Partie 3 : Activité anticancéreuse des chalcones naturelles et synthétiques

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4. Dérivés synthétiques de chalcones aux propriétés anticancéreuses

Activités anticancéreusesdes chalcones naturelles ont conduit à un intérêt accru pour l'identification de nouvelles chalcones synthétiques aux propriétés anticancéreuses. Les objectifs de la synthèse de nouvelles chalcones biologiquement actives sont l'identification de composés aux propriétés physico-chimiques et biologiques supérieures. Pour obtenir des chalcones aux propriétés anticancéreuses supérieures, trois méthodes de modulation des chalcones naturelles ont été utilisées : (1) modulation des deux résidus aromatiques (l'aldéhyde et l'acétophénone) des chalcones ; (2) remplacement des résidus aromatiques par des résidus hétéroaromatiques ; et (3) l'obtention d'hybrides par conjugaison avec d'autres molécules avecantitumoralPropriétés. Différents substituants sur les deux résidus aromatiques des chalcones, selon leur position, influencent laanticancéreuxcapacité en interférant avec différentes cibles biologiques [158]. Il est connu que les propriétés biologiques des chalcones dépendent de la présence et du nombre de groupes hydroxy et méthoxy sur les deux sous-unités aromatiques. Par exemple, les chalcones avec trois groupes méthoxy dans la molécule sur les positions 3, 4 et 5 de l'acétophénone inhibent l'activité de transport de la glycoprotéine P et préviennent l'apparition d'une résistance au traitement [155, 159].

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4.1. Dérivés acylés XN

Partant de l'idée que l'estérification deflavonoïdesest un moyen de modifier le caractère hydrophobe des composés, une série de dérivés mono- et diacétylés de XN (composés 14-20, Tableaux S1 et S2) ont été synthétisés par Zolnierczyk et al. Les activités antiprolifératives du XN et de ses dérivés ont été testées in vitro sur des lignées cellulaires HT-29. Trois composés de la série (composés 14-16) ont montré des bioactivités de type XN et quatre composés testés (composés 17-20) avaient des bioactivités plus faibles. De la série obtenue, aucun composé n'avait une activité supérieure à XN [215].

Une autre série de dérivés XN a été obtenue en cyclisant le groupe prényle à partir de sa structure. Ainsi, une série de six dérivés cycliques de chalcones (Tableaux S1 et S2, composés 21-26) ont été obtenus par Poplonski et al. L'activité antiproliférative des composés obtenus a été évaluée sur trois lignées cellulaires humaines (MCF-7, PC-3 et HT-27). La puissance des dérivés XN a été évaluée par la méthode SRB. Tous les composés obtenus ont montré une bioactivité modérée/accrue, la lignée cellulaire la plus vulnérable étant MCF-7. Composés 21 et 23((E)-1-(5-hydroxy-7-méthoxy-2,2-diméthyl-2H-chromène-6- yl)-3-(4-hydroxyphényl)prop-2-en-1-un et(E)-1-(5-hydroxy-7-méthoxy -2,2-dimethylchroman-8-yl)-3-(4-hydroxy phenyl) prop-2-en-1-one) a montré le meilleur activité sur les lignes PC-3, leur action étant comparable à l'activité du standard (cis-platine) [216].

