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Comment l'échinacoside stimule-t-il les œstrogènes et augmente-t-il le nombre de spermatozoïdes?

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Discussion

Les dossiers ethnopharmacologiques et notre étude précédente13 ont confirmé queCistanche tubuleux les extraits ont effectivement augmenté les niveaux d'hormones sexuelles et amélioré la qualité du sperme. L'ECH comme l'un des principaux composés deCistanchetubuleux19,20, peuvent augmenter le nombre de spermatozoïdes et augmenter la sécrétion de LH et de T (Fig. 1). Dans cette étude, nous avons démontré que l'ECH était distribuée dans l'hypothalamus au lieu des testicules, suggérant un effet indirect de l'ECH sur les testicules. En effet, ECH a directement inhibé l'activité AR hypothalamique, la translocation AR vers le noyau et l'expression génique liée à l'axe HPG et a également fourni une protection contre les dommages de la reproduction induits par le BPA.

Dans les études sur la production de gonadotrophines humaines, les taux d'hormones sexuelles sont étroitement régulés par l'axe HPG et une boucle de rétroaction négative21. À savoir, la sécrétion de T est nettement augmentée en réponse à des augmentations constantes et soutenues des taux sanguins de LH en réponse à un manque de rétroaction androgénique négative vers l'hypophyse et l'hypothalamus. Dans cette étude, l'ECH a augmenté la sécrétion de LH dans l'encéphale plus l'hypophyse et la production de testostérone dans les testicules et les niveaux d'ARNm de LHR et de Gnrhr dans l'encéphale plus l'hypophyse (Fig. 1 et Fig. 4), ce qui suggère que l'ECH peut affecter la rétroaction négative de l'axe HPG. . Sans surprise, l'AR lui-même joue un rôle important dans la régulation par rétroaction des niveaux de T et de LH22,23. Le paradigme de l'axe HPG masculin est centré sur la testostérone assurant la répression de la rétroaction négative au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse24,25. Des études antérieures ont utilisé Foxg1-Cre pour supprimer des gènes d'intérêt dans l'hypophyse, mais pas dans l'hypothalamus, afin de déterminer l'importance relative des deux régions. Les résultats ont démontré que la signalisation AR dans l'hypophyse de la souris mâle est indispensable en ce qui concerne la régulation dépendante de la testostérone de la sécrétion de LH26. Pour cette raison, nous avons choisi de nous concentrer sur l'AR hypothalamique pour une étude plus approfondie.

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En tant que récepteur d'hormone nucléaire stéroïdienne, l'activité de l'AR est régulée par le ligand stéroïdien T, dont la liaison initie la translocation nucléaire et la fonction de régulation transcriptionnelle de l'AR27. Dans cette étude, nous avons montré que le traitement ECH inhibait la translocation AR du cytoplasme vers les noyaux de l'hypothalamus (Fig.3). De plus, l'étude PK a montré que l'ECH peut pénétrer nettement dans l'hypothalamus plutôt que dans les testicules, ce qui suggère que davantage d'ECH traverse la barrière hémato-encéphalique, éventuellement par endocytose, plutôt que la barrière hémato-testiculaire. De plus, nous avons démontré par ELISA indirect la capacité de combinaison de l'ECH et de l'AR suggérant que l'ECH peut se lier directement à l'AR. Cela a été étayé par les résultats du test d'amarrage de la molécule qui a indiqué que des sites de liaison putatifs pour ECH existent à Met-894 et Val-713 dans la poche AR (Fig. 5D). Cela confirme les conclusions d'autres chercheurs selon lesquelles l'AR participe à la régulation d'une boucle d'alimentation négative et qu'une réduction des interactions AR-T dans le cerveau entraîne une augmentation de la sécrétion de LH23,28,29.

