Deuxième partie Étudier de nouvelles possibilités de traitement pour les patients atteints d'insuffisance rénale chronique dans le diabète de type 2 : le rôle de la finérénone

Projet Finérénone Phase III

FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD sont des essais internationaux à grande échelle (n ¼ 5674 et n ¼ 7354, respectivement), randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo, étudiant l'efficacité et l'innocuité de l'énone plus fine dans la réduction de la progression de l'IRC et de la mortalité CV et morbidité chez les patients atteints d'IRC et de DT2 [43, 44]. Les études ont recruté des patients de 48 pays et territoires sur 6 continents (Figure 3 et Données supplémentaires, Figure 1) [43, 44].

FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD sont des essais indépendants axés sur les événements qui, individuellement, avec le nombre total de critères d'évaluation primaires cumulés, fournissent une puissance minimale de 90 % pour détecter une réduction du risque relatif de 20 % dans leurs critères d'évaluation principaux respectifs avec une énone plus fine par rapport à placebo. Les essais ont été conçus pour inclure des critères d'évaluation primaires et secondaires communs et réciproques consistant en des résultats rénaux et CV importants et pertinents (Figure 3). Le critère d'évaluation principal de FIDELIO-DKD est un composite du délai jusqu'à la première apparition d'une insuffisance rénale, défini soit comme l'initiation d'une dialyse chronique sur 90 jours ou d'une transplantation rénale (ESKD) ou d'un eGFR soutenu<15 mL/min/1.73 m2 over at least 4 weeks, a sustained decrease in eGFR of 40% from baseline over at least 4 weeks or renal death, whereas the key prespecified secondary endpoint is a composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or hospitalization for heart failure [43]. The FIGARO-DKD primary endpoint is the composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure, with the key prespecified secondary endpoint replicating the primary composite endpoint of FIDELIO-DKD (Figure 3) [43, 44]

Les autres critères d'évaluation secondaires comprennent les décès et les hospitalisations de toute cause. Des paramètres exploratoires tels que la pente annualisée de l'eGFR seront également étudiés. En outre, les essais évalueront de manière prospective l'évolution de la qualité de vie liée à la santé, qui sera évaluée chez tous les patients en utilisant le 36-item Kidney Disease Quality of Life and 5-level European Quality of Life { {3}} Questionnaires de dimensions. De plus, les essais comprendront des sous-études sur l'échocardiographie et les biomarqueurs, contribuant ainsi à une compréhension approfondie qui tient compte de la physiopathologie ainsi que des résultats centrés sur le patient, des aspects qui n'ont pas été auparavant abordés à ce point dans cette population de patients.

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Comparaison des populations FIGARO-DKD et FIDELIO-DKD avec d'autres essais en IRC avec DT2

Les patients avec un DFGe préservé sont souvent exclus des essais CKD avec T2D. Groupes de patients précédemment sous-étudiés concernant les résultats rénaux et CV, tels que ceux présentant une albuminurie élevée (UACR 30–<300 mg/g) or very high albuminuria (UACR >300 mg/g) and eGFR >60 mL/min/1,73 m2 (Figure 4A et Tableau 1) est maintenant bien représenté. Au total, 39,9 % (5196/13 028) des patients inclus dans les deux essais correspondaient à cette population avec un DFGe préservé.

Pour mieux quantifier le risque cardiorénal dans les populations de patients FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD, nous avons utilisé un outil validé. Le groupe de travail KDIGO CKD utilise une combinaison de catégories eGFR et UACR dans son outil de stratification des risques pour prédire les résultats CKD et CV [12]. Les résultats sont présentés sur la figure 4B. Dans les deux essais, des scores de risque KDIGO modérés, élevés et très élevés ont été notés chez 10, 41,1 et 48,3 % des patients, respectivement ; ~ 90 % présentaient au moins un risque élevé de résultat clinique majeur.

Extrait de Cistanche et poudre de Cistanche

Pour comparer davantage les populations de patients FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD avec d'autres essais, nous avons tracé les estimations récapitulatives des données UACR et eGFR de base inscrites dans les récents essais CKD sur le DT2 étudiant les résultats CV et/ou rénaux (Figure 5 ; Données supplémentaires, Figure 2 et données supplémentaires, tableau 2). La population d'albuminurie élevée est sous-représentée dans d'autres essais, mais elle est bien représentée dans les programmes FIDELIODKD et FIGARO-DKD, où 4070 (31,2 %) patients ont une albuminurie élevée au départ (Figure 5 ; Données supplémentaires, Figure 2 et Données supplémentaires, Tableau 2) . L'albuminurie est un marqueur de risque indépendant de mortalité CV et toutes causes confondues, même à des niveaux situés dans la fourchette supérieure de la normale [8, 9]. En conséquence, cette population CV à haut risque devrait permettre de mieux comprendre le bénéfice possible de l'énone plus fine pour réduire les résultats CV dans ce groupe de patients présentant des stades précoces d'IRC.

