Deuxième partieTransgelin-2 dans le myélome multiple : un nouveau marqueur d'insuffisance rénale

Résultats

1. Caractéristiques du groupe étudié

Notre étude observationnelle prospective a inclus 126 patients atteints de MM, recrutés lors de visites de contrôle ambulatoires dans les services d'hématologie de l'hôpital universitaire de Cracovie, en Pologne. Au total, 73 femmes et 53 hommes ont été inclus, âgés de 29 à 90 ans (Tableau 1). Un MM symptomatique a été diagnostiqué chez 119 patients, dont la majorité étaient au stade I de l'ISS. Les sept autres patients avaient un MM indolent. La plupart des patients ont subi au moins une ligne de chimiothérapie avant le début de l'étude et environ la moitié du groupe a reçu un traitement d'entretien au départ (tableau 1). Des antécédents d'insuffisance rénale aiguë étaient positifs chez huit (6 %) patients.

Le DFGe initial moyen (CKD-EPICr) était de 74 (ET : 24) mL/min/1,73 m2 et 29 (23 %) patients avaient un DFGe<60 mL/min/1.73 m2 (Table 2). eGFR was above 60 mL/min/1.73 m2 in 97 patients (77%), between 30 and 60 mL/min/1.73 m2 in 18 patients (14%) and below 30 mL/min/1.73 m2 in 11 patients (9%). The selected laboratory test results in the studied group are shown in Table 2. As compared to a control group of 32 healthy volunteers (16 men and 16 women aged 29–74 years), the studied MM patients presented with significantly higher serum concentrations of transgelin and interleukin 6 and higher urinary concentrations of IGFBP-7 and TIMP-2 (Table 2). Although the age range of healthy controls was matched with the age range of patients, the mean age was lower in the control group (50 versus 67 years, p < 0.001). However, serum transgelin remained higher in patients than in controls after adjustment for the age difference (p = 0.034). The sex distribution in the study and control groups was similar (p = 0.4).

2. Variables associées à la transgéline sérique au départ

La transgéline sérique médiane dans l'ensemble du groupe étudié était de 84,1 ng/mL (Tableau 2). Les concentrations de transgéline étaient plus élevées chez les hommes (médiane de 96,2 contre 78,8 ng/mL ; Figure 1A), chez les patients atteints de MM indolent (médiane de 149,2 contre 82,4 ng/mL ; p=0 0,003 ; Figure 1B) et chez les patients naïfs de traitement patients (médiane 145,2 contre 82,5 ng/mL ; p=0.014 ; Figure 1C) ; cependant, la majorité des patients atteints de MM indolent (5 sur 7) et des patients naïfs de traitement (6 sur 8) étaient des hommes. Fait intéressant, la transgéline sérique était plus élevée chez les femmes en bonne santé que chez les hommes (groupe témoin ; médiane de 83,4 contre 60,5 ng/mL, respectivement ; p=0.011).

Pour les patients qui avaient reçu un traitement MM avant d'entrer dans l'étude, il n'y avait aucune corrélation entre la transgéline sérique et le nombre de lignes de traitement antérieures (R {{0}} −{{10}}. 10 ; p=0.3). Les patients sous traitement d'entretien avaient une transgéline sérique non significativement inférieure à celle des patients naïfs de traitement (médiane 77,4 contre 91,0 ng/mL ; p=0 0,051). Les schémas thérapeutiques comprenaient le lénalidomide chez 25 patients (20 %), le bortézomib chez 21 (17 %), la thalidomide chez 15 (12 %), le cyclophosphamide chez 8 (6 %) et le melphalan chez 3 (2 %) ; des stéroïdes ont été utilisés chez 58 (46 pour cent) des patients. Nous n'avons observé aucune différence significative dans les concentrations sériques de transgéline entre les patients traités et non traités avec des médicaments particuliers (p > 0,05 pour toutes les comparaisons). Les taux de transgéline ne différaient pas selon le stade ISS (p=0.3 ; Figure 1B) ou l'état de la maladie (réponse complète ou partielle, maladie stable ou maladie évolutive ; p=0.2). Transgéline sérique chez les patients atteints d'eGFR<60 mL/min/1.73 m2 did not differ significantly from the levels observed in those with higher eGFR (median 106.6 versus 79.7 ng/mL; p = 0.057; Figure 1D). The presence of proteinuria was not associated with serum transgelin (p = 0.3).

