Première partie Le rôle de l'hème oxygénase-1 en tant qu'immunomodulateur dans l'insuffisance rénale

Abstrait

La protéine hème oxygénase (HO)-1 a été impliquée dans la régulation de plusieurs processus immunologiques. Il est bien connu que les lésions rénales sont affectées par des mécanismes immunitaires et que diverses formes de maladies rénales peuvent être le résultat d'une maladie auto-immune. L'étude actuelle décrit en détail le rôle de HO-1 dans les maladies rénales et fournit les observations les plus récentes de l'effet de HO-1 sur les voies et les réponses immunitaires à la fois dans des modèles animaux de formes de maladies à médiation immunitaire et études en hospitalisation.

Mots clés

hème oxygénase; rein; lésion immunitaire.

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Introduction L'hème oxygénase (HO)-1 a été liée à la régulation des processus immunologiques et physiopathologiques, tels que l'inflammation, l'apoptose et la cytoprotection, principalement par le biais de ses molécules effectrices en aval, le monoxyde de carbone, la bilirubine et la biliverdine. L'inflammation et les maladies auto-immunes sont des facteurs clés des maladies rénales. Dans le rein, les capillaires glomérulaires peuvent devenir des cibles d'inflammation, entraînant finalement des lésions tissulaires graves et irréversibles. L'implication de HO-1 dans les formes de lésions rénales à médiation immunitaire a été largement étudiée. L'étude actuelle décrit en détail le rôle potentiel de HO -1, dans diverses formes de lésions rénales, en tant que médiateur des mécanismes immunologiques qui régissent la manifestation et la progression de la maladie.

Les diverses formes de lésions rénales surviennent généralement en raison d'une lésion du glomérule rénal. En raison de leur structure et de leur fonction hautement spécialisées, les glomérules rénaux sont connus pour être particulièrement vulnérables aux blessures. En bref, le glomérule (Figure 1) est une structure tricellulaire entourée par la capsule glomérulaire (de Bowman). Les cellules endothéliales tapissent le côté luminal de la membrane basale glomérulaire (GBM); les cellules épithéliales, également appelées podocytes, sont ancrées sur la surface externe du GBM ; et les cellules mésangiales soutiennent les boucles capillaires. Les glomérules forment un lit microvasculaire complexe, la touffe glomérulaire, qui fonctionne comme un filtre plasma hautement sélectif tout en retenant les molécules et les cellules de haut poids moléculaire en circulation (Figure 1).

Néphropathie HO-1 et IgA

La néphropathie à IgA est une forme de glomérulonéphrite chronique caractérisée par le dépôt de complexes immuns IgA dans les glomérules. C'est la forme de glomérulonéphrite la plus fréquente dans le monde (1). La majorité des cas sont idiopathiques, mais depuis quelques années, des formes secondaires de la maladie sont apparues après diverses infections (Haemophilus para in. influenza, cytomégalovirus VIH)[2].

Les symptômes comprennent l'apparition d'une hématurie macroscopique généralement un ou deux jours après un épisode infectieux afébrile, imitant ainsi une glomérulonéphrite infectieuse. L'analyse d'urine de patients atteints d'IgA a détecté la présence de globules rouges déformés et parfois de cylindres de globules rouges. Protéinurie légère (<1 g/day) is also typical and may occur without hematuria, while serum creatinine levels are usually normal at diagnosis [3].

Le mécanisme pathogène à l'origine de la néphropathie à IgA reste inconnu, mais l'accumulation de preuves a conduit à "l'hypothèse des quatre coups", en commençant par un schéma de glycosylation anormal de l'IgA (IgA1 déficient en galactose) se manifestant par des niveaux accrus d'IgA1 mal O-galactosylé (gd -lgA1) dans la circulation sanguine, ce qui provoque la production d'auto-anticorps circulants et par conséquent la formation et le dépôt de complexes immuns dans le mésangium [4,5].