4.2. Dérivés de chalcone contenant une fraction diaryl éther

Wang et al. ont synthétisé des dérivés de chalcone avec un résidu diaryl éther (tableaux S1 et S2, composés 27-42) dans la molécule et évalué leur activité antiproliférative sur trois lignées cellulaires (MCF-7, HepG2 et HCT116). Les résultats montrent que la plupart des composés ont une activité modérée/bonne, sur les trois lignées cellulaires, avec une IC50 comprise entre 3,44 ±0.19 et 8,89±0.42μM. De la série obtenue, le composé substitué par 4-méthoxy sur l'aldéhyde (tableaux S1 et S2, composé 28) est le composé le plus actif (IC50=3.44±0.19, 4,64±0.23 et 6,31±0.27uMon MCF-7, HepG2 et HCT116, respectivement). Le remplacement du groupe 4-méthoxy par le 4-dialkylamino (tableaux S1 et S2, composé 29) a entraîné une diminution significative de l'inactivité. Ce composé est un puissant inhibiteur de la polymérisation de la tubuline, avec un mécanisme semblable à celui de la colchicine. De plus, la 4-méthoxychalcone (composé 28) possède des propriétés antiprolifératives sur les cellules MCF-7 en augmentant le pourcentage de cellules en phase G2/M. De plus, la chalcone induit l'apoptose des cellules MCF-7, comme déterminé par la méthode Annexin V-FITC/PI. Des études d'amarrage indiquent des énergies de liaison de -8.0 kcal/mol pour la liaison du composé de tubuline 28, dans la poche duquel il adopte une conformation en forme de Y. Les groupes 4-méthoxy et triméthoxyphényle des composés forment de fortes liaisons hydrophobes avec les résidus Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318 et Ala354. De plus, le groupe phényle des composés forme une interaction cationique avec le résidu Lys254. De plus, le composé forme deux liaisons hydrogène avec les résidus Asn101 et Ser178. Ces interactions facilitent l'ancrage du composé 28 au site de liaison à la tubuline [150, 217].

4.3. Dérivés de chalcone contenant une fraction sulfonamide

, -Des dérivés insaturés de sulfonamide (tableaux S1 et S2, composés 43-54) ont été obtenus et caractérisés physicochimiquement par Castano et al. Parmi une série de composés, les composés 43, 44, 45 et 50 avaient un effet cytotoxique à 10 μM. Toutes les molécules hybrides étaient actives sur la lignée cellulaire HTC-116 (-78.33-440,62 %) et U251 (une lignée cellulaire de glioblastome,-4.20-35 0,40 %). Les composés 44 et 50 étaient les plus actifs sur la plupart des lignées cellulaires （IC50=0.57-12.4 μM pour les composés 44 et 1.56-40.1 μM pour le composé 37）. Chalcone 44 avait les meilleures activités sur les lignées cellulaires leucémiques K562（IC50=0.57 μM）. Le composé avait également une bonne capacité à inhiber les lignées HCT-116 (IC50=1.36 uM, les lignées de mélanome LOX IMVI （IC50=1.28 μM） et MCF-7 （IC50 =1.30 μM） 【218】.

4.4. Bis-Chalcone Derioatioes

Les composés qui ont deux sous-unités de chalcones dans la molécule sont appelés bis-chalcones. Certaines bis-chalcones sont des agents cytotoxiques sur diverses lignées cellulaires humaines (A549, DU145, KB (une lignée cellulaire tumorale formant de la kératine), HeLa et KB-VN). Les bis-chalcones avec un résidu biphényle dans la molécule sont actives sur les lignées cellulaires MCF-7, MDA-MB 231, HeLa et HEK-293 (rein embryonnaire humain). Partant de ces prémisses, une série de huit bis-chalcones (Tableaux S1 et S2, composés 55-62) ont été synthétisées, dont l'activité anticancéreuse a été évaluée sur les lignées cellulaires MCF-7 et Caco2 par la méthode MTT. Tous les composés de la série avaient une activité cis-platine supérieure sur les lignées cellulaires testées. Le bis-chalcone substitué par deux groupes fluoro en positions 2 et 5 (composé 61) avait les meilleures valeurs IC50 sur les lignées cellulaires MCF -7 (1,9 μM), indiquant une activité environ trois fois meilleure que les autres composés de la série. Les changements morphologiques déterminés sur les cellules MCF-7 à 24 h par la bis-chalcone démontrent une diminution significative du niveau de confluence cellulaire par rapport aux autres composés. Pour les lignées cellulaires Caco2, les résultats étaient similaires à ceux du MCF-7. De plus, les composés 61 et 62 avaient la toxicité la plus élevée sur les lignées cellulaires, et les composés 58 et 59 avaient l'activité la plus faible [140].