Des corrélations significatives ont été détectées entre la transgéline et la créatinine sérique (R {{0}}.29 ; p=0.001), eGFR (CKD-EPICr) ( R=−0.25 ; p=0.007), acide urique (R=0.19 ; p=0.036), alanine (R=0.18 ; p=0.048) et aspartate (R=0.26 ; p=0.003) aminotransférases, ferritine (R=-0.22 ; p=0.049), l'hepcidine (R=-0,25 ; p=0.033) et la cystatine urinaire C (R=0.19 ; p {{34 }}.042). De plus, après exclusion des patients atteints de MM indolent, la transgéline était significativement corrélée avec la FLC lambda sérique (R=0.18 ; p=0.047) et la périostine sérique (R=-0,22 ; p=0.013). Dans la régression pas à pas multiple vers l'avant, l'acide urique a été identifié comme le seul prédicteur indépendant de la transgéline sérique (bêta=0.31 ; erreur standard=0.13 ; p=0.023).

3. L'association entre la transgéline sérique et la fonction rénale après la période de suivi

Les données de suivi ont été recueillies pendant 27 mois à compter du début de l'étude. Au total, 23 patients (18 %) sont décédés au cours de la période d'étude, dont 12 en raison du MM, 7 en raison d'une infection et 3 pour des raisons indéfinies. La durée médiane d'observation était de 21 (15 ; 24) mois. À la fin de la période de suivi, le DFGe était inférieur chez 47 (37 %) des patients et augmentait ou restait inchangé chez 71 (56 %) patients. Aucune donnée de suivi n'était disponible pour huit patients (6 %). Les patients chez qui l'eGFR a diminué avaient tendance à présenter une transgéline de base plus élevée que ceux sans changement ou une augmentation des valeurs d'eGFR (médiane de 106,6 contre 83,9 ng/mL ; p=0.051 ; Figure 2).

Cependant, la transgéline de base était positivement corrélée avec la créatinine sérique après le suivi (R=0.37 ; p <0.001) et négativement corrélée avec l'eGFR après le suivi -up (R=−{{20}}.33 ; p < 0.001 ; Figure 2). De plus, une transgéline sérique de base plus élevée a prédit de manière significative des valeurs d'eGFR plus faibles après la période de suivi, indépendamment de l'eGFR de base, des concentrations urinaires de marqueurs de lésions tubulaires (monomère NGAL et IGFBP-7), du sexe, de l'âge, du traitement antérieur, de la réponse au traitement et la durée d'observation (tableau 3). De plus, les valeurs de transgéline dans le tertile supérieur (c'est-à-dire supérieures à 110,6 ng/mL) étaient indépendamment associées à un DFGe inférieur à la fin de l'observation (Figure 2 ; Tableau 3). Bien que l'uNGAL initial (R=-0,31 ; p < 0,001) et l'uIGFBP-7 (R=-0,35 ; p < 0,001) aient également été significativement associés au DFGe final, ces associations n'ont pas se révéler indépendant des autres prédicteurs, y compris le DFGe de base (tableau 3).

En utilisant la régression de Cox simple, nous n'avons observé aucune association entre la transgéline sérique et la survie globale ou spécifique au MM, ni dans l'ensemble du groupe d'étude ni après l'exclusion des patients atteints de MM indolent (p > 0.5 dans tous les cas).

Matériels et méthodes

Conception de l'étude et patients

Il s'agissait d'une étude observationnelle prospective. Les patients ont été recrutés lors de visites de contrôle ambulatoires dans les services d'hématologie de l'hôpital universitaire de Cracovie, en Pologne. L'âge supérieur ou égal à 18 ans et le diagnostic de SMM ou MM selon l'International Myeloma Working Group représentaient les critères d'inclusion. Les critères d'exclusion étaient les suivants : (1) infection active récente, (2) antécédents d'hépatite B, C ou d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et (3) cancers autres que le myélome. Pour tous les patients, l'historique détaillé de la maladie a été recueilli à partir des dossiers médicaux disponibles. Les données recueillies lors de la visite d'étude initiale comprenaient l'âge et le sexe du patient, la date du diagnostic initial de SMM ou MM, le diagnostic actuel, la présence de lésions osseuses à la radiographie et les informations sur le traitement passé et actuel, y compris la réponse à le traitement : réponse complète (RC), réponse partielle (PR), maladie stable (SD) ou maladie évolutive (PD). Les données de suivi ont été recueillies 27 mois après le début de l'étude et comprenaient (1) la date et la cause du décès, et (2) les résultats des tests de laboratoire, y compris la créatinine sérique et l'eGFR obtenus au dernier suivi. visite en haut.