Bien que la population d'essai regroupée soit à haut risque d'événements CV et ait un DFGe moyen inférieur au départ par rapport à l'essai CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes and Nephropathy Clinical Evaluation) de la canagliflozine chez les patients atteints de DT2 et d'IRC (tableau 1 ; données, tableau 2 et données supplémentaires, figure 2), la population FIDELIODKD et FIGARO-DKD était bien contrôlée par rapport à l'essai CREDENCE concernant la baisse initiale de l'HbA1c et de la pression artérielle systolique (tableau 1 ; données supplémentaires, tableau 2). L'évaluation d'une population de patients bien contrôlée minimise la variation et les facteurs de confusion dans les résultats de l'essai. De plus, cela permet de valider le bénéfice cardiorénal potentiel de l'énone plus fine en plus de la meilleure norme de soins pour le contrôle glycémique et le risque CV.

Les essais FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD sont conçus pour étudier l'effet de l'énone plus fine sur la réduction du risque de maladie CV dans FIGARO-DKD ainsi que sur la progression de l'IRC dans FIDELIO-DKD, mais en validant les résultats au sein d'un programme d'essai. Aucun programme d'essai antérieur n'a été conçu de cette façon. Comme pour les autres essais, FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD ont enquêté sur des patients recevant la norme de soins approuvée avec les doses maximales tolérées d'ECAi ou d'ARB (tableau 1). De plus, environ 7 % des patients inclus ont également reçu du SGLT2is et des agonistes des récepteurs du peptide de type glucagon-1 au départ (tableau 1). Bien que la population recevant du SGLT2is dans les essais FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD soit relativement petite, ce sous-groupe peut fournir des informations sur les effets de recevoir à la fois de l'énone plus fine et du SGLT2i.

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conclusion

Les études FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD constituent le plus grand programme de résultats sur l'IRC à ce jour et détermineront l'effet d'une nouvelle approche du traitement de l'IRC dans le DT2 qui cible les processus pathologiques sous-jacents. Cette approche étend la portée des patients atteints d'IRC en incluant des sous-groupes cardiorénaux précédemment sous-étudiés et à haut risque. Ainsi, les essais ont délibérément inclus des patients présentant une albuminurie élevée et très élevée à haut risque cardiorénal malgré le meilleur niveau de soins pour le contrôle glycémique et le contrôle des facteurs de risque CV (Tableau 1). En outre, les essais sont conçus pour démontrer à la fois l'efficacité et l'innocuité des principaux critères de jugement rénaux et CV dans cette population à haut risque. Enfin, les essais FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD sont des études de supériorité pré-spécifiées par rapport aux essais de tolérance et évaluent un traitement n'ayant pas d'effet hypoglycémiant. Ces essais ont le potentiel de réduire la progression de l'IRC et d'offrir une protection cardiorénale chez les patients atteints de DT2 tout au long du continuum de l'IRC. Les essais devraient se terminer en 2020 et 2021, respectivement

Pilules de cistanche

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Rajiv Agarwal1, Stefan D. Anker2, George Bakris3, Gerasimos Filippatos4, Bertram Pitt5, Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 et Amer Joseph14 ; au nom des Enquêteurs FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center et Indiana University, Indianapolis, IN, États-Unis,

2 Département de cardiologie (CVK) et Berlin Institute of Health Center for Regenerative Therapies, German Center for Cardiovascular Research Partner Site Berlin, Charite´ Universita¨tsmedizin, Berlin, Allemagne,

3 Département de médecine, Université de médecine de Chicago, Chicago, Illinois, États-Unis,

4 Université nationale et kapodistrienne d'Athènes, École de médecine, Département de cardiologie, Hôpital universitaire Attikon, Athènes, Grèce,

5 Département de médecine, École de médecine de l'Université du Michigan, Ann Arbor, MI, États-Unis,

6 Steno Diabetes Center Copenhagen, Gentofte, Danemark,

7 Département de médecine clinique, Université de Copenhague, Copenhague, Danemark,

8 Laboratoire de translation cardiorénale et unité d'hypertension, Institut de recherche imas12, Madrid, Espagne,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 de Octubre, Madrid, Espagne,

10 Faculté des sciences du sport, Université européenne de Madrid, Madrid, Espagne,

11 Research and Development, Statistics and Data Insights, Bayer AG, Berlin, Allemagne,

12 Recherche et développement, recherche préclinique cardiovasculaire, Bayer AG, Wuppertal, Allemagne,

13 Recherche et développement, opérations de développement clinique, Bayer AG, Wuppertal, Allemagne

14 Développement clinique en cardiologie et néphrologie, Bayer AG, Berlin, Allemagne