4.5. Chalcones avec de l'azote dans la molécule

Les aminochalcones sont connues pour avoir de puissants effets cytotoxiques. Par exemple, les 2-aminochalcones avec un résidu méthylènedioxy dans la molécule présentent une très bonne activité sur les lignées cellulaires de carcinome épidermoïde du nasopharynx humain (KB-VIN). De plus, une autre étude indique que les chalcones 2-amino non substituées sur l'aldéhyde ont des effets pro-apoptotique sur 20 marqueurs apoptotiques [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-amino (composé 77). Il a également été observé que l'incorporation d'un groupe nitro en position 4 de l'aldéhyde (composés 66, 72 et 78) provoquait une diminution de l'inactivité [220].

Des séries d'aminochalcones et de nitrochalcones ont été obtenues afin d'évaluer leur cytotoxicité. L'activité a été déterminée par la méthode MTT sur des lignées cellulaires de mélanome. Par rapport aux nitrochalcones, les aminochalcones (Tableaux S1 et S2, composés 81-91) présentent l'avantage d'une solubilité accrue dans les milieux biologiques. Il a été déterminé que la substitution des chalcones par un groupe amino est favorable, l'activité de ces composés étant supérieure à celle des nitrochalcones. Les valeurs IC50 ont montré que la présence d'un groupe amino sur l'aldéhyde provoquait une augmentation de la cytotoxicité et que les composés du groupe amino sur l'acétophénone avaient une activité plus faible. Par exemple, le composé 87 (dans lequel le groupe amino est sur le résidu aldéhyde) a une cytotoxicité plus élevée que le composé 86 (dans lequel le groupe amino est sur le résidu acétophénone). De plus, le nombre de groupes méthoxy sur l'acétophénone détermine le pouvoir inhibiteur de ces composés. Les données obtenues indiquent que les amino chalcones substituées par deux ou trois groupes méthoxy sont plus actives. Dans le cas des chalcones substituées par un groupe amino en position 3 de l'aldéhyde (composés 87 et 90), la cytotoxicité est plus élevée par rapport aux composés amino-substitués en position 4 (composés 88 et 89). Parmi les chalcones obtenues, le composé 87 (avec un groupe amino en position 3 de l'acétophénone et avec quatre groupes méthoxy) avait la meilleure activité [221].

Wang et al. ont obtenu une série d'amino chalcones (composés {{0}}, Tableaux S1 et S2) dont l'activité anticancéreuse sur les lignées cellulaires (HTC116 et HepG2) a été évaluée par la méthode MTT. Tous les composés se sont révélés avoir une capacité cytotoxique bonne/modérée. Le composé azoté non substitué (composé 92) avait la meilleure activité (IC50=0.28 ± 0.06 pour HCT116 et 0.19 ± 0,04 pour HepG2). La substitution de l'amine par des groupes alkyle (composés 93, 94, 96 et 98) a provoqué une diminution significative de l'activité antiproliférative. Une diminution marquée de l'activité a été observée sur l'amino chalcone avec deux résidus 4-(tertbutyl)benzyle (composé 99). Les résultats obtenus à partir de l'évaluation in vitro de la capacité d'inhibition de la tubuline pour le composé 92 indiquent que sa cible moléculaire est la tubuline, la valeur IC50 pour l'amino chalcone étant de 7,1 uM et pour la colchicine de 9,0 uM. Il a également été observé que l'amino chalcone (composé 92) avait la capacité d'augmenter la proportion de cellules en phase G2/M et de bloquer le cycle cellulaire. Des études d'amarrage pour le composé 92 montrent qu'il se lie au site de liaison de la colchicine dans la tubuline. L'amino chalcone adopte une conformation en "L" dans la poche de la tubuline. Le groupe 4-méthoxynaphtyle de l'amino chalcone est situé dans la poche hydrophobe, entouré des résidus Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318 et Ala354, avec lesquels il forme une forte liaison hydrophobe [222].