Le diagnostic de néphropathie à IgA est confirmé par une biopsie rénale et une méthodologie d'immunofluorescence, qui révèlent des dépôts granulaires d'IgA et de facteur de complément 3 (C3) situés dans le mésangium avec des foyers de lésions segmentaires prolifératives ou nécrotiques. Cependant, les dépôts de mésangialgA sont considérés comme non spécifiques et peuvent être détectés dans de nombreux autres troubles tels que la vascularite liée à l'immunoglobuline A, l'infection par le VIH, le psoriasis, le cancer du poumon et plusieurs autres troubles du tissu conjonctif. L'examen au microscope électronique de coupes de tissus rénaux obtenus de patients IgA a montré une cellularité accrue et une matrice accrue dans le mésangium, la prolifération endocapillaire de neutrophiles et des dépôts sous-endothéliaux. Enfin, des niveaux normaux de facteurs du complément sont détectés par des immunodosages, tandis qu'une concentration plasmatique élevée d'IgA peut parfois être détectée par électrophorèse sérique (6).

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L'oxyde nitrique (NO) et les produits protéiques d'oxydation avancés (AOPP) sont des marqueurs puissants du stress oxydatif, et leurs concentrations élevées ont été déterminées dans des échantillons de sérum de patients atteints de glomérulopathie à IgA sévère [7]. Nakamura et al. ont comparé des patients souffrant de néphrite à IgA avec des témoins sains, révélant que l'exposition au stress oxydatif en IgA était d'une importance préjudiciable à la progression de l'atteinte rénale [8]. Cela pourrait être dû à la sous-expression de la superoxyde dismutase (SOD) et à l'exacerbation consécutive des lésions tissulaires due à la suppression de la capacité de piégeage des espèces réactives de l'oxygène (ROS) (10). De plus, des études ont identifié un polymorphisme répété dinucléotide guanosine thymine (GT) du promoteur du gène HO-1 qui entraîne une expression accrue de HO-1 lorsque la longueur de la GT est plus courte (allèle S) plutôt que lorsqu'elle est plus long (allèle L). Ces deux allèles différents peuvent influencer l'apparition et la progression de nombreuses maladies rénales différentes [9], et plusieurs études ont montré une association directe entre les répétitions courtes (GT)n et un taux d'induction plus élevé de HO -1, qui favorise la progression de la néphropathie à IgA [10].

Suite à l'hémolyse intravasculaire, l'hème libre, substrat naturel de HO-1 et puissant activateur de la cascade du complément, est libéré. Il a été rapporté que l'hème active la voie alternative du complément [11] et peut donc être impliqué dans les lésions rénales médiées par le complément [12]. L'hème libre influence les réponses immunitaires innées par l'activation du récepteur de type Toll 4 et des voies dépendantes des ROS, qui à leur tour, par des voies de signalisation complexes, favorisent l'expression de cytokines pro-inflammatoires. De plus, les sous-produits de la dégradation de l'hème (CO, biliverdine, bilirubine) et HO-1 constituent des molécules clés qui régulent à la hausse la sécrétion de cytokines anti-inflammatoires, telles que l'IL-10 [13] (Figure 2). D'autre part, de nombreuses enzymes pro-inflammatoires, telles que la cyclooxygénase-2 (COX-2) et l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS), sont des hémoprotéines dont les fonctions peuvent être altérées en raison d'un hème libre insuffisant une fois que l'hème a été catalysé par HO-1 [14]. L'hématurie micro et/ou macroscopique est un symptôme typique de la néphropathie à IgA qui suggère une induction potentielle de HO-1 dans les glomérules [15]. Une étude précédente a utilisé diverses concentrations d'hémine pour induire l'expression glomérulaire de HO-1 in vitro et a rapporté que lorsque la concentration d'hémine atteignait un niveau critique de 200 µM, l'expression de HO-1 commençait à diminuer. Cela pourrait en partie s'expliquer par le fait que diverses formes de maladie glomérulaire présentent des niveaux accrus de radicaux libres (OH−), de peroxyde d'hydrogène (H2O2) et de Fe actif^{2 plus}. Ceux-ci peuvent être encore augmentés par la dégradation de l'hème de HO; par conséquent, un mécanisme limitant l'expression HO-1 peut être nécessaire [16].

L'évolution clinique de l'IgAN est très variable. Dans de nombreux cas, la maladie passe inaperçue et ne nécessite aucun traitement. Les paramètres les plus importants qui influencent la progression de la maladie comprennent le degré de protéinurie, l'hypertension incontrôlable et les lésions histopathologiques sur les biopsies [17].

