Partie 1 : Activité anticancéreuse des chalcones naturelles et synthétiques

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Résumé: Cancerest une condition causée par de nombreux mécanismes (génétique, immunitaire, oxydation et inflammatoire).Thérapie anticancéreusevise à détruire ou arrêter la croissance des cellules cancéreuses. La résistance au traitement est la principale cause de l'inefficacité des traitements standards actuels. Les thérapies ciblées sont les plus efficaces en raison du faible nombre d'effets secondaires et de la faible résistance. Parmi les composés naturels à petites molécules, les flavonoïdes présentent un intérêt particulier pour l'identification de nouveaux agents anticancéreux. Les chalcones sont des précurseurs de tous les flavonoïdes et ont de nombreuses activités biologiques. L'activité anticancéreuse des chalcones est due à la capacité de ces composés à agir sur de nombreuses cibles. Les chalcones naturelles, telles que les licochalcones, le xanthohumol (XN), le pandurate (PA) et la loncocarpine, ont été largement étudiées et modulées. La modification de la structure de base des chalcones afin d'obtenir des composés aux propriétés cytotoxiques supérieures a été réalisée en modulant les résidus aromatiques, en remplaçant les résidus aromatiques par des hétérocycles et en obtenant des molécules hybrides. Un grand nombre de dérivés de chalcone avec des résidus tels que l'éther diarylique, le sulfonamide et l'amine ont été obtenus, leur présence étant favorable à l'activité anticancéreuse. La modification du groupe amino dans la structure des amino chalcones est toujours favorable pourantitumoralactivité. C'est pourquoi des molécules hybrides de chalcones avec différents hétérocycles azotés dans la molécule ont été obtenues. Parmi ceux-ci, les azoles (imidazole, oxazoles, tétrazoles, thiazoles, 1,2,3-triazoles et 1,2,4-triazoles) revêtent une importance particulière pour l'identification de nouveaux agents anticancéreux.

Mots clés: chalcone; azole;cancer;lignée cellulaire; bioactivité; interaction ligand-récepteur