Le groupe témoin a été recruté pour obtenir les résultats de référence de tests de laboratoire non standard et comprenait 32 volontaires sains (16 femmes, 16 hommes) âgés de 29 à 74 ans.

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2. Déclaration d'éthique

L'étude a été menée selon les principes de la Déclaration d'Helsinki et conformément aux réglementations de la Conférence internationale sur l'harmonisation/les bonnes pratiques cliniques. L'étude a été approuvée par le comité de bioéthique de l'Université Jagellonne et tous les patients ont signé un consentement éclairé pour leur participation. Tous les patients ont été traités au service d'hématologie de l'hôpital universitaire de Cracovie.

3. Échantillons sanguins et tests de laboratoire

Le matin du jour de la collecte de sang après une nuit de jeûne et de repos, des tests de laboratoire de routine des patients et des sujets témoins ont été effectués, qui comprenaient des numérations globulaires complètes, les concentrations sériques de créatinine, l'activité sérique de la lactate déshydrogénase, les protéines totales, l'albumine, { {0}}microglobuline, chaînes légères libres, concentrations urinaires de chaînes légères, alanine et aspartate aminotransférases et ferritine.

Le sang a été prélevé selon les principes des bonnes pratiques de laboratoire (BPL) et des bonnes pratiques cliniques (BPC) par du personnel qualifié. Le sang a été recueilli dans des tubes fermés avec un activateur de caillot. Les échantillons ont été mélangés et maintenus à température ambiante en position verticale pendant 30 min, puis centrifugés à 1300 x g pendant 15 min. Après centrifugation, le sérum a été aliquoté et conservé à -70 ◦C jusqu'à l'analyse. Nous n'avons pas utilisé d'échantillons hémolysés ou lipémiques.

Les échantillons de sérum pour d'autres tests de laboratoire ont été aliquotés et conservés à une température inférieure à −70◦C. Ces tests de laboratoire non courants comprenaient le monomère NGAL urinaire, l'IGFBP-7 et le TIMP-2 urinaires, la cystatine-C urinaire, la transgéline, la périostine, l'hepcidine et l'interleukine 6 (IL-6).

Des analyseurs biochimiques automatiques ont été utilisés, Hitachi 917 (Hitachi, Ibaraki, Japon) et Modular P (Roche Diagnostics, Mannheim, Allemagne). Les paramètres hématologiques ont été mesurés à l'aide d'un analyseur Sysmex XE 2100 (Sysmex, Kobe, Japon). La concentration de FLC sérique, de LC urinaire (type κ et λ) et de 2- microglobuline a été mesurée par méthode immunonéphélométrique sur un analyseur BN II (Siemens GmbH, Goerlitz, Allemagne). La détermination des chaînes légères libres (FLC κ, FLC λ) a été réalisée à l'aide des réactifs Freelite (Binding Site, Birmingham, UK) avec des plages de référence : 1,7–3,7 g/L et 0,9–2,1 g/L respectivement. L'immunophénotype de la protéine monoclonale a été déterminé par immunofixation sérique (IFE) sur gel d'agarose (EasyFix G26, Interlab, Italie).

La valeur de l'eGFR a été calculée sur la base de la créatinine sérique à l'aide de la formule 2009 de la Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) basée sur la créatinine sérique et la cystatine C.