La modification du groupe amino dans la structure de l'amino chalcone détermine à chaque fois une augmentation de l'activité anticancéreuse des composés [223]. Partant de ce postulat, nous avons réalisé une étude bibliographique sur l'activité antitumorale de certaines chalcones hétérocycliques avec de l'azote dans la molécule (azoles).

4.5.1.Azoles

Les azoles (imidazole, oxazole, pyrazole, tétrazole, thiazole, 1,2,3-triazole et 1,2,4-triazole, figure 8) constituent la classe la plus importante d'hétérocycles azotés. Les azoles sont des pharmacophores importants pour l'identification de nouveaux agents anticancéreux. Certains dérivés azolés (cicatrisants, carboxyamidotriazole et AZD8835) sont utilisés en clinique ou font l'objet d'essais cliniques pour le traitement de divers cancers. L'hybridation des chalcones avec des azoles est considérée comme un moyen important d'identifier de nouveaux agents anticancéreux [162].

4.5.2. Imidazole

L'imidazole (Figure 8), un hétérocycle à cinq atomes, a une polarité accrue en raison de la présence de deux atomes d'azote. Le système a un caractère amphotère (il peut avoir des propriétés basiques ou acides). L'imidazole est connu pour être présent dans de nombreux composés biologiquement actifs ayant des propriétés anticancéreuses [224, 225]. Différents dérivés de 2-benzimidazole substitués sont actifs sur les lignées cellulaires d'adénocarcinome du sein, de carcinome hépatocellulaire humain et de carcinome du côlon humain [226].

4.6. Iidazole Chalcone Derioatices

Oskuei et al. ont obtenu des imidazolechalcones (tableaux S1 et S2, composés 104-121) pour évaluer leur capacité à inhiber la tubuline. L'activité antiproliférative des composés a été évaluée sur quatre lignées cellulaires cancéreuses différentes (A549, MCF-7, MCF-7/MX (une lignée cellulaire de cancer du sein humain résistante à la mitoxantrone) et HepG2). De nombreux composés de la série obtenue ont montré des activités antiprolifératives moyennes/élevées à des concentrations micromolaires. En général, les chalcones d'imidazole avaient une cytotoxicité plus élevée sur les lignées cellulaires A549 par rapport aux autres types de cellules analysés. Le composé substitué par trois groupes méthoxy sur l'acétophénone (tableaux S1 et S2, composé 121) avait la meilleure activité, ce qui peut s'expliquer par la présence d'une sous-unité triméthoxyphényle en tant que pharmacophore important pour les inhibiteurs puissants de la tubuline (par exemple, la combrétastatine A4, figure sept). La cytotoxicité accrue de l'imidazolechalcone avec un résidu triméthoxyphényle (composé 121) était due à son interaction avec la tubuline. Les composés dans lesquels le résidu phényle sur l'acétophénone était remplacé par un résidu naphtyle (composé 108, composé 117) avaient une bonne puissance. Cela peut s'expliquer par la capacité de ces chalcones à pénétrer la membrane cellulaire en raison de l'augmentation de la lipophilie. Ces composés ont des interactions favorables avec les sites actifs de la tubuline. L'application de la méthode de polymérisation de la tubuline a montré que les chalcones d'imidazole obtenues inhibaient, d'une manière dépendante de la concentration, la polymérisation de la tubuline d'une manière similaire à la combrétastatine A4. De plus, la cytotoxicité des composés les plus actifs de la série était corrélée au blocage du cycle cellulaire en phase G2/M et à l'induction de l'apoptose cellulaire. Des études d'amarrage ont montré qu'une imidazolechalcone avec trois groupes méthoxy (composé 121) sur l'acétophénone avait la meilleure capacité à se lier au site de liaison colchicine de la tubuline. Le composé a deux interactions par des liaisons hydrogène avec des résidus catalytiquement actifs (Ser178 et Ala316) et une interaction cation-II avec Asn258. D'autres interactions hydrophobes ont été observées entre le composé et les résidus Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352 et Leu248. Les interactions hydrophobes et les liaisons hydrogène formées entre le composé et la tubuline se sont avérées responsables de son effet inhibiteur [227].