La stéroïdogenèse est un processus essentiel étroitement contrôlé pour le développement de la spermatogenèse avec l'implication de la protéine stéroïdogène (StAR)30 et des enzymes stéroïdogènes telles que CYP11A1, CYP17A1, 3 -hydroxystéroïde déshydrogénase (HSD3) et 17 -hydroxystéroïde déshydrogénase (HSD17) qui convertit le cholestérol en testostérone31. Nous avons montré que les niveaux d'ARNm des gènes codant pour ces enzymes augmentaient significativement avec le traitement à l'ECH alors que l'expression de l'ARNm de StAR ne changeait pas. Ceci suggère que l'ECH n'a eu aucun effet sur le transfert du cholestérol vers la membrane interne des mitochondries, alors qu'elle pourrait jouer un rôle dans la promotion de la conversion du cholestérol en testostérone. La conclusion peut alors être tirée que le traitement ECH augmente considérablement le nombre de spermatozoïdes en augmentant la synthèse et la sécrétion de testostérone.

Pour étudier l'effet protecteur de l'ECH sur les lésions du sperme, le bisphénol A (BPA), un perturbateur endocrinien exogène typique, a été utilisé comme modèle de dommages reproducteurs mâles chez la souris32. Le traitement à l'ECH a permis de récupérer efficacement le nombre de spermatozoïdes, la motilité des spermatozoïdes, les taux de T et de LH diminués par le BPA (Fig. 6A, B), ce qui suggère que l'ECH peut atténuer les lésions des spermatozoïdes.

Comparé aux produits chimiques synthétisés artificiellement pour le traitement hormonal substitutif, l'ECH est un composé naturel non hormonal qui affecte la rétroaction négative sur l'axe HPG, augmentant ainsi la sécrétion de LH, de T et la qualité du sperme. Cette voie mécaniste peut protéger le système reproducteur masculin et donc l'ECH peut être considérée comme un agent protecteur naturel potentiel de la reproduction. Cependant, les régulations hormonales sont complexes et conduisent souvent à des effets systémiques. Comme indiqué sur la figure 7, l'ECH a augmenté les sécrétions de T et de LH et inhibé l'activation de l'AR, ce qui peut également avoir des conséquences sur d'autres voies de santé ou associées à la maladie telles que l'ostéoporose33 et la dépression chez les hommes34. Par conséquent, les effets complets de l'ECH devraient être davantage enquêté. Pris ensemble, nos résultats indiquent que l'ECH se lie à l'AR dans l'hypothalamus et inhibe le transfert de l'AR du cytoplasme vers le noyau. Nos données suggèrent que l'ECH se lie aux sites de la poche AR au niveau des acides aminés Met-894 et Val-713. Cela peut expliquer l'augmentation des niveaux de T et d'AR en tant que réponse systémique pour équilibrer les niveaux d'hormones en favorisant la sécrétion de LH et une augmentation ultérieure de la production de T et du nombre de spermatozoïdes (Fig. 8).

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Déclaration d'éthique des méthodes.

Cette étude a été réalisée dans le strict respect des directives pour les animaux d'expérimentation établies par le ministère de la Science et de la Technologie (Pékin, Chine). Tous les protocoles expérimentaux ont été examinés et approuvés par le comité d'éthique de l'Anyang Institute of Technology. Animaux expérimentaux. Des souris Kunming consanguines âgées de quatre semaines (22 g à 25 g) ont été obtenues du centre animalier de la quatrième université médicale militaire (Xi'an, Chine). Les animaux ont été maintenus dans des conditions contrôlées à une température de 22 degrés ± 2 degrés, 70 % ± 4 % d'humidité avec un cycle lumière-obscurité de 12 h et un accès libre à la nourriture et à l'eau. 6

Expérimenter le traitement.

