DEUXIÈME PARTIE Les glycosides de phényléthanol protègent l'hypertrophie myocardique induite par la constriction de l'aorte abdominale via l'inhibition de la déméthylation ECE 1 et l'amélioration de la voie PI3K PKB ENOS

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Dans une étude précédente, nous avons découvert que la déméthylation de l'ECE-1 agissait sur l'hypertension et pouvait avoir des effets sur la production d'ET-1 [13]. Par conséquent, nous nous sommes demandé si les CPhG(PHENYLETHANOIL GLYCOSIDE DE CISTANCHE)affecterait le niveau de déméthylation de l'ECE-1. Comme le montre la figure 7, par rapport au groupe fictif, le niveau de méthylation de l'ECE -1 dans le tissu myocardique a augmenté de manière significative dans le groupe AAC. Dans le même temps, il a été significativement réduit dans les groupes AC 125, 250 et 500 mg/kg par rapport au groupe AAC. -e niveau de déméthylation du gène ECE-1 dans le groupe AC 125 mg/kg était significativement plus élevé que dans le groupe AV ; il n'y avait pas de différence significative dans le groupe AC 125 mg/kg, mais une baisse significative a été constatée dans le groupe AC 500 mg/kg par rapport au groupe AV.

3.7. CPhG(PHENYLETHANOIL GLYCOSIDE DE CISTANCHE)Diminution de l'expression de l'ECE -1 dans le tissu myocardique des rats après AAC.

Pour mieux comprendre l'effet de la méthylation de l'ECE-1, nous avons détecté l'expression de l'ARNm, des protéines et de l'immunohistochimie de l'ECE-1 dans le tissu myocardique. Comme le montre la figure 8, par rapport au groupe fictif, les niveaux d'expression relatifs de l'ARNm de l'ECE -1, les niveaux d'expression relatifs des protéines et la zone moyenne de l'immunohistochimie myocardique ont été réduits de manière significative dans le groupe AAC. La figure 8(c) révèle que par rapport au groupe AAC, les niveaux d'expression relatifs de l'ARNm de l'ECE-1 ont été significativement réduits dans les groupes AC 250 et 500 mg/kg ; par rapport au groupe AV, ils étaient significativement plus élevés dans les groupes AC 125 et 250 mg/kg mais n'étaient pas significativement différents dans le groupe AC 500 mg/kg. Pendant ce temps, comme on peut le voir sur les figures 8 (a) et 8 (b), par rapport au groupe AAC, les niveaux d'expression relatifs de la protéine ECE -1 ont été significativement diminués dans le groupe AC 250 et 500 mg/kg ; cependant, ils n'étaient pas significativement différents dans le groupe AC 250 et 500 mg/kg par rapport à ceux du groupe AV. Les figures 8(d) et 8(e) indiquent que, par rapport au groupe AAC, la zone d'expression de l'ECE-1 dans le tissu myocardique des rats a été réduite de manière significative dans les groupes AC 125, 250 et 500 mg/kg ; cependant, par rapport au groupe AV, il était significativement plus élevé dans les groupes AC 125 et 250 mg/kg et n'a montré aucune différence significative dans les groupes AC 500 mg/kg.