4.6.1. Pyrazole

Le pyrazole (figure 8) est un composant important des hétérocycles à cinq chaînons dans les molécules. Deux atomes d'azote sont dans des positions adjacentes. Parmi ceux-ci, l'un est basique et l'autre est neutre. De nombreuses méthodes ont été identifiées pour obtenir des dérivés du pyrazole, qui sont des éléments importants de la chimie médicinale. Des études ont montré que certains dérivés du pyrazole ont des propriétés anticancéreuses. Par exemple, le pyrazole comme pharmacophore pour les composés anticancéreux tels que le ruxolitinib (cancer du sang), l'axitinib(un reincancer) et crizotinib (cancer du poumon) [228-231].

4.6.2. Dérivés de Pyrazole Chalcone

Une série de neuf chalcones avec un pyrazole dans la molécule (tableaux S1 et S2, composés 122-130) ont été synthétisées afin d'évaluer leur potentiel anticancéreux. La cytotoxicité a été évaluée in vitro sur des lignées cellulaires A549 en utilisant la méthode MTT. Le composé substitué par un résidu triméthoxyphényle sur l'acétophénone (composé 124) était le plus actif, son potentiel anticancéreux étant présent à des concentrations macromoléculaires. Les résultats obtenus sont conformes aux données de la littérature indiquant des activités pharmacologiques des pyrazoles avec un résidu triméthoxyphényle dans la molécule (anticancéreux, anticancéreux).

propriétés antiprolifératives et anti-tubuline). Pour les composés obtenus, des études d'amarrage ont estimé les interactions de liaison entre Lys347, Lys356 et Glu354. Les résultats indiquent la présence de fortes interactions de liaison entre le groupe méthoxy du composé avec un résidu triméthoxyphényle sur l'acétophénone et l'atome d'hydrogène de Lys356, entre l'oxygène carbonyle avec l'atome d'hydrogène de Lys356 et LYS347, et entre l'hydrogène de la benzopyrone avec le atome de Lys4747 [232]. Hawash et al. obtenu des molécules de chalcone hybrides avec 1,{{10}}pyrazoles trisubstitués (tableau S1, composés 131-172) avec un hétérocycle. Les bioactivités des dérivés ont été analysées pour les lignées cellulaires HCT116, hépatocellulaires (Hub7) et MCF-7. En général, les composés qui avaient une sous-unité thiényle en 3ème position du pyrazole (composés 131-138) avaient une très bonne activité antiproliférative. Les composés avec des groupes méthoxy aux positions 3 et 4 ou 2 et 5 du phényle sur la chalcone (composés 135,136,143,144,160 et 170) avaient des valeurs IC50 de 0,4-3,4 uM sur Hub7, MCF-7, et les cellules HCT116. Le remplacement du résidu thiényle par du benzo [d][1,3]dioxo-5-yl(composés 139-150) a entraîné une diminution significative de la cytotoxicité [233].

4.6.3. Tétrazole

Le tétrazole, un double hétérocycle insaturé à cinq atomes, contient quatre atomes d'azote et un atome de carbone. Les substances biologiquement actives contenant du tétrazole dans la molécule ont une biodisponibilité accrue, et le remplacement de l'acide carboxylique par du tétrazole entraîne une augmentation de la biodisponibilité et une réduction des effets indésirables. Le létrozole dérivé du tétrazole est utilisé cliniquement pour le traitement des cancers du sein réfractaires au tamoxifène [234].