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1. Introduction

Cancerest un problème de santé publique important qui a un petit nombre de thérapies efficaces, un mauvais pronostic et un taux de mortalité élevé [1]. De nombreuses cellules cancéreuses s'adaptent métaboliquement à l'effet Warburg, qui comprend une augmentation de l'absorption du glucose et des nutriments et de la production d'acide lactique, même dans des conditions aérobies. [2] Une connaissance précise de l'épidémiologie du cancer fournit des informations essentielles sur les causes possibles et les tendances de la population pour cette maladie, rendant possible une intervention favorable pour identifier des méthodes efficaces de prévention, de surveillance et de diagnostic. [3] L'étiologie des cancers est influencée par des facteurs héréditaires et environnementaux. Par exemple, des informations génétiques altérées ont été observées dans les cellules cancéreuses |4]. Pour cette raison, un grand nombre d'études ont caractérisé les changements génomiques dans le cancer, des voies de signalisation de formation de cellules oncogènes au spectre des mutations dans différents sous-types de cancer [5]. De plus, dans les processus oncogènes, les voies inflammatoires et immunitaires sont corrélées à de nombreux composants cellulaires et humoraux et ont des voies de signalisation communes. Dans le cas de l'inflammation associée aux maladies tumorales, les processus sont longs et sévères. [6] L'inflammation et le cancer sont connus pour être corrélés de deux manières : la voie intrinsèque et la voie extrinsèque. La voie extrinsèque est activée par l'initiation de processus oncologiques parinflammation. Dans le cas de la voie intrinsèque, les déficiences somatiques et les mutations génétiques activent les voies de signalisation et provoquent une augmentation de la réponse inflammatoire [7]. Un autre déterminant du cancer est l'activation du système immunitaire, qui est corrélée à de nombreuses voies métaboliques dans les cellules cancéreuses [8]. Chez les patients cancéreux, un grand nombre de cellules sont libérées quotidiennement dans la circulation. Pour la formation de métastases, les cellules cancéreuses quittent le site primaire, pénètrent dans la circulation sanguine, sont soumises à la pression des vaisseaux sanguins, s'adaptent à l'environnement cellulaire secondaire et interfèrent avec les cellules immunitaires 9]. La prolifération des cellules cancéreuses est également causée par l'accumulation d'espèces oxygénées, qui ont la capacité de déformer les macromolécules et d'induire la mort cellulaire [10]. Les espèces réactives de l'oxygène et de l'azote (ROS/RNS) sont produites par les cellules inflammatoires et les cellules épithéliales. Les ROS/RNS provoquent la dénaturation de l'ADN dans les organes sous la pression du processus inflammatoire et provoquent l'initiation de la carcinogenèse. Les dommages à l'ADN, en particulier à 8-oxo-7, 8-dihydro-2'-désoxyguanosine et 8-nitroguanidine, se sont avérés être un mécanisme moléculaire du cancer[ 11]. L'apoptose cellulaire ou mort cellulaire programmée est l'une des méthodes essentielles de régulation de la cancérogenèse et est une contraction de la cellule qui induit la fragmentation de l'ADN et la condensation de la chromatine [12,13]. Il existe deux voies apoptotiques essentielles (mort du récepteur et voies mitochondriales). De nombreuses études ont identifié de nombreuses cibles potentielles pour la thérapie anticancéreuse [14]. Agir sur ces cibles vise à détruire ou stopper la croissance des cellules cancéreuses [15]. Les caspases, un groupe de protéases à cystéine qui dégradent les protéines cellulaires, sont des cibles importantes pour la thérapie anticancéreuse car elles jouent un rôle essentiel dans la signalisation apoptotique [16]. La voie PI3K/AKT est également considérée comme l'un des mécanismes clés impliqués dans la migration, l'invasion et la transition cellulaire à travers l'épithélium mésenchymateux pulmonaire. De plus, cette voie de signalisation est associée à la prolifération et aux métastases dans les carcinomes à cellules rénales, à l'apoptose des cellules dans les carcinomes pharyngés et influence la progression des cellules cancéreuses dans la cavité [17].

L'objectif rationnel des thérapies anticancéreuses est d'agir sur les cellules cancéreuses sans influencer les composants cellulaires non tumoraux ni le microenvironnement tumoral [18]. Les cellules cancéreuses formées à partir de cellules normales sont difficiles à traiter sélectivement avec des agents chimiothérapeutiques conventionnels. Ces agents agissent par divers mécanismes, tels que le blocage du cycle cellulaire à différents stades, l'induction de l'apoptose et la prévention de la prolifération des cellules cancéreuses, et l'interférence avec la reprogrammation métabolique [19]. La chimiothérapie et la radiothérapie induisent une distorsion de l'ADN et provoquent un blocage du cycle cellulaire ou la mort cellulaire. Cependant, une nouvelle génération de thérapies anticancéreuses est basée sur l'augmentation des effets cellulaires tumoraux intrinsèques en incorporant des agents avec un mécanisme d'action unique ou qui ont une manière intrinsèque connue d'installer une résistance à la thérapie [20].

