD traités par la pentoxifylline [84–86].

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Javier Donate-Correa1,2,3, María Dolores Sanchez-Niño4, Ainhoa ​​González-Luis1,5, Carla Ferri1,5, Alberto Martín-Olivera1,5, Ernesto Martín-Núñez1,3, Beatriz Fernandez-Fernandez4,6, Víctor G Tagua1, Carmen Mora-Fernández1,2,3,∗, Alberto Ortiz 4,6 et Juan F. Navarro-González 1,2,3,7,8

1 Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Espagne,

2 GEENDIAB (Grupo Español para el estudio de la Nefropatía Diabética), Sociedad Española de Nefrología, Santander, Espagne,

3 RICORS2040 (RD21/0005/0013), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Espagne,

4 Departamento de Nefrología e Hipertensión, IIS-Fundación Jiménez Díaz y Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Espagne,

5 Escuela de doctorado, Universidad de La Laguna, La Laguna, Espagne,

6 RICORS2040 (RD21/0005/0001), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Espagne,

7 Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Espagne

8 Instituto de Tecnologías Biomédicas, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Espagne