Dérivés de tétrazole chalcone

Monaem et al. obtenu une série de chalcones de tétrazole (tableaux S1 et S2, composés 173-179). Pour les composés obtenus, la cytotoxicité a été évaluée par la méthode MTT sur les lignées cellulaires HCT116, PC3 et MCF-7 et sur Vero B(African green monkeyreins). Les résultats ont été comparés avec le cisplatine et le 5-fluorouracile. De nombreux composés obtenus avaient une activité supérieure à celle des étalons sur les lignées cellulaires HCT-116 et PC-3. La cyclisation des chalcones en pyrazolines correspondantes a entraîné une diminution de l'activité [235].

4.6.4. Thiazole

Le thiazole, un hétérocycle dérivé du thiosemicarbazide, est présent dans des composés aux propriétés antiparasitaires, antifongiques et antiprolifératives. Les composés avec 1,3-triazole substitué en positions 2 et 4 sont des pharmacophores pour les agents tumoraux avec une activité significative. Les dérivés de thiazole ont des propriétés antiprolifératives en corrélation avec l'inhibition des métalloprotéases, de certaines kinases et des protéines de la famille Bdl2 [236]. Deux hétéroatomes (azote et soufre) ont des paires d'électrons capables de former des liaisons hydrogène avec les résidus d'acides aminés des protéines réceptrices. Ces interactions sont responsables de l'action apoptotique des composés de thiazole sur les cellules cancéreuses. L'hétérocycle est un pharmacophore pour les agents anticancéreux tels que les épothilones, l'ixabépilone, la bléomycine, la thiazofurine, le dasatinib et le kud773 [237].

Dérivés de Thiazole Chalcone

Farghali et al. obtenu des chalcones de thiazole (tableaux S1 et S2, composés 173-178). L'activité antiproliférative des composés obtenus a été déterminée sur trois lignées cellulaires (HepG2, A549 et MCF-7).Composé 178(3-(4-Méthoxyphényl)-1-({ {10}}methyl-2-(methylaminothiazol-4-yl)propen-2-en-1-one) avait une activité anticancéreuse supérieure à la doxorubicine et un large éventail d'activités La chalcone a IC50=1.56, 1,39 et 1,97 μM sur les lignes HepG2, A549 et MCF-7, respectivement, les valeurs étant la moitié des valeurs de doxorubicine （IC50=3. 54, 3,19 et 4,39 μM, respectivement）. Parmi les six chalcones de thiazole, cinq composés ont montré une très bonne cytotoxicité sur les lignées cellulaires testées, et le composé substitué par un résidu 2,4-chlorophényle (composé 178) avait une niveau d'activité modéré. Pour évaluer la sélectivité entre les cellules tumorales et normales, trois chalcones à très bon potentiel cytotoxique ont été testées sur la lignée cellulaire pulmonaire non cancéreuse WI-38. Valeurs élevées d'IC50(93.44-137 0,36 uM) a indiqué une cytotoxicité sélective dans les cellules pulmonaires malignes. la chalcone la plus sûre s'est avérée être celle substituée par le 4-méthoxyphényle (composé 173). Cette chalcone a inhibé les cellules HepG2, A549 et MCF-7 88,04, 98,8 et 69,72 fois plus que les cellules WI38. Le dérivé a également bloqué de manière significative le cycle cellulaire dans la phase G2/M. La chalcone a augmenté la teneur en ADN dans la phase G2/M de 2,6 fois et a diminué la quantité d'ADN dans les phases G0/G1 et S par rapport aux cellules témoins. De plus, le composé a provoqué une augmentation de 14,3- du pourcentage de cellules pré-G1 par rapport au groupe témoin, ce qui indique un rôle possible de la chalcone dans l'apoptose. La capacité apoptotique du composé a été évaluée par la méthode Annexine V-FITC. Le pourcentage de cellules apoptotiques a augmenté de manière significative, indiquant la capacité du composé à induire l'apoptose. Les études d'amarrage des trois chalcones les plus actives montrent qu'elles se lient à l'ATP au site de liaison CDK1, les énergies de liaison étant -6.373, -5.857 et 5.519. Les composés se lient de la même manière à l'acide aminé Leu83, en formant deux liaisons hydrogène entre le soufre thiazole et entre le groupe 2-aminométhyle et Leu83. De plus, deux chalcones ont la capacité de former une autre liaison hydrogène avec le résidu Glu81 de l'enzyme cible au niveau du soufre sur le thiazole [238].

