Partie 1 : Effets protecteurs des flavonoïdes contre les