3.8. CPhG(PHENYLETHANOIL GLYCOSIDE DE CISTANCHE)Réduction du niveau d'ET plasmatique-1 chez les rats après AAC.

Nous avons également mesuré les niveaux plasmatiques d'ET-1 chez les rats par ELISA, comme le montre la figure 9, par rapport au groupe fictif, les niveaux plasmatiques d'ET-1 dans le groupe AAC ont augmenté de manière significative. Pendant ce temps, les taux plasmatiques d'ET-1 ont montré une tendance à la hausse dans le groupe AC 125 mg/kg, mais n'ont indiqué aucune différence significative dans les groupes AC 250 et 500 mg/kg par rapport à ceux du groupe AV. 3.9. CPhG(PHENYLETHANOIL GLYCOSIDE DE CISTANCHE)Augmentation de l'expression de la voie PI3K/PKB/eNOS chez les rats après AAC. PI3K/PKB/eNOS est une voie importante dans le processus d'hypertrophie myocardique et a un lien important avec ET-1 [14–16]. -Par conséquent, nous avons en outre détecté les niveaux d'expression des protéines de la voie PI3K/PKB/eNOS dans le tissu myocardique de rat. Comme le montre la figure 10, par rapport au groupe fictif, le rapportles niveaux d'expression des protéines p-PI3K, p-PKB et p-eNOS dans le groupe AAC ont été réduits de manière significative ; cependant, par rapport au groupe AAC, les niveaux d'expression relatifs de p-PI3K ont augmenté de manière significative dans les groupes AC 250 et 500 mg/kg. Dans le même temps, les niveaux d'expression relatifs ont montré une tendance à la baisse dans le groupe AC 125 mg/kg et n'ont montré aucune différence significative dans les groupes AC 250 et 500 mg/kg par rapport à ceux du groupe AV. Comme le montre la figure 10(b), par rapport au groupe AAC, les niveaux d'expression relatifs de p-PKB ont augmenté de manière significative dans les groupes AC 250 et 500 mg/kg. Pendant ce temps, ils étaient significativement plus faibles dans le groupe AC 125 mg/kg et n'étaient pas significativement différents dans les groupes AC 250 et 500 mg/kg par rapport à ceux du groupe AV. Comme le montre la figure 10(c), par rapport au groupe AAC, les niveaux d'expression relatifs de p-eNOS ont augmenté de manière significative dans les groupes AC 125, 250 et 500 mg/kg ; cependant, par rapport au groupe AV, les niveaux d'expression relatifs ont présenté une tendance à la baisse significative dans les groupes AC 125 et 250 mg/kg mais n'ont montré aucune différence significative dans le groupe AC 500 mg/kg.

AVANTAGE CISTANCHE

4. Discussion

Par rapport aux patients hypertendus, ceux souffrant d'hypertension et d'hypertrophie cardiaque ont une probabilité 6-8 fois plus élevée d'infarctus aigu du myocarde, d'insuffisance cardiaque chronique et même de mort cardiaque subite, ce qui affecte sérieusement le traitement et le pronostic de l'hypertension [23, 24] . Dans de telles circonstances, le traitement de l'hypertension ne doit pas se limiter au contrôle de la tension artérielle. En conséquence, l'inversion de l'hypertrophie cardiaque, en tant que facteur clé, mérite également une grande préoccupation. Chez les patients atteints d'hypertrophie cardiaque, la synthèse des protéines des cardiomyocytes est augmentée en nombre, agrandie en taille, épaissie dans les parois cellulaires, ainsi que l'apparition de plus de sarcomère, de prolifération de fifibroblastes interstitiels et de prolifération de collagène cardiaque. Dans le même temps, l'expression des marqueurs de l'hypertrophie cardiaque, tels que l'ARNm de l'ANP, du BNP et du -MHC, est également augmentée [25–27]. En tant que médecine traditionnelle chinoise pour le traitement de l'infertilité féminine et de l'impuissance masculine, la tige deCistanche tubulosaa été enregistré pour la première fois dans Materia Medica de Shen Nong en ca. 100 avant JC et est actuellement largement utilisé comme une sorte d'aliment sain dans la région de l'Asie du Sud-Est [28]. Au cours des dernières années,Cistanche tubulosaa attiré l'attention de la communauté médicale en raison de son activité biologique importante. En tant qu'herbe antifatigue traditionnelle, non seulementCistanche tubulosaa la fonction de protection musculaire, mais son extrait peut également améliorer le stockage de l'ATP et réduire les dommages musculaires après l'exercice chez le rat [29]. Selon les résultats d'expériences ex vivo, Cistanche tubulosa a également un effet protecteur contre la toxicité musculaire induite par les statines à l'aide de la voie des caspases [30]. De plus, les chercheurs ont étudié les effets pharmacologiques de Cistanche tubulosa sur la protection des aspects cardiovasculaires et autres et ont découvert queCistanche tubulosapourraient inhiber l'augmentation de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale, améliorer la résistance à l'insuline et améliorer la dyslipidémie, ainsi qu'inhiber la perte de poids chez les souris db/db [31].