L'évaluation du patient est généralement effectuée à l'aide de l'"outil de prédiction de la néphropathie IgA" (IIgAN-PT) qui utilise des paramètres tels que les résultats histologiques, l'eGFR, le degré de protéinurie, la valeur de la pression artérielle, les médicaments avant la biopsie et les données démographiques (sexe, âge, origine ethnique). ) pour estimer le risque individuel sur cinq ans de progression rénale vers l'insuffisance rénale terminale (IRT). Indépendamment des résultats IIgAN-PT, tous les patients doivent recevoir un traitement de soutien de l'hypertension et de la protéinurie. Le traitement de soutien consiste en des médicaments qui inhibent l'axone rénine-angiotensine, tels que les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) ou les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACEi) [18]. Ceux-ci réduisent à la fois la pression artérielle systémique et intraglomérulaire - et donc les lésions glomérulaires dues à l'hypertension - et abaissent le degré de protéinurie. Si le DFGe d'un patient est supérieur à 30 mL/min/1,73 m², l'ajout du co-transporteur sodium-glucose 2 (SGLT2) à leur traitement pourrait réduire davantage la protéinurie [19]. Enfin, en raison des effets de toxicité, l'utilisation des stéroïdes n'est justifiée qu'en cas de déclin rapide de la fonction rénale et d'augmentation incontrôlée de la protéinurie [20].

HO-1 et néphropathie membraneuse (MN)

La MN est une maladie glomérulaire auto-immune et une cause majeure de syndrome néphrotique dans la population adulte. Les symptômes comprennent l'apparition insidieuse d'un œdème, une protéinurie importante avec un léger sédiment urinaire, une fonction rénale normale ou détériorée et une pression artérielle normale ou élevée 21]. Une rémission spontanée peut être observée chez environ 30 % des patients. Dans la plupart des cas (environ 70 pour cent), MN est signalé comme idiopathique. Dans ces cas, les anticorps dirigés contre le récepteur de la phospholipase A2 de type M (PLA2R) présents dans les podocytes sont liés à ce locus spécifique et forment in situ des complexes immuns qui activent le complexe d'attaque membranaire du complément (MAC, C5b-9). Cependant, la MN peut également se développer en tant que MN secondaire en raison d'un facteur étiologique spécifique. Les principales causes sont les tumeurs solides (poumon, côlon, rectum, rein, sein, estomac), les maladies auto-immunes et les infections microbiennes. En effet, dans les zones endémiques aux infections, telles que le paludisme ou la schistosomiase, cette dernière constituera la principale cause de MN [21].

Le diagnostic de MN repose également sur la biopsie rénale. La microscopie optique révèle l'épaississement diffus du GBM en réaction à la formation sous-épithéliale de complexes immuns. Aucune hyperplasie cellulaire ou cellule inflammatoire n'est détectée. La membrane basale glomérulaire s'épaissit de manière homogène mais crée progressivement des saillies dans l'espace sous-épithélial qui finit par embrasser et intégrer les complexes immuns. L'immunofluorescence détecte les dépôts granulaires d'IgG et de C3 le long de la membrane basale. brane, tandis que la microscopie électronique révèle un effacement diffus des processus du pied des podocytes ainsi que des dépôts denses dans la zone sous-épithéliale (21). Heymann et al. ont décrit pour la première fois un modèle expérimental de MN chez le rat dans lequel le rôle pathogène des complexes immuns était confirmé (22). La néphrite de Heymann (HN) a été induite par des injections d'antigènes de la bordure en brosse du tubule proximal (HN actif) ou de leurs anticorps correspondants (HN passif) chez des rats. La cible de l'auto-antigène dans la mégaline HNis, une protéine transmembranaire située dans la bordure en brosse du tubule proximal et sur les processus du pied des podocytes chez le rat (23). Des études sur le HN actif et passif ont prouvé que des dépôts sous-épithéliaux se forment in situ contre un antigène endogène constitutionnel plutôt que par un complexe immun circulant 24. Le modèle HN a permis aux chercheurs pour identifier le rôle important de la cytotoxicité médiée par le complément dans les lésions des podocytes et la protéinurie dans ce modèle Les premières études sur le HN ont montré la co-localisation de C3 et C5b-9 dans les dépôts immunitaires. De plus, il a été montré que les podocytes présents dans l'urine de rats HN passifs étaient recouverts de C5b-9 [25]. La progression de HN était corrélée à l'excrétion urinaire persistante de C5b-9, indiquant une activation continue du complément au niveau du GBM.