Expérience 1. Les souris ont été réparties au hasard en six groupes, sept souris dans chaque groupe (n=7). L'ECH (CAS : 82854-37-3 ; Chengdu Preferred Biotechnology Co., Ltd, Sichuan, Chine) a été administré à l'aide d'une sonde intragastrique, et le propionate de testostérone (TP, CAS : 57-85-2 ; KingYork, Tianjin, Chine) a été administré par injection intramusculaire une fois par jour pendant 14 jours selon le schéma expérimental suivant : groupe témoin : solution saline normale (10mL/kg), groupe ECH(L) (5 mg/kg), groupe ECH(M) ( 20 mg/kg), groupe ECH(H) (80 mg/kg), TP (15 mg/kg) et enzalutamide (inhibiteur de l'AR, une fois par jour tous les deux jours pendant 14 jours ; 20 mg/kg ; CAS : 915087-33-1 ; Aladdin , Shangai, Chine). Après 2 semaines de traitements, les souris ont été anesthésiées avec de l'éther diéthylique pour prélever des échantillons de sang pour des analyses de taux d'hormones. Les souris ont ensuite été disséquées pour séparer l'hypothalamus, l'encéphale plus l'hypophyse, les testicules et la queue de l'épididyme. Des échantillons de la queue de l'épididyme ont été placés dans une solution saline normale avec 5% de BSA pour l'évaluation de la qualité du sperme, et l'hypothalamus, l'encéphale plus l'hypophyse et les testicules ont été congelés dans de l'azote liquide et stockés à -80 degrés pour des investigations ultérieures. Expérience 2. Les souris ont été réparties au hasard en 10 groupes, cinq animaux par groupe. ECH (20 mg/kg) a été administré par voie orale et les souris de chaque groupe ont été anesthésiées avec de l'éther diéthylique aux points de temps 0,5 h, 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 4 h, 6 h, 9 h et 12 h après l'administration pour collecte d'échantillons. Le plasma a été recueilli et le cœur a été exposé. La perfusion de solution saline normale dans les ventricules gauches a été réalisée par un appareil de perfusion jusqu'à ce que le foie et les poumons soient blanchis. Dix hypothalami et testicules ont été prélevés pour déterminer les concentrations tissulaires d'ECH. Expérience 3. Les souris ont été réparties au hasard en 4 groupes, sept dans chaque groupe. L'ECH et le BPA (CAS : 80-05-7 ; Aladdin, Shanghai, Chine) ont été administrés à l'aide d'une sonde intragastrique une fois par jour pendant 6 semaines selon le schéma expérimental suivant : groupe normal (huile de maïs, 10 mL/kg, pc/ d), groupe modèle : groupe BPA (BPA 200 mg/kg, pc/j, huile de maïs), et groupe expérimental : groupe BPA plus ECH (BPA 200mg/kg ; ECH 20mg/kg). Après 42 jours de traitement, les souris ont été anesthésiées avec de l'éther diéthylique et les échantillons de sang ont été prélevés pour des analyses de taux d'hormones. Les testicules et la queue de l'épididyme ont été séparés et collectés. La queue de l'épididyme a été utilisée pour l'évaluation de la qualité du sperme et le testicule a été congelé dans de l'azote liquide et stocké à -80 degrés pour une enquête plus approfondie.

Détermination de sperme qualité. Sperme suspension préparation. Les épididymes caudaux ont été hachés dans 5 ml de solution saline normale avec 5% de BSA et incubés pendant 5 min à 37 degrés pour permettre à leur contenu de se répandre dans le milieu.

Nombre de spermatozoïdes : conformément à la méthode décrite par Yokoi (2003), la suspension de sperme diluée (1:10 ; v/v ; suspension de sperme/10 % de méthanol) a été transférée dans chaque chambre de comptage d'un hémocytomètre et a été laissée reposer pendant 5 min puis compté au microscope optique (Nikon, Instruments Inc., Japon) à un grossissement X200.

Viabilité du sperme : Un total de 20 μL de suspension de sperme a été mélangé avec un volume égal de colorant éosine-nigrosine pendant 2 min ; les spermatozoïdes non colorés ont été comptés au microscope optique à un grossissement de 200x.

Motilité des spermatozoïdes : Un total de 10 μL de suspension de sperme a été placé sur une lame de verre et enregistré comme mobile ou immobile sous un microscope optique à un grossissement de 200x.

