Première partie Étudier de nouvelles opportunités de traitement pour les patients atteints de maladie rénale chronique dans le diabète de type 2 : le rôle de la finérénone

Abstrait

Malgré la norme de soins, les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) et de diabète de type 2 (DT2) passent en dialyse, sont hospitalisés pour insuffisance cardiaque et meurent prématurément. La suractivation du récepteur minéralocorticoïde (MR) provoque une inflammation et une fibrose qui endommagent les reins et le cœur. La finerénone, un antagoniste sélectif non stéroïdien du RM, confère une protection rénale et cardiaque dans les modèles animaux et les études cliniques de phase II ; les effets sur le potassium sérique et la fonction rénale sont minimes. Comprenant le plus grand programme de résultats CKD à ce jour, FIDELIO-DKD (FInerenone in reduce kiDnEy failure and dIsease progression in Diabetic Kidney Disease) et FIGARO-DKD (FInerenone in reducinG cArdiovascular moRtality and mOrbidity in Diabetic Kidney Disease) sont des essais de phase III étudiant l'efficacité et l'innocuité de l'énone plus fine sur l'insuffisance rénale et les résultats cardiovasculaires de l'IRC précoce à avancée dans le DT2. En incluant des échocardiogrammes et des biomarqueurs, ils élargissent notre compréhension de la physiopathologie ; en incluant des mesures de la qualité de vie, ils fournissent des résultats centrés sur le patient ; et en incluant des sous-populations cardiorénales sous-étudiées mais à haut risque, ils ont le potentiel d'élargir la portée du traitement du DT2 avec IRC.

mots clés

albuminurie, IRC, essai clinique, néphropathie diabétique, antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes.

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Introduction

Le diabète est la principale cause d'insuffisance rénale chronique (IRC) [1, 2], est un facteur de risque de progression de l'IRC vers l'insuffisance rénale terminale (ESKD) [3] et est coûteux [4]. En 2015, les dépenses de Medicare aux États-Unis s'élevaient à plus de 64 milliards de dollars et 34 milliards de dollars pour l'IRC et l'ESKD, respectivement, tandis que les dépenses totales du Royaume-Uni attribuables à l'IRC étaient estimées à 1,45 milliard de livres sterling en 2010 [4, 5]. L'IRC dans le diabète de type 2 (DT2) est également associée à une espérance de vie réduite. Une étude récente portant sur 512 700 patients a démontré que si le diabète lui-même peut réduire l'espérance de vie de 10 ans et l'IRC précoce de 6 ans, l'IRC précoce avec DT2 raccourcit la vie de 16 ans [6]. Les personnes atteintes d'IRC précoce dans le DT2 sont beaucoup plus susceptibles de mourir que de progresser vers l'ESKD, mais sont souvent exclues des essais randomisés sur l'insuffisance rénale. De plus, le diabète et l'IRC sont fortement associés aux maladies cardiovasculaires (CV) [2, 7]. En particulier, l'albuminurie, un marqueur de lésions rénales, est un prédicteur indépendant de la mortalité CV et toutes causes confondues [8, 9].

Over the last 2 decades, treatments to slow the progression of CKD in T2D have primarily focused on the improved management of hyperglycemia and hypertension and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEis) or angiotensin II receptor blockers (ARBs) [10–12]. Since mid-2019, the American Diabetes Association has recommended sodium–glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2is) in addition to an ACEi or ARB for the reduction of kidney and CV risk in patients with T2D with albuminuria >30 mg/g if their estimated glomerular filtration rate (eGFR) is 30 mL/min/1.73 m2, particularly in those with albuminuria >300 mg/g [13]. Cependant, malgré l'utilisation des ACEi ou des ARA et l'utilisation concomitante du SGLT2is, il reste un besoin non satisfait de réduire à la fois le risque résiduel de progression vers l'ESKD et la morbidité et la mortalité CV [11, 14].

Il existe de plus en plus de preuves que la suractivation physiopathologique du récepteur minéralocorticoïde (MR) conduit à l'inflammation et à la fibrose et est un facteur clé de la progression de l'IRC et de sa morbidité associée. Par conséquent, le blocage de la RM est à l'étude en tant que nouvelle approche thérapeutique pour ralentir la progression de l'IRC [15, 16]. Les interventions en cas d'IRC précoce [Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) stades G1A2, G2A1 ou G2A2] sont plus efficaces pour retarder la progression de l'IRC et de la morbidité et de la mortalité liées à l'IRC [12, 17]. Réduire l'inflammation et la fibrose le plus tôt possible peut donc s'avérer l'intervention la plus efficace. Bien que les hormones stéroïdiennes qui activent la RM - l'aldostérone et le cortisol - soient familières à la plupart des médecins, les antagonistes de la RM (ARM) ne sont pas indiqués pour une utilisation chez les patients atteints d'IRC et de DT2 et ne sont donc pas couramment utilisés [18-21]. De plus, seules des données limitées existent pour étayer leur utilisation dans cette population de patients. Les ARM stéroïdiens disponibles, la spironolactone et l'éplérénone, sont tous deux efficaces pour réduire la mortalité et l'hospitalisation dans le traitement de l'insuffisance cardiaque [22, 23] ; cependant, leur rôle dans la réduction du taux de progression de la maladie rénale vers l'ESKD est inconnu. La finerénone est un nouvel ARM sélectif non stéroïdien qui a une haute affinité pour le MR et un mode de liaison unique qui a été montré pour réduire l'inflammation et la fibrose dans des modèles animaux [16, 24-27]. De plus, des essais de phase II ont démontré des réductions significatives de l'albuminurie avec une énone plus fine et des événements indésirables par rapport au placebo, ainsi qu'une moindre hyperkaliémie par rapport à la spironolactone [28]. Les essais FIDELIO-DKD (FInerenone in reduce kiDnEy failure and dIsease prOgression in Diabetic Kidney Disease) et FIGARO-DKD (FInerenone in reducinG cArdiovascular mortality and mOrbidity in Diabetic Kidney Disease) sont basés à la fois sur les plausibilités biologiques du bénéfice cardiorénal et sur les données prometteuses de la phase II essais [16]. Nous explorons ici le rôle de ces essais dans la fourniture de nouvelles opportunités de traitement pour améliorer les résultats cardiorénaux chez les patients atteints d'IRC dans le DT2. Nous soulignons l'utilisation de l'énone plus fine comme nouvelle approche de traitement de l'IRC dans le DT2. Nous explorons la justification d'un programme d'essais cliniques randomisés avec deux essais indépendants et alimentés individuellement évaluant les effets protecteurs rénaux et CV de l'énone plus fine par rapport au placebo en plus du traitement de fond standard.

Extrait de Cistanche et poudre de Cistanche

Le mécanisme d'action de la finérénone

Le MR appartient à la superfamille des récepteurs hormonaux nucléaires et est principalement exprimé dans le cœur, les reins, le système vasculaire, le cerveau, l'intestin et les cellules myéloïdes [15]. Il est bien reconnu que l'expression du gène MR contrôle l'homéostasie des fluides, des électrolytes et de l'hémodynamique [16, 29]. Un fait moins connu est que la suractivation de la RM, impliquée dans des états pathologiques pathophysiologiques chroniques tels que le DT2 et l'IRC, entraîne des niveaux élevés d'inflammation et de fibrose entraînant des lésions des organes cibles dans les maladies cardiorénales (Figure 1) [15, 16]. .

Les ARM stéroïdiens, ainsi que de nouveaux ARM non stéroïdiens, peuvent être utilisés pour inhiber la suractivation du MR et réduire ses effets délétères en réduisant l'expression des gènes pro-inflammatoires et profibrotiques [16, 29]. La spironolactone et l'éplérénone ont toutes deux démontré une réduction efficace de la morbidité et de la mortalité CV chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique et une fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite [15]. De plus, il a été démontré que la spironolactone améliore la dysfonction endothéliale et augmente la biodisponibilité de l'oxyde nitrique chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, réduisant ainsi la mortalité CV [30]. Cependant, ce bénéfice n'a pas été observé chez les patients diabétiques [31]. Il est important de noter que les ARM stéroïdiens ne sont pas indiqués pour le traitement des patients atteints d'IRC et de DT2 ; leur utilisation est associée à une hyperkaliémie et, pour la spironolactone ARM non sélective, à des effets indésirables anti-androgènes tels que la gynécomastie (comme indiqué dans les informations de prescription de la spironolactone aux États-Unis et au Royaume-Uni) [18, 21]. De plus, des études ont démontré une augmentation des taux de cortisol et d'hémoglobine glyquée (HbA1c) chez les patients recevant de la spironolactone [32, 33]. En revanche, aucun changement n'a été observé dans l'HbA1c avec l'énone plus fine dans les études de phase II [34]. L'éplérénone est contre-indiquée chez les patients hypertendus avec une clairance de la créatinine<50 mL/min, any patient with creatinine clearance  of 30 mL/min, or those with T2D and microalbuminuria (USA and UK prescribing information) [19, 20]. Despite the class 1A guideline recommendation in patients with heart failure, analysis of registry data reveals that MRAs remain underused in these patients, with their use decreasing with impaired renal function, even in patients with creatinine clearance of 30–<60 mL/min, where MRAs are not contraindicated [35].

La finérénone entraîne un blocage de la RM qui est au moins aussi puissant que la spironolactone (Figure 1) et plus sélectif que l'éplérénone [27]. Contrairement à la spironolactone et à l'éplérénone, l'énone plus fine a une structure non stéroïdienne qui lui permet de se lier au MR avec un mécanisme unique pour inhiber le recrutement de cofacteurs transcriptionnels impliqués dans l'expression des gènes hypertrophiques, pro-inflammatoires et profibrotiques [36, 37]. Dans les modèles animaux précliniques, les bénéfices rénaux de l'énone plus fine se manifestent par les éléments suivants : une expression réduite des marqueurs pro-inflammatoires et profibrotiques dans le rein, une protection contre les lésions vasculaires glomérulaires, tubulaires et rénales et une amélioration de la protéinurie [24-26]. De plus, par rapport à une dose équinatriurétique d'éplérénone ARM stéroïdienne, l'énone plus fine a démontré une réduction plus efficace de l'hypertrophie cardiaque, de la protéinurie, de l'inflammation et de la fibrose dans les reins chez les modèles de rongeurs [24, 37, 38].

Une question importante qui se pose est de savoir si les nouveaux ARM peuvent protéger le rein tout en réduisant le risque d'hyperkaliémie. Des études précliniques démontrent qu'il est possible d'obtenir une protection cardiorénale par blocage RM sans provoquer d'hyperkaliémie. Les données de Huang et al. [29], utilisant des souris knock-out MR de type cellulaire, suggèrent qu'une diminution de la signalisation MR myéloïde peut protéger le rein sans affecter les taux de potassium urinaire. Des études précliniques utilisant BR-4628, un précurseur de l'énone plus fine, ont également démontré une amélioration de la structure et de la fonction rénales sans effets substantiels sur le sodium et le potassium urinaires [39]. Enfin, il a été démontré que l'énone plus fine inhibe l'infiltration des macrophages dans le tissu rénal enflammé en bloquant l'IRM myéloïde dans un modèle d'IRC chez le rongeur [26].

Les données émergentes des essais de phase II sur l'énone plus fine chez les patients insuffisants cardiaques et les patients atteints d'IRC et de DT2 démontrent que ni l'hyperkaliémie ni les réductions de la fonction rénale n'étaient des facteurs limitants à son utilisation [15]. Les raisons exactes des effets minimes de l'énone plus fine sur les taux sériques de potassium ne sont pas claires. Cependant, cela peut être lié au mode distinct d'antagonisme MR de l'énone plus fine et du recrutement ultérieur de cofacteur transcriptionnel, à sa courte demi-vie plasmatique et à l'absence de métabolites actifs, et aux caractéristiques de distribution tissulaire de l'énone plus fine, qui a une distribution égale à le cœur et les reins, contrairement à la spironolactone et à l'éplérénone, qui présentent une accumulation de médicament plus élevée dans le rein [24] (Figure 1).

Pilules de cistanche

Programme Finalone Phase II

The Phase II ARTS (MinerAlocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study) program included in aggregate >2000 patients et a été conçu pour tester la sécurité et l'efficacité de l'énone plus fine chez les patients atteints de DT2 et d'IRC ou d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite avec DT2 et/ou IRC (Données supplémentaires, Tableau 1) [28, 40, 41]. L'étude ARTS Phase IIa a démontré qu'une énone plus fine était associée à une augmentation significativement plus faible du potassium sérique par rapport à la spironolactone, mais était au moins aussi efficace pour diminuer les biomarqueurs cardiaques du stress hémodynamique [peptide natriurétique de type B et prohormone natriurétique de type B N-terminal peptide (NT-proBNP)] et l'albuminurie chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique stable [41]. De plus, l'incidence des événements indésirables liés à l'aggravation de la fonction rénale était plus faible avec l'énone plus fine par rapport à la spironolactone [41].

Dans l'essai de phase IIb ARTS-HF (ARTS-Heart Failure) chez des patients traités dans les 7 jours suivant l'hospitalisation pour une aggravation de l'insuffisance cardiaque, l'énone plus fine a réduit les niveaux de NT-proBNP à un degré similaire par rapport à l'éplérénone [40]. Cependant, le critère composite exploratoire de décès toutes causes confondues, d'hospitalisation CV ou de présentation aux urgences pour aggravation de l'insuffisance cardiaque est survenu moins fréquemment avec l'énone plus fine par rapport à l'éplérénone, avec des augmentations moyennes plus faibles du potassium sérique observées (Données supplémentaires, Tableau 1) [40] .

L'étude de phase IIb ARTS-DN (ARTS-Diabetic Nephropathy) portant sur 823 patients atteints de DT2 et d'albuminurie [rapport albumine urinaire : créatinine (UACR) 30 mg/g] sous traitement stable par un IECA ou un ARA a évalué la sécurité et l'efficacité de différents -des doses quotidiennes d'énone plus fines (jusqu'à 20 mg) par rapport au placebo [28]. Parmi ces patients DT2 atteints d'IRC, l'énone plus fine a démontré une réduction dose-dépendante de l'UACR (le résultat principal) de 25 à 38 % par rapport au placebo dans l'énone plus fine 10-, 15- et {{14} }mg groupes une fois par jour pendant 90 jours. Des effets indésirables minimes sur le potassium et la fonction rénale et un effet limité sur la réduction de la pression artérielle ont été démontrés. Aucune corrélation significative n'a été observée entre les réductions dose-dépendantes de l'UACR et les petites réductions de la pression artérielle ou de l'eGFR rapportées (qui n'étaient pas dose-dépendantes). Cela peut suggérer que l'effet de l'énone plus fine sur l'albuminurie était indépendant des effets hémodynamiques mesurés [28]. De plus, aucun changement n'a été observé dans les niveaux d'HbA1c avec l'énone plus fine [34]. Les découvertes d'ARTS-DN ont justifié le lancement d'un programme de phase III à grande échelle avec de l'énone plus fine pour étudier les résultats rénaux et CV chez les patients atteints de DT2 à tous les stades de l'IRC.

Herba Cistanche

Hyperkaliémie avec ARM et hyperkaliémie apparue sous traitement dans le programme de Phase II de la finerénone

En 2014, une revue systématique de la base de données Cochrane a rapporté l'utilisation d'ARM en plus d'ACEi ou d'ARA pour 27 études chez 1549 patients [42]. Les critères d'évaluation tels que l'ESKD ou les effets CV indésirables majeurs n'ont pas été notés dans ces essais. Les ARM stéroïdiens ont doublé le risque d'hyperkaliémie par rapport au placebo (données de 11 études, 632 patients), avec un risque relatif (RR) de 2.00 [intervalle de confiance (IC) à 95 % 1,25–3,20] et le nombre nécessaire à traiter pour un résultat nocif supplémentaire de 7,2 (IC à 95 % 3,4–1).

La figure 2 montre le pourcentage de patients présentant un effet indésirable lié au traitement de l'hyperkaliémie, défini comme un taux de potassium sérique de 5,6 mEq/L dans les essais de phase II sur l'énone plus fine. L'événement a été signalé comme une hyperkaliémie, définie comme un taux de potassium sérique de 5,6 mEq/L dans chacun des trois essais randomisés de phase II : ARTS, ARTS-HF regroupé avec ARTS-HF Japon et ARTS-DN regroupé avec ARTS-DN Japon. Dans deux des essais, un comparateur actif a été utilisé : la spironolactone dans l'ARTS et l'éplérénone dans l'ARTS-HF [40, 41]. Dans l'ARTS, par rapport à la spironolactone, l'incidence d'un événement indésirable lié au traitement d'hyperkaliémie avec l'énone plus fine était plus faible. Dans l'ARTSHF, l'incidence des événements indésirables d'hyperkaliémie liés au traitement était comparable à celle de l'éplérénone. Bien que l'incidence des événements indésirables d'hyperkaliémie ait été faible dans l'ARTS-DN (incidence regroupée avec l'énone plus fine 2,1 % contre 0 % avec le placebo), il y a eu un changement statistiquement significatif entre le départ et le jour 90 du potassium sérique pour chacune des doses de énone plus fine [28].

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Rajiv Agarwal1, Stefan D. Anker2, George Bakris3, Gerasimos Filippatos4, Bertram Pitt5, Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 et Amer Joseph14 ; au nom des Enquêteurs FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center et Indiana University, Indianapolis, IN, États-Unis,

2 Département de cardiologie (CVK) et Berlin Institute of Health Center for Regenerative Therapies, German Center for Cardiovascular Research Partner Site Berlin, Charite´ Universita¨tsmedizin, Berlin, Allemagne,

3 Département de médecine, Université de médecine de Chicago, Chicago, Illinois, États-Unis,

4 Université nationale et kapodistrienne d'Athènes, École de médecine, Département de cardiologie, Hôpital universitaire Attikon, Athènes, Grèce,

5 Département de médecine, École de médecine de l'Université du Michigan, Ann Arbor, MI, États-Unis,

6 Steno Diabetes Center Copenhagen, Gentofte, Danemark,

7 Département de médecine clinique, Université de Copenhague, Copenhague, Danemark,

8 Laboratoire de translation cardiorénale et unité d'hypertension, Institut de recherche imas12, Madrid, Espagne,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 de Octubre, Madrid, Espagne,

10 Faculté des sciences du sport, Université européenne de Madrid, Madrid, Espagne,

11 Research and Development, Statistics and Data Insights, Bayer AG, Berlin, Allemagne,

12 Recherche et développement, recherche préclinique cardiovasculaire, Bayer AG, Wuppertal, Allemagne,

13 Recherche et développement, opérations de développement clinique, Bayer AG, Wuppertal, Allemagne

14 Développement clinique en cardiologie et néphrologie, Bayer AG, Berlin, Allemagne