Suma et al ont obtenu et caractérisé physicochimiquement et biologiquement dix chalcones avec un résidu thiazole-imidazopyridine dans la molécule (tableaux S1 et S2, composés 179-188). Les composés obtenus ont été testés sur quatre lignées cellulaires (MCF-7, A549, DU-145 (une lignée cellulaire de carcinome de la prostate) et MDA MB231 (une lignée cellulaire de carcinome du sein)). La méthode par laquelle l'activité anticancéreuse a été testée était la méthode MTT, et le standard utilisé était l'étoposide. Le composé le plus actif de la série avait trois groupes méthoxy en positions 3, 4 et 5 de l'acétophénone (composé 180). Valeurs IC5{{20}} du composé 18{{24 }} pour MCF-7, A549,DU-145 et MDA MB-231 étaient 0.18± {{30}}.094 μM, 0,66 ± 0,071 μM, 1,03 ± 0,45 μM et 0,065 ± 0,082 μM, respectivement.

Le composé avec un seul groupe méthoxy sur l'acétophénone (composé 182) avait une activité anticancéreuse beaucoup plus faible. À partir d'études SAR, il a été observé que la présence de trois groupes méthoxy (donneurs d'électrons) détermine une augmentation significative de la bioactivité dans le cas des dérivés de thiazole-imidazopyridine. Des études d'amarrage ont été réalisées sur trois cibles potentielles : les protéines kinases CLK1 (5X81), l'EGFR (2J5F) et la tubuline (1SAO). Les scores obtenus ont indiqué une corrélation entre l'activité des composés et leur action sur CLK1 [239].

4.6.5.Triazole

Le triazole est un composé organique hétérocyclique penta-atomique qui contient trois atomes d'azote et deux atomes de carbone. Il est présent sous deux formes isomères, le 1,2,3-triazole et le 1,2,4-triazole [240]. L'hétérocycle est un pharmacophore important pour les molécules aux propriétés anticancéreuses, anti-VIH, anti-inflammatoires et antituberculeuses. Le composé 1,2,3-Triazole est un élément de base de la chimie médicinale car il a la capacité de former des liaisons hydrogène avec des cibles biologiques importantes [241]. Le composé 1,2,4-triazole influence également la lipophilie, la polarité et la capacité des molécules à former des liaisons hydrogène [242].