Herba Cistanche

Les protéines liées à la membrane, connues sous le nom de protéines régulatrices du complément (CRP), agissent pour éliminer l'activation du complément et donc la formation et la lyse de MAC. Un CRP bien connu est le facteur d'accélération de la décroissance (DAF, CD55). Le DAF accélère la désintégration des convertases C3 et C5 et limite ainsi la formation de MAC [26]. Chez le rat, les autres CRP sont Crry et CD59 [26]. Des études sur l'expression du DAF chez le rat ont révélé une expression constitutive du DAF exclusivement dans les podocytes [27]. Pour étudier le rôle protecteur du DAF dans la lésion des podocytes induite par le complément, une étude précédente a généré un modèle de rat transgénique de déplétion du DAF (Daf −/−) [28]. Les examens histologiques, cliniques et biochimiques (taux de créatinine, albuminurie, rapport albumine urinaire/créatinine urinaire) chez les rats Daf plus/plus et Daf −/− n'ont montré aucune différence significative avant l'administration d'anticorps fixant le complément anti-Fx1A. Suite à l'administration d'anti-Fx1A, les taux de protéinurie étaient significativement élevés chez les rats Daf −/−. La coloration par immunofluorescence chez les rats ayant reçu de l'anti-Fx1A a mis en évidence des dépôts de C3 plus importants chez les rats Daf −/− que chez les rats Daf plus / plus, suggérant un rôle protecteur du DAF dans les lésions induites par le complément des podocytes [28]. Plusieurs études ont démontré que HO -1 régule à la hausse le DAF, ce qui à son tour réduit l'activation du complément et les lésions médiées par le complément [16]. Dans ce contexte, l'induction de HO -1 pourrait être un outil utile en tant que stratégie de traitement potentielle contre la glomérulonéphrite médiée par le complément via ses effets immunomodulateurs, y compris l'induction du DAF.

Pour explorer les propriétés mentionnées précédemment de HO-1, Wu et al. ont utilisé un modèle animal expérimental de MN induite chez des souris BALB/c en introduisant par voie intraveineuse de la sérumalbumine bovine cationique et en divisant les animaux en trois groupes. Le premier groupe a été traité avec une administration intrapéritonéale hebdomadaire de protoporphyrine de cobalt (CoPP), un inducteur de HO-1 ; le second avec la protoporphyrine d'étain (SnPP), un inhibiteur de HO-1 ; et le troisième avec une solution saline. Le groupe MN-CoPP a présenté une régulation positive de HO-1 et a présenté une nette amélioration des symptômes (diminution de la protéinurie et normalisation des taux d'albumine sérique et de cholestérol). Le traitement au CoPP a également réduit de manière significative la production d'anticorps sériques anti-cBSA. Bien que la coloration par immunofluorescence soit restée positive pour les trois groupes, le groupe MN-CoPP présentait une intensité moindre dans la membrane glomérulaire et des dépôts de C3 réduits concernant les deux autres groupes, en particulier le groupe MN-SnPP. Les concentrations de marqueurs de stress oxydatif, tels que les substances réactives à l'acide thiobarbiturique (TBARS), ont été évaluées à la fois dans le sérum et les reins et se sont avérées nettement plus élevées concernant les souris non MN, mais des différences significatives ont été évaluées entre le groupe MN-CoPP et le groupe MN-SnPP. Le traitement au CoPP a diminué les marqueurs de stress oxydatif à la fois dans le sérum et les reins, suggérant que HO-1 pourrait avoir un effet antioxydant au niveau local et systémique [29].