Détermination de hormone niveaux. Les niveaux de testostérone (T) et de LH ont été quantifiés dans le sérum, l'encéphale plus l'hypophyse et les homogénats de testicules à l'aide de kits de dosage radioimmunologique (RIA) (Beijing Sino-UK Institute of Biological Technology, Pékin, Chine). En bref, des anticorps IgG anti-testostérone ou anti-LH (100 μL) et des anticorps anti-souris conjugués 125-I ont été ajoutés aux échantillons ou à l'étalon (100 μL) et mélangés sur une bascule pendant une nuit à 4 degrés. Après trois lavages avec du PBS-Tween 20 (500 μL), les mélanges ont été centrifugés (3500 rpm/min) à 4 degrés pendant 15 min. Les valeurs CPM des précipités ont été évaluées par un instrument de dosage radioimmunologique (Beijing Sino-western Technology Co. Ltd, CN202M/KZ4GC-1200, Pékin, Chine) et les concentrations de T et LH ont été calculées selon la formule d'un étalon courbe. Le coefficient de variation T et LH est de 2,8 % et 3,2 % dans les groupes d'échantillons, et de 2,1 % et 2,8 % dans les groupes standard, respectivement.

Détermination de gène expressions par temps réel quantitatif PCR. L'ARN total a été isolé à partir de tissus testiculaires et d'encéphale plus hypophysaires congelés à l'aide d'un kit RNA Simple Total RNA (Tiangen, Pékin, Chine). Une PCR quantitative en temps réel (q RT-PCR) a été réalisée pour l'amplification de l'ADNc en utilisant 2 × SYBR Green I PCR Master Mix (Vazyme, Nanjing, Chine). La procédure PCR consistait en 95 degrés pendant 30 secondes suivis de 35 cycles de 95 degrés pendant 15 secondes, 58 degrés pendant 30 secondes et 72 degrés pendant 30 secondes. L'analyse de la courbe de fusion a été effectuée sur les produits de PCR pour vérifier la spécificité de l'amorce et la pureté du produit. Une courbe de dissociation a été réalisée pour chaque plaque afin de confirmer la production d'un seul produit. L'abondance relative de chaque ARNm a été calculée. Les amorces PCR utilisées pour l'étude sont présentées dans le tableau 2.

Occidental tache. Pour l'analyse de l'expression AR, l'extraction et l'isolement des protéines cytoplasmiques et nucléaires ont été effectués à l'aide d'un kit d'extraction de protéines cytoplasmiques et nucléaires (Beyotime, Nanjing, Chine) conformément aux instructions du fabricant. Les concentrations de protéines cytoplasmiques et nucléaires ont été évaluées à l'aide d'un kit d'analyse de protéines Bradford (Beyotime, Jiangsu, Chine). Des échantillons de protéines (80 ug) ont été passés sur un gel SDS-PAGE à 12 % et 5 % et transférés sur des membranes PVDF. Après blocage, les membranes ont été incubées avec des anticorps anti-AR IgG (1:1,000 ; Bioss ; Pékin Chine) et des anticorps polyclonaux anti-GAPDH de souris (1:1,000 ; Wuhan Boster Biologique

Technology, Wuhan, Chine) ou des anticorps polyclonaux anti-Lamine b1 de souris pendant 2 h. La membrane a été lavée trois fois avec du TBST et incubée avec un anticorps IgG anti-souris de lapin conjugué à la HRP (1: 5, 000 ; Bioss ; Pékin, Chine). Le signal a été visualisé à l'aide du système d'imagerie ChemiDoc (Tanon-3,500, Shanghai, Chine).