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Les tests de laboratoire non routiniers ont été effectués en série, en utilisant des kits de tests immunoenzymatiques disponibles dans le commerce. L'IL sérique-6 a été mesurée à l'aide du test immunologique Quantikine ELISA Human IL-6 (R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN, États-Unis), avec le niveau minimum détectable de 0.7{{7 }} pg/mL, et la précision intra- et inter-essai de 2,0 % et 3,8 %, respectivement. La plage de référence pour IL{{10}} était de 3,13 à 12,5 pg/mL. La transgéline sérique a été mesurée à l'aide du kit ELISA Human TAGLN (Transgelin) (Wuhan Fine Biotech Co, Wuhan, Chine), avec une plage de détection de 0.625–40 ng/mL, et l'intra- et une précision inter-essai de 8 % et 10 %, respectivement, comme indiqué par le fabricant de l'essai. La périostine sérique a été mesurée à l'aide du kit d'immunoessai enzymatique Periostin (Biomedica Medizinprodukte GmbH & Co KG, Wien, Autriche), avec une plage de détection de 0–4000 pmol/L ; limite de détection de 20 pmol/L et la précision intra- et inter-essai de 3,0 % et 6,0 % respectivement. Les taux sériques d'hepcidine 25 ont été mesurés à l'aide d'Hepcidine 25 Cet humain. Kit S-1337 (Peninsula Laboratories International, Inc., San Carlos, Californie, États-Unis). La plage de détection de l'hepcidine 25 est de 0,02 à 25 ng/mL. Le monomère NGAL urinaire a été évalué à l'aide du kit ELISA spécifique au monomère NGAL humain (BioPorto Diagnostics A/S, Hellerup, Danemark), avec la dose minimale détectable de 10 pg/mL et la plage de détection pour la NGAL de 10 à 1 000 pg/mL. L'IGFBP-7 urinaire a été mesurée à l'aide du kit ELISA IBP-7 (EIAab Science Inc, Wuhan, Chine). La plage de détection de l'IGFBP7 était de 0,312 à 20 ng/mL. Les niveaux de TIMP-2 dans l'urine ont été mesurés à l'aide d'un kit ELISA Human Metalloproteinase Inhibitor 2 (EIAab Science Inc, Wuhan, Chine), avec une plage de détection de 0,312 à 20 ng/mL. Les concentrations de cystatine C dans l'urine et le sérum ont été mesurées à l'aide de la méthode Human Cystatin C ELISA-IVD (BioVendor Research and Diagnostic Products, Brno, République tchèque), avec une plage de détection de 0,25 à 25 ng/mL et une précision intra et inter-essai de 3,5 %. et 10,4 %, respectivement.

4. Analyse statistique

évaluer la normalité. Comme les valeurs de transgéline sérique n'étaient pas distribuées normalement, elles ont été comparées entre les groupes avec le test de Mann-Whitney ou de Kruskal-Wallis. Une régression logistique ajustée sur l'âge a été utilisée pour vérifier les différences de niveau de transgéline sérique entre les patients et les témoins. Le coefficient de corrélation de rang de Spearman a été utilisé pour évaluer les corrélations simples. Une régression linéaire multiple rétrograde pas à pas a été utilisée pour rechercher des prédicteurs indépendants du taux de transgéline sérique. Le modèle incluait les variables significativement (p <0.05) corrélées avec la transgéline sérique dans une analyse simple. La régression linéaire multiple a également été utilisée pour évaluer l'association entre les valeurs initiales de transgéline sérique et d'eGFR à la fin du suivi. La transgéline sérique a été incluse dans les modèles soit comme variable continue, soit après catégorisation en tertiles. Les modèles ont été ajustés pour les variables significativement corrélées avec les valeurs finales d'eGFR dans une analyse simple et des facteurs de confusion cliniquement pertinents pré-spécifiés (âge, sexe, traitement antérieur, réponse au traitement, durée d'observation). Les variables asymétriques à droite ont été transformées en log avant d'être incluses dans les modèles de régression linéaire. Une régression de Cox à risque proportionnel simple a été utilisée pour vérifier l'association entre les concentrations sériques de transgéline et la survie globale et spécifique au MM. La durée de survie a été calculée depuis le début de l'étude jusqu'au décès du patient ou jusqu'à la date de son dernier suivi. Les tests statistiques étaient bilatéraux et p < 0.05 indiquait une signification statistique. Statistica 12.0 (StatSoft, Tulsa, OK, USA) a été utilisé pour les calculs.

Cistanche tubulosa

conclusion

Notre étude montre pour la première fois qu'une transgéline sérique élevée est négativement associée au taux de filtration glomérulaire dans le MM et prédit une diminution de la fonction rénale sur un suivi à long terme. Cependant, une transgéline sérique élevée dans le MM pourrait être associée à d'autres processus pathologiques, par exemple, une malignité ou une inflammation, ainsi qu'au traitement du MM. Compte tenu des limites de notre étude, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour évaluer l'expression de la transgéline dans divers types d'atteinte rénale dans le MM. Pourtant, nos résultats corroborent les rapports précédents qui établissent un lien entre la transgéline et la fibrose rénale.

Avantages Cistanche

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Karolina Woziwodzka 1 , Jolanta Małyszko 2 , Ewa Koc- ˙Zórawska 3 , Marcin ˙Zórawski 4 , Paulina Dumnicka 5 , Artur Jurczyszyn 6 , Krzysztof Batko 1 , Paulina Mazur 5 , Małgorzata Banaszkiewicz 1 , Marcin Krzanowski 1 , Paulina Gołasa 1 , Jacek A Małyszko 7 , Ryszard Dro˙zd˙z 5 et Katarzyna Krzanowska 1,