L'activation du complément semble induire des ROS dans les podocytes qui subissent une dérégulation mitochondriale dans la MN [24]. La pyroptose est un type récemment identifié de mort cellulaire régulée qui suit des infections bactériennes ou virales (40). Des voies de signalisation complexes, y compris l'activation des inflammasomes et des cytokines pro-inflammatoires, conduisent à l'activation de la caspase -1 et par conséquent à la formation de pores sur les membranes, entraînant la mort cellulaire et un excès de cytokines pro-inflammatoires et de ROS [30]. Wang et al. décrit la pyroptose médiée par le complément dans les podocytes avec dépolarisation mitochondriale simultanée et production de ROS. Le blocage de la production de ROS a inversé la pyroptose médiée par le complément. L'immunohistochimie des glomérules de MN a confirmé la co-localisation de protéines liées à la pyroptose, telles que la caspase-1 et la gastrine D (GSDMD), ainsi que la synaptopodine, une protéine associée à l'actine présente dans les podocytes. De plus, C3a et C5a ont favorisé la surexpression de la caspase-1 et du GSDMD dans les podocytes in vitro et ont influencé l'intégrité des membranes cellulaires et la dépolarisation des membranes mitochondriales des podocytes. Lorsque les podocytes de patients atteints de MN ont été incubés avec des inhibiteurs des molécules clés de la pyroptose, C3a et C5a n'ont pas affecté l'intégrité de la membrane des podocytes [31].

Extrait de Cistanche

Des études récentes ont évalué le rôle de HO-1 dans le blocage de la pyroptose. Le monoxyde de carbone (CO) en tant que sous-produit de la catalyse HO-1 de l'hémine semble bloquer l'activation de la caspase-1 par inhibition directe de sa molécule inductrice, NLRP3-ASC [32,33] . Le facteur lié à la NFE2- (Nrf2) est un facteur transcriptionnel qui régule la réponse cellulaire antioxydante au stress oxydatif en induisant l'expression de molécules antioxydantes et cytoprotectrices, dont HO-1 [34]. La sirtuine est une protéine désacétylase essentielle à l'intégrité du cytosquelette des podocytes [35]. Dans des conditions de stress, la sirtuine semble induire une surexpression de Nrf2 qui conduit à une régulation positive de l'expression de HO-1 dans les podocytes [36]. Dans un modèle murin de lésion d'ischémie/reperfusion (I/R) rénale, Diao et al. ont étudié le rôle du NF-E2-facteur lié/hème oxygénase-1 (Nrf2/HO-1) en tant que facteur protecteur contre la pyroptose [37]. La protéine arginine méthylation transférase 5 (PRMT5) est impliquée dans un grand nombre de conditions physiologiques et pathologiques, parmi lesquelles le développement embryonnaire, l'homéostasie tissulaire et les tumeurs malignes [38]. PRMT5 est impliqué dans la production de ROS induite par l'I/R. Son inhibition a entraîné une régulation à la hausse de Nrf2/HO-1, une réduction des marqueurs de stress oxydatif et une diminution des lésions tissulaires [37].

L'évolution très variable de la MN rend indispensable son traitement personnalisé en fonction du risque d'évolution de l'insuffisance rénale. Une rémission spontanée peut survenir chez environ 30 % des patients ; cependant, tous les patients présentant une protéinurie doivent être traités soit par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA), soit par un IECA pendant trois à six mois. Selon les dernières directives de traitement MN, tous les patients doivent être évalués pour les niveaux d'anticorps anti-récepteur de la phospholipase A2 de type M (PLA2R) dans le sang avant et pendant le traitement, car une absence d'anticorps anti-PLA2R chez un patient avec un résultat positif initial le test indique une rémission. L'administration de corticostéroïdes et de cyclophosphamide, associée à un traitement de soutien, est recommandée chez les patients présentant un syndrome néphrotique sévère et un déclin rapide de la fonction rénale au début de la maladie [39]. Chez les patients à risque modéré à élevé, si la rémission n'est pas obtenue dans les six mois suivant le traitement de soutien seul, un traitement immunosuppresseur par rituximab, inhibiteurs de la calcineurine (ICN) et corticostéroïdes plus cyclophosphamide peut être utilisé sauf contre-indication due à une insuffisance rénale sévère, à une fibrose interstitielle diffuse ou infections récurrentes [18].

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Virginia Athanassiadou 1 , Stella Plavoukou 1 , Eirini Grapsa 1 et Maria G. Detsika 2,

1. Département de néphrologie, École de médecine, Université nationale et kapodistrienne d'Athènes, Hôpital universitaire Aretaieion, 11528 Athènes, Grèce

2. 1st Department of Critical Care Medicine & Pulmonary Services, GP Livanos, and M Simou Laboratories, Evangelismos Hospital, National and Kapodistrian University of Athens, 10675 Athènes, Grèce