Dérivés de Triazole Chalcone

Des études de la littérature montrent que les molécules hybrides 1,2,3-triazole-chalcone ont des activités anticancéreuses remarquables sur les lignées cellulaires SK-N-SH (IC50=1.52 uM) en induisant l'apoptose [243] . L'hybridation du cycle 1,2,4-triazole avec une chalcone a également provoqué une inhibition significative de la croissance des cellules cancéreuses et induit l'apoptose des cellules A549 dépendant de l'activité de la caspase 3 avec un IC50=4.4 μM (composé 189) par rapport à l'IC de platine 50=15.3 μM【244】. Gurrapu et al. ont synthétisé des chalcones de 1,2,3-triazole (tableaux S1 et S2, composés 190-198) et leur cytotoxicité a été déterminée expérimentalement et in silico. Les lignées cellulaires cancéreuses sur lesquelles la cytotoxicité a été déterminée étaient MCF-7, HeLa et MDA MB231, et la méthode utilisée était la méthode MTT. Parmi les neuf composés testés, le dérivé de triazole avec le chlore en position méta du substituant attaché au triazole et deux groupes méthoxy sur l'acétophénone (composé 196) a montré la meilleure activité sur toutes les lignées testées (par exemple, IC50 pour MCF-7=1.27 μM et 0,02 μM à 24 et 48 h, respectivement）, les résultats obtenus pour ce composé étant comparables à ceux du cis-platine. Une diminution des cellules viables a été observée en augmentant la concentration. Les résultats de l'application de la méthode de viabilité cellulaire ont montré que les chalcones de triazole ont une bonne biodisponibilité orale. La ressemblance à la drogue a été déterminée par le nombre d'obligations libres tournantes et les règles de Lipinski, Veber, Eagan et Mugge. Tous les composés de la série avaient de bons profils pharmacocinétiques et répondaient aux critères des médicaments. Les séries comprenaient des pharmacophores ayant un noyau triazole lié à un résidu -OCH2-. Composés ayant des groupes donneurs d'électrons, en particulier, des molécules substituées par du chlore en position méta du cycle triazole et deux groupes méthoxy en positions méta et para de l'acétophénone (composé 150), avec du chlore en position méta du substituant sur le triazole et un hydroxy groupe en position méta de la chalcone (composé 194), ou méthyle en position méta du substituant attaché au triazole et avec deux résidus méthoxy (composé 193) étaient les agents cytotoxiques les plus actifs de la série. Un mode de liaison possible pour les composés obtenus a été déterminé pour la kinase EGFR. Les molécules avaient une plage comprise entre -8.102 et -6.008 kcal/mol et des valeurs d'énergies de liaison entre -83.05 et 43.696 kcal/mol. Le composé avec du chlore en position méta du substituant attaché au triazole et un groupe hydroxy en position méta de la chalcone (composé 198) a montré les scores les plus élevés (-8.102 et -83.05 kcal/mol). Ce composé forme une interaction de liaison hydrogène avec Asp800, une forte interaction I-II avec Phe856 et Phe997, et une interaction II-cation avec Lys745. Pour tous les composés de la série, le phényle attaché au triazole forme des interactions II-II avec Phe856. Le groupe hydroxy phénolique forme des interactions par des liaisons hydrogène avec l'acide aminé Asp800 [245].

5. Conclusions

Cancerest une maladie déclenchée par de nombreux mécanismes et constitue un problème majeur de santé publique. Les chalcones sont des précurseurs de tous les autres flavonoïdes et de nombreux autres composés hétérocycliques. Les avantages de ces composés sont liés à leurs nombreuses propriétés biologiques, leur absence d'effets indésirables, la possibilité de les obtenir facilement, et la possibilité de former de nombreux composés biologiquement actifs en modulant leur structure de base. De plus, les chalcones sont un point de départ pour l'identification de nouveaux composés anticancéreux. Les chalcones naturelles et synthétiques ont des propriétés antitumorales in vivo et in vitro et sont également actives dans les cancers résistants aux médicaments.

Un mécanisme important de l'activité antiproliférative des chalcones est l'inhibition de la tubuline et l'interférence de ces composés avec l'assemblage des microtubules. La substitution des chalcones par trois groupements méthoxy est favorable à leur activité anti-tubuline, car ces composés ont une structure similaire à la combrétastatine A4. L'hybridation des chalcones avec des pharmacophores anticancéreux est favorable à leur activité. Par exemple, l'introduction d'un azole dans une molécule de ces composés a conduit à une augmentation significative de leurs propriétés biologiques. Ce fait peut être corrélé à la liaison de ces composés et à l'évolution favorable des paramètres lipophiles.

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