Haute performanceLiquide Chromatographie (CLHP) essai. Le sang a été recueilli dans des tubes en verre hépariné. Le plasma a été séparé par centrifugation immédiate à 6, 000 tr/min pendant 10 min et stocké à -20 degrés pour une expérience ultérieure. Les échantillons d'hypothalamus et de testicules de chaque point de temps ont été regroupés et homogénéisés avec du méthanol. Après centrifugation à 10,000 rpm à 4 degrés pendant 10 min, le surnageant a été concentré par N₂et le résidu a été dissous dans 50 μL de méthanol et filtré à travers un filtre de 0,45 μm. Dix μL du liquide filtré de l'échantillon ont été injectés dans le système HPLC pour analyse.

La courbe standard consistait en des échantillons contenant 50, 100, 250, 500 et 750 ng/mL d'ECH (Chengdu Pufei De Biotech Co., Ltd, Sichuan, Chine). Des échantillons de contrôle de la qualité du plasma dopés avec 75 ng/mL (faible), 150 ng/mL (moyen) et 300 ng/mL (élevé) de l'ECH ont été préparés en conséquence pour mesurer l'exactitude et la précision de la méthode.

La chromatographie a été réalisée avec un système HPLC (D2{{10}}00 Elite series, Hitachi, Japon) couplé à un détecteur UV (L-2400, Hitachi, Japon). La séparation a été effectuée sur une colonne Thermo-C18 (250 mm × 4,6 mm de diamètre intérieur, particules de 4,6 μm) maintenue à 25 degrés. La phase mobile était un gradient préparé à partir de 0,1 % d'acide phosphorique contenant 0,04 % de triméthylamine (composant A) et de méthanol (composant B). Le gradient linéaire était le suivant : 70 à 90 % A sur 0-2 min, 60 à 70 % A sur 2 à 6 min, 55 à 60 % B sur 6 à 8 min, puis est revenu à 90 % A à 8 min immédiatement. Le débit était de 0,8 mL/min. Le détecteur UV fonctionnait à 332 nm. La surface du pic a été évaluée comme mesure analytique.

Pharmacocinétique études dans souris. La pénétration de l'ECH dans l'hypothalamus et les testicules a été soumise à une analyse pharmacocinétique avec le logiciel Drug and Statistics (Drug and Statistics, Mathematical Pharmacology Professional Committee of China). Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés à l'aide de la méthode non compartimentale basée sur la théorie du moment statistique. Les paramètres pharmacocinétiques préliminaires, y compris le temps de pic constant (T_maximum), concentration maximale (C_maximum), constante du taux d'élimination (Ke), demi-vie d'élimination (T_0.5), l'aire sous la courbe (AUC_0–12), volume apparent de distribution (Vc) et la clairance (CL) ont été obtenues pour une analyse plus approfondie. Les ratios cerveau/plasma ont été calculés sur la base de l'ASC_0-tvaleurs pour le plasma et le cerveau.

ECH-Ovalbumine (ECH-OVA) la synthèse et identification. Un total de 9,8 mg d'ECH et 1,0 mg d'anhydride de butanediol ont été dissous dans 2 ml de pyridine, mélangés pendant 12 h sous agitation à température ambiante. Le mélange a été concentré par N₂et le résidu a été combiné avec 10,8 mg deN-hydroxysuccinimide (NHS) et 19,3 mg de dicyclohexyl carbodiimide (DCC) et dissous dans 4 mLN, N-diméthylformamide (DMF) pendant 12 h sous agitation à température ambiante. Après centrifugation à 2,000 g pendant 5 min à 4 degrés, le surnageant a été ajouté à 5 ml de PBS dans lequel 14,4 mg d'ovalbumine (OVA) ont été dissous. Le nouveau mélange a été agité pendant 24 h à 4 degrés. La solution réactionnelle a ensuite été dialysée contre du PBS pendant trois jours. La présence d'ECH-OVA a été confirmée par des spectres UV (Shimadzu Scientifc Instruments, Inc. Columbia, MD USA) à une longueur d'onde allant de 190 à 400 nm ainsi que par PAGE dénaturante.