Extrait de Cistanche tubulosa

Des études antérieures ont montré que les CPhG(PHENYLETHANOIL GLYCOSIDE DE CISTANCHE)peut réduire les dommages des radicaux libres à la membrane mitochondriale myocardique et à l'épiploon plasmatique, réduire la teneur en malondialdéhyde, réduire les dommages ultrastructuraux myocardiques, augmenter l'activité enzymatique antioxydante mitochondriale myocardique, réduire la taille de l'infarctus du myocarde, améliorer l'activité de la phosphocréatine dans le tissu myocardique et avoir un effet protecteur effet sur le myocarde ischémique [9, 10, 32]. Nous avons cherché à explorer les effets des CPhG sur l'hypertrophie cardiaque induite par la surcharge de pression. Dans cette étude, il a été constaté que les CPhG diminuaient les niveaux de gènes LVPWT, LVED, HWI, AMC et d'hypertrophie cardiaque (c'est-à-dire ANP, BNP et -MHC), augmentaient EF et FS, inhibaient l'hypertrophie cardiaque et amélioraient la fonction cardiaque chez les rats. . Par ailleurs, l'inflammation est l'un des phénotypes clés dans la pathogenèse de l'hypertrophie cardiaque [33]. Certains chercheurs ont découvert que la suppression de IL -6 pourrait atténuer l'hypertrophie et le dysfonctionnement ventriculaire gauche induits par la surcharge de pression [34]. Et nous avons découvert que les CPhG pouvaient non seulement diminuer le taux plasmatique d'IL-6 des rats après AAC, mais également réduire d'autres pro-inflammatoires, tels que COX-1, IL-1 et TNF-. De plus, les CPhG peuvent également réduire les protéines COX-2 et HMGB-1 liées à l'inflammation. -e les effets des CPhG étaient dose-dépendants avec l'augmentation des doses de médicament. De plus, il convient de mentionner que le groupe à forte dose de CPhG a eu un effet protecteur significatif sur les rats hypertrophiques, similaire à l'effet du groupe positif au valsartan. -par conséquent, les CPhG pourraient être un agent pharmacologique potentiel pour inhiber l'hypertrophie cardiaque induite par la surcharge de pression. La méthylation de l'ADN fait référence à un processus de modification de la méthylation de l'ADN moléculaire dans lequel la S-adénosyl-L-méthionine agit comme un donneur de méthyle pour obtenir un groupe méthyle par liaison covalente sous la catalyse des ADN méthyltransférases [35]. Il est bien connu que l'ET-1 est le vasoconstricteur le plus puissant et peut fortement contracter les artères médullaires et médullaires, entraînant une diminution de la natriurèse et une augmentation de la pression artérielle [36–38]. Étant l'enzyme clé de la dernière étape de la production d'endothéline, l'ECE- 1 coexiste non seulement avec l'ET-1 dans les maladies cardiovasculaires, mais peut également réguler la production d'ET-1. -nous, l'ECE-1 peut être plutôt essentielle au développement et à la progression de la maladie [39]. Dans des expériences in vitro sur des cellules endothéliales vasculaires, la méthylation de l'îlot CpG dans la région promotrice de l'ECE-1c diminue son activité transcriptionnelle, entraînant une diminution de l'expression de l'ECE-1c, entraînant en outre une diminution de la production d'ET -1 et une diminution de la pression artérielle in vivo, et cette ligne de changements suggère que la méthylation de l'ECE -1 peut être impliquée dans la pathologie de l'hypertension [40, 41]. Dans notre étude précédente, nous avons également trouvé une déméthylation accrue de l'ECE -1 chez les patients hypertendus [35]. -e les résultats de la présente étude ont montré que les CPhG réduisaient de manière significative la déméthylation de l'ECE-1, diminuaient l'expression de l'ARNm et des protéines de l'ECE-1 et réduisaient les taux plasmatiques d'ET-1 dans le myocarde des rats présentant une surcharge de pression -hypertrophie cardiaque induite après AAC. La question de savoir si les CPhG affectent les niveaux de déméthylation de l'ECE -1 et si elles protègent contre l'hypertrophie cardiaque chez le rat n'a pas été clarifiée. PI3K est la voie finale de l'hypertrophie des cardiomyocytes du type contractile au type hypertrophique [42]. Les deux isoformes de PI3K peuvent être impliquées dans l'hypertrophie des cardiomyocytes, dans laquelle PllO est impliqué dans l'hypertrophie physiologique, tandis que p110c est impliqué dans l'hypertrophie pathologique. P110, lorsqu'il est assommé chez la souris, peut protéger contre les stimuli pathologiques cardiomyopathiques et joue un rôle crucial dans le développement et la progression de l'hypertrophie des cardiomyocytes [43]. La PKB est au cœur de cette voie de signalisation. Son activation peut moduler la fonction moléculaire en activant ou en inhibant les effets ou molécules en aval par phosphorylation [44]. PI3K/PKB est également une voie de signalisation clé derrière ET-1, et des études ont montré que ET-1 peut induire indépendamment la résistance des fibroblastes à l'apoptose par l'activation de la signalisation PI3K/PKB [45].

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D'autres études ont montré que l'ET-1 peut réguler l'activité d'eNOS et la libération de NO via le récepteur de l'endothéline B1 [46]. En tant que vasodilatateur important, le NO peut antagoniser les effets vasoconstricteurs de l'ET-1 à plusieurs niveaux et maintenir une fonction cardiovasculaire normale [47]. Dans cette étude, les CPhG à dose moyenne et élevée(PHENYLETHANOIL GLYCOSIDE DE CISTANCHE)ont montré une augmentation significative de p-PI3K, p-PKB et p-ENOS. Cependant, le groupe CPhG à forte dose a eu le même effet que le groupe AV, ce qui a démontré en outre que les CPhG pouvaient inhiber l'hypertrophie cardiaque chez les rats après AAC en activant la voie de signalisation PI3K/PKB/eNOS. D'autres études ont également trouvé un lien entre la voie PI3K/PKB et les réponses inflammatoires [48, 49]. Zou et d'autres chercheurs ont rapporté que dans l'asthme, les gènes liés à Brahman jouent un rôle essentiel dans le maintien de l'inflammation des voies respiratoires et affectent la voie PI3K/Akt/mTOR [50]. De plus, les CPhG ont également diminué l'expression des gènes liés à l'inflammation dans le tissu myocardique. -Par conséquent, nous avons émis l'hypothèse que les CPhG pourraient atténuer la réponse inflammatoire chez les rats stressés en augmentant la voie de signalisation PI3K/PKB/eNOS. Dans l'ensemble, notre étude est la première à démontrer l'effet protecteur des CPhG sur l'hypertrophie cardiaque induite par la surcharge de pression chez le rat après AAC, ce qui peut être lié au rôle que jouent les CPhG dans la réduction efficace du niveau de déméthylation de l'ECE -1 et l'amélioration la voie PI3K/PKB. - trouve une nouvelle idée pour la recherche clinique sur l'hypertrophie de l'hypertension et le développement de nouveaux médicaments thérapeutiques pour prévenir, contrôler et inverser l'hypertrophie de l'hypertension. Bien qu'il reste encore de nombreuses questions clés à résoudre, une meilleure compréhension des mécanismes par lesquels les CPhG et PI3K/PKB interviennent dans les réponses inflammatoires pourrait apporter un éclairage nouveau sur l'exploration du traitement de l'hypertrophie cardiaque à l'avenir.

5. Conclusions

Nos résultats ont montré que les CPhG(PHENYLETHANOIL GLYCOSIDE DE CISTANCHE)amélioration de l'hypertrophie du myocarde chez les rats par AAC, qui peut être liée à l'inhibition de la déméthylation de l'ECE-1 et à l'amélioration de PI3K/PKB/eNOS

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Disponibilité des données

Toutes les données incluses dans cette étude sont disponibles sur demande en contactant l'auteur correspondant. Conflits d'intérêts - les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts.

Contributions des auteurs

Shu-Ping You, Tao Liu, Jun Zhao et Qiong-Ling Fan ont conçu et conçu les expériences. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang et Shi-Lei Zhang ont travaillé pour la méthodologie. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang, Shi-Lei Zhang et Shu Ping You ont analysé les données. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang et Shi-Lei Zhang ont écrit le manuscrit. Shu-Ping You, Tao Liu et Jun Zhao ont révisé le manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Remerciements

-Ces travaux ont été financés par un projet majeur du National Key Laboratory créé conjointement par la province et le ministère de la région autonome ouïghoure du Xinjiang (SKLHIDCA-2018-3), la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (n° 8156140127) et un projet pour les jeunes de la recherche en sciences naturelles dans l'établissement d'enseignement supérieur de la région autonome ouïghoure du Xinjiang (XJEDU2019Y027).

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