Les médicaments cytotoxiques sont classés, selon leur mécanisme d'action, en agents alkylants, métaux lourds (platine), antimétabolites, antibiotiques cytotoxiques et bloqueurs du cycle cellulaire. La plupart des composés cytotoxiques agissent sur l'intégrité de l'ADN et la division cellulaire dans les cellules cancéreuses [21]. Utilisation clinique des complexes de platine comme adjuvant dansthérapie anticancéreuserepose sur leur capacité à provoquer la mort des cellules tumorales, car ces composés ont un large éventail d'activités |22]. Les raisons de l'inefficacité des thérapies anticancéreuses sont les métastases, les récidives, l'hétérogénéité, la résistance à la chimiothérapie et à la radiothérapie, et une diminution de la capacité du système immunitaire. Tous ces échecs thérapeutiques s'expliquent par les caractéristiques des cellules souches cancéreuses [23-25]. Les cellules souches mésenchymateuses sont un type de cellule couramment utilisé en médecine régénérative. Ces cellules sont connues pour exercer des effets suppresseurs sur les cellules cancéreuses [26]. La résistance au traitement continue d'être le principal facteur limitant dans le traitement des patients atteints de cancer. Les thérapies standard actuelles (chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie) sont déficientes en raison des effets indésirables et toxiques, de l'intolérance des patients et d'un faible taux de survie à long terme [27-30]. La thérapie chirurgicale et la radiothérapie visent à éradiquer les cancers localisés, et les stades avancés de la maladie ne peuvent être contrôlés que par la chimiothérapie [31]. Dans le processus de transport d'un composé biologiquement actif, sa diffusion peut produire des interactions non spécifiques, ce qui entraînera une diminution de l'efficacité et des effets indésirables [32]. Parmi les thérapies anticancéreuses, les thérapies ciblées sont les plus efficaces car elles ont un faible nombre d'effets secondaires, une bonne viabilité, de faibles doses sont administrées et une résistance thérapeutique plus difficile à installer [33]. Par exemple, la nanomédecine est utilisée avec succès comme véhicule pour le transport ciblé d'agents immunostimulateurs afin de faciliter une réponse immunitaire antitumorale. De nombreuses stratégies ont été étudiées pour réduire la toxicité de l'immunothérapie anticancéreuse. Les nano-formulations d'antigènes, de cytokines, de chimiokines, de nucléotides et d'agonistes des récepteurs de type Toll ont donné des résultats favorables [34]. A l'heure actuelle, l'identification de nouveaux agents thérapeutiques alternatifs, plus efficaces et aux effets moins toxiques, suscite un intérêt croissant. Cet objectif est difficile à atteindre en raison de la complexité des formations tumorales [35]. Les anticorps monoclonaux et la chimioprévention par des composés naturels sont deux directions importantes pour le traitement et la prévention du cancer [36]. L'une des stratégies essentielles à cet égard est l'utilisation de composés phytochimiques biologiquement actifs, car ils ont une faible toxicité et des effets pléiotropes dans divers processus cellulaires qui interfèrent avec l'apparition et la progression du cancer. L'interférence avec la carcinogenèse par l'alimentation ou la supplémentation avec des composés naturels est appelée chimioprévention [37-41]. Plus de 3000 composés végétaux aux propriétés anticancéreuses ont été identifiés [42]. Parmi ces composés,flavonoïdesont de nombreux représentants avec des propriétés cytotoxiques sur de nombreux types de cellules cancéreuses humaines et sont absents ou ont des effets indésirables réduits sur les cellules normales [43]. Les flavonoïdes sont des composés polyphénoliques et représentent une classe de métabolites secondaires biologiquement actifs dans les plantes avec une structure de base de diphényl propane (C6-C3-C6) et qui ont un faible poids moléculaire. Ils sont biosynthétisés à partir de phénylpropanoïdes et les chalcones sont les premiers flavonoïdes à se former [44-51]. Le précurseur commun des flavonoïdes est la phénylalanine, et la synthétase de calcium, l'isomérase de calcium et les flavanes 3 hydrolases sont considérées comme des enzymes clés pour leur biosynthèse [52-56]. Pour de nombreux flavonoïdes, un pont forme un anneau pyranique ou byronique [57]. Selon la structure de base, ces composés sont classés en chalcones, aurones, flavanones, flavones, isoflavones, dihydroflavonols, flavonols, leucoanthocvanidines, anthocyanidines et flavan-3-ols (Figure 1)[58-61].

La diversité structurale de ces composés dérive des effets combinés des enzymes de biosynthèse des flavonoïdes avec différentes fonctions catalytiques et de spécificité [62]. La consommation alimentaire de flavonoïdes est associée à une diminution du risque de maladies chroniques, telles que les maladies cardiovasculaires, les maladies neurodégénératives, l'asthme, les maladies auto-immunes et le cancer (en particulier les cancers du poumon, de la prostate, de l'estomac et du sein)[63-71]. Les flavonoïdes sont également connus pour avoir de nombreuses bioactivités, telles que anti-allergique, anti-inflammatoire, antibactérienne, anti-cancérigène, antioxydante, antidiabétique, antihypertensive, immunomodulatrice, hépatoprotectrice, anti-obésité, hormonale (par exemple, activité de type œstrogène) et propriétés anti-âge[72-85]. De nombreuses études montrent que les flavonoïdes inhibent la croissance des cellules tumorales in vitro et in vivo [86]. Les composés naturels à petites molécules d'une classe de flavonoïdes sont considérés comme ayant des effets physiologiques remarquables, ont des propriétés non mutagènes dans le corps humain et suscitent un intérêt croissant pour l'identification de nouveaux agents anticancéreux. Les mécanismes anticancéreux des flavonoïdes comprennent l'inhibition de la croissance et de la prolifération cellulaire en bloquant le cycle cellulaire, en induisant l'apoptose et la différenciation, ou en combinant ces mécanismes [87,88]. De plus, des études épidémiologiques montrent que les flavonoïdes naturels ont un fort potentiel antioxydant associé à une faible incidence de cancer [89,90]. L'activité antioxydante des flavonoïdes est le résultat de leur capacité à donner des atomes d'hydrogène des groupes hydroxy aux radicaux libres, un mécanisme facilité par la conjugaison prolongée conférée par les électrons II des flavonoïdes [91]. Les flavonoïdes sont connus pour avoir une capacité antioxydante importante sur les anions superoxydes, les radicaux hydroxyles et les radicaux peroxy. De plus, les flavonoïdes sont plus efficaces que l'acide ascorbique pour neutraliser les radicaux libres produits par le stress oxydatif [92]. Ces dernières années, l'activité anticancéreuse des flavonoïdes, en particulier leurs propriétés antimétastatiques, a été reconnue et étudiée. Leur potentiel clinique dans le traitement anticancéreux a été indiqué. Par exemple, LFG-500(C30H32N2O5) est un flavonoïde synthétique aux propriétés anti-inflammatoires et anticancéreuses. Ce composé a également un potentiel antimétastatique 93]. Les bioactivités des flavonoïdes dépendent de leur degré d'hydroxylation, de leur classe structurelle, de la nature et de la position des substituants existants, des conjugaisons et du degré de polymérisation [94]. De nombreux flavonoïdes alimentaires sont présents sous une forme glycosidique, dans laquelle un saccharide est lié à un groupe phénolique ou hydroxy du composé [95,96]. La structure des saccharides est un facteur déterminant pour la biodisponibilité des flavonoïdes [97]. Les flavonoïdes sont actuellement des composants essentiels de diverses formulations pharmaceutiques, cosmétiques et médicinales [98,99]. La faible toxicité de ces composés est considérée comme un avantage majeur de cette classe[100]. Dans certains cas, la glycosylation des flavonoïdes est responsable de la réduction des effets toxiques et indésirables de ces composés [101].

Les chalcones (13-diphényl-2-propen-1-one) sont l'une des classes les plus importantes de composés flavonoïdes présents dans les fruits, les légumes et le thé [102] et représentent des précurseurs biogénétiques des flavonoïdes et des isoflavonoïdes [103]. Ce sont des composés phytochimiques lipophiles composés de deux résidus aromatiques (un aldéhyde et une acétophénone) reliés par un système carbonyle ,-insaturé de trois atomes de carbone (Figure 2) [102,104].