Indirect ELISA (iELISA). Une plaque de microtitration a été recouverte d'ECH-OVA (2 ug/100 μL) et incubée pendant une nuit à 4 degrés. La plaque a été lavée trois fois avec du PBST et deux fois avec du PBS, et 5 % de PBSM (PBS contenant 5 % de lait écrémé) ont été ajoutés pour bloquer les sites non liés à 37 degrés pendant 2 h. Après avoir lavé les plaques avec du PBST et du PBS, les puits ont été divisés en 4 groupes ; groupe expérimental, 1 ug AR protéine totale/100 μL ; groupe positif, anticorps de lapin anti-OVA (1:1,000) ; groupe négatif, 1 µg d'albumine de sérum bovin ; et un groupe blanc contenant du PBS. Après incubation pendant 1,5 h, les plaques ont été lavées et 100 μL/puits d'IgG de lapin conjugué à la HRP (1:1,000) ont été ajoutés au groupe positif, 100 μL/puits d'anti-AR ont été ajoutés. (1:1,000) aux autres groupes. Après incubation pendant 1,5 h, une dilution d'IgG conjuguée à la HRP de lapin (1: 5, 000) a été ajoutée aux plaques. Après incubation à 37 degrés pendant 1 h, les plaques ont été lavées trois fois avec du PBST et deux fois avec du PBS. Le TMB a ensuite été ajouté et incubé pendant 10 min dans l'obscurité à température ambiante et 2 MH₂ALORS₄a été ajouté pour stopper la réaction. L'absorbance a été lue à une longueur d'onde de 450 nm.

Moléculaire amarrage. Une étude d'amarrage moléculaire a été réalisée pour étudier le mode de liaison du composé ECH au récepteur des androgènes humains (AR) à l'aide d'Autodock vina 1.1.2. La structure tridimensionnelle (3D) de l'AR (PDB ID : 2YHD) a été téléchargée à partir de la Protein Data Bank. La structure 3D de l'ECH a été obtenue par les logiciels ChemBioDraw Ultra 14.0 et ChemBio 3D Ultra 14.0. Le package AutoDockTools 1.5.6 a été utilisé pour générer les fichiers d'entrée d'ancrage. La grille de recherche d'AR a été identifiée comme centre x : 36,141, centre y : 8,513 et centre z :

21.304 avec les dimensions taille x : 15, taille y : 15 et taille z : 15. La valeur d'exhaustivité a été fixée à 20. Pour l'amarrage Vina, les paramètres par défaut ont été utilisés s'ils n'étaient pas mentionnés. La pose la mieux notée, jugée par le score d'amarrage Vina, a été choisie et analysée visuellement à l'aide du logiciel PyMOL 1.7.6

Données une analyse et statistique méthodes. Les données ont été analysées à l'aide du logiciel statistique SPSS 19.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, États-Unis). Une ANOVA unidirectionnelle a été utilisée pour la comparaison entre les groupes. Les tests de comparaison de Tukey des différences significatives entre les groupes ont été déterminés. Les résultats ont été exprimés en moyenne ± écart type (SD) à l'aide du logiciel Graph Pad Prism v.7 (GraphPad Software, Inc, Californie, États-Unis).

Éthique approbation et consentement à participer. L'approbation éthique de cette étude a été obtenue auprès du comité d'éthique de l'Anyang Institute of Technology.

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Remerciements

Ce travail a été soutenu par le programme pour les talents d'innovation scientifique et technologique dans les universités de la province du Henan (18HASTIT035) HASTIE, le programme de construction de l'Institut de recherche en technologie biologique moderne de l'Institut de technologie d'Anyang et le programme de constructions clés (2015SD0018) de la base de coopération internationale à S&T, Province du Shaanxi, Chine.

Les contributions de l'auteur

Zhi-hui Jiang et Bo Zhou ont conçu des recherches, effectué des recherches, analysé des données et rédigé l'article ; Xin-ping Li et Gordon M. Kirby ont conçu la recherche et analysé les données ; Xiao-Ying Zhang a conçu la recherche.

Informations Complémentaires

Intérêts concurrents :Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

de l'éditeur Remarque: Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les afliations institutionnelles.