, le groupe carbonyle -insaturé est un bon accepteur de Michael et participe aux additions nucléophiles [105]. Les chalcones se trouvent sous deux formes isomères (cis et trans), la transformée étant plus stable thermodynamiquement et, implicitement, la configuration prédominante pour ces composés (Figure 3) [106-108].

L'importance de ces composés découle de leur chimie simple, de leur synthèse facile et de leur capacité à remplacer un grand nombre d'atomes d'hydrogène, formant ainsi un grand nombre de dérivés biologiquement actifs [109]. Un aspect important lié aux chalcones est la possibilité pour ces composés de former facilement des liaisons carbone-carbone, carbone-soufre et carbone-azote, ceux-ci étant des précurseurs pour la synthèse de divers composés hétérocycliques, tels que les pyrimidines, les pyridines, les benzodiazépines, les pyrazoles, 2-pyrazolines, imidazoles et tous les autres flavonoïdes|110-114. L'isomérisation des chalcones en flavanones correspondantes en présence d'acides ou de bases explique l'importance de ces composés en tant que ligands (Figure 4) [115]. Par exemple, Pandey et al. ont obtenu des 5-nitro-flavanones en portant à reflux des 2-hydroxychalcones en présence d'acide sulfurique concentré [116].

En raison de leur structure flexible, les chalcones peuvent se lier efficacement à de nombreux enzymes et récepteurs, ce qui explique les nombreuses applications biologiques de ces composés [117]. Une autre explication des activités pharmacologiques de ces composés est la conjugaison entre la double liaison et le groupe carbonyle présent dans la structure [118]. Les bioactivités des chalcones dépendent de la position, du nombre et de la nature des substituants sur les deux résidus aromatiques (aldéhyde et acétophénone). Les données de la littérature montrent qu'un grand nombre de chalcones naturelles et synthétiques ont été identifiées avec des applications cliniques et pharmaceutiques, ces composés ayant des propriétés anticancéreuses, antibactériennes, antivirales, antipyrétiques, antihypertensives anti-Alzheimer, anti-inflammatoires, anti-VIH, antioxydantes, antiulcéreuses, activités oestrogéniques et neuroprotectrices. Les chalcones ont la capacité d'inhiber la -glucosidase, la MAO-B (monoamine oxydase), la tubuline et la tyrosine kinase [118-137]. En revanche, les chalcones, sous certaines conditions, ont des propriétés oxydantes. Cet effet peut être associé à l'activité antitumorale de ces composés et est basé sur des mécanismes tels que la formation accrue de superoxyde, l'appauvrissement en glutathion cellulaire et la génération de radicaux phénoxyde. De plus, les études disponibles ont démontré l'activité ciblée des chalcones sur de nombreuses kinases, microtubules, protéines résistantes à la polythérapie et diverses voies de signalisation associées à la survie et à la mort des cellules [138]. La structure intéressante de ces composés et diverses activités biologiques ont conduit à l'approbation de nouveaux médicaments de la classe des chalcones, tels que la métochalcone (un médicament anticolérétique) et la sofalcone (un médicament antiulcéreux) (Figure 5) [139,140].

Les données de la littérature indiquent que le remplacement des résidus aromatiques des chalcones par des hétérocycles détermine la formation de molécules aux propriétés biologiques particulières [141].

Les molécules hybrides ont la capacité de résoudre le problème de la résistance à la thérapie en raison du fait que différents pharmacophores ont de multiples mécanismes d'action. Parce que l'hybridation de molécules est une méthode importante pour identifier de nouveaux agents thérapeutiques, il existe de nombreuses molécules hybrides dans les essais cliniques [142]. Par exemple, l'introduction d'un atome d'azote modifie favorablement la basicité des molécules et détermine la possibilité de former des liaisons fortes avec des cibles. Une autre propriété modifiée importante est la polarité, qui peut être utilisée pour réduire le caractère lipophile, provoquant une solubilisation dans l'eau et une absorption orale favorable [143].

Il a été observé que les molécules organiques biologiquement actives avec de l'azote dans les molécules ont de bonnes propriétés anticancéreuses. Parmi les molécules à base d'azote, les morpholines et les pipéridines ont des activités importantes sur différents types de cancers[144]. Yadav et al. ont obtenu des chalcones de triazole avec un potentiel anticancéreux significatif sur des lignées cellulaires humaines [145]. Des exemples où l'introduction d'un pharmacophore est favorable à l'activité biologique des composés sont certaines chalcones d'hydrure avec des résidus de quinazoline, de biphénidate et d'indole dans les molécules. Les molécules nouvellement formées ont la capacité de déterminer la réversibilité de la résistance au traitement dans le cas des cancers du sein [146]. Les chalcones de benzimidazole substitués par l'azote avec un résidu alkyle ou un hétérocycle à cinq ou six chaînons ont également des effets cytotoxiques significatifs sur l'adénocarcinome du sein (MCF-7) et le carcinome de l'ovaire (OVCAR-3). D'autres molécules d'hydrure ayant une activité cytotoxique supérieure aux normes sur les lignées cellulaires humaines (MCF-7, cellules cancéreuses pancréatiques humaines MA-PA-Ca2, adénocarcinome pulmonaire A549, lignées cellulaires cancéreuses humaines HepG2) sont les chalcones 1,2,3-triazole. Les composés hybrides de thiazole induisent l'apoptose en bloquant la phase G2/S du cycle cellulaire et en diminuant le potentiel mitochondrial sur les lignées cellulaires MIA-PA-Ca2 dans les cancers du pancréas [147]. Des études sur les mécanismes d'action des chalcones 1,2A-triazole montrent qu'elles ont la capacité d'induire l'apoptose en augmentant les niveaux de protéine Bax, en libérant le cytochrome C des mitochondries et en activant les caspases 3, 8 et 9 [148]. Le but de cet article est de résumer les informations obtenues expérimentalement et in silico sur l'activité anticancéreuse de certaines chalcones naturelles et synthétiques.

2. Réaction de Claisen-Schmidt

La méthode la plus largement utilisée pour obtenir des chalcones synthétiques est la réaction de condensation de Claisen-Schmidt (Figure 6). Il s'agit d'une réaction d'aldolisation-colonisation entre des dérivés d'acétophénone avec des aldéhydes aromatiques. La réaction se déroule en catalyse fortement acide ou basique dans des conditions homogènes [149-152].

L'utilisation d'un milieu alcalin est plus efficace pour obtenir des chalcones [153]. La condensation de Claisen-Schmidt en milieu basique implique la formation d'un anion acétophénone suivie d'une attaque du groupement carbonyle de l'acétophénone[154]. La réaction se déroule avec des rendements compris entre 10 % et 60 %. La condensation est effectuée à 50 degrés, le temps de réaction étant de 12-15 h ou une semaine à température ambiante [155]. Les inconvénients de cette méthode sont l'incapacité à récupérer le catalyseur, la formation de composés secondaires, le manque de sélectivité, le long temps de réaction, les conditions de réaction extrêmes et la difficulté d'isoler les produits [156]. De nouveaux types de catalyseurs hétérogènes (acides de Lewis, acides de Bronsted, acides solides et bases solides) ont été identifiés pour la synthèse de chalcones avec une sélectivité élevée. L'utilisation de ces catalyseurs évite les réactions secondaires, telles que la réaction de condensation de Cannizaro ou l'addition de Michael [157]. De plus, afin d'éviter une réaction disproportionnée de l'aldéhyde, une tentative a été faite pour le remplacer par du diacétate de benzylidène [155]. D'autres exemples de réactions pour l'obtention de chalcones sont la réaction de couplage de carbonylation de Heck, l'isomérisation de Sonogashira et la réaction de couplage, la réaction de deutération en flux continu, la réaction de couplage de Suzuki-Myaura et la réaction de synthèse médiée par un catalyseur acide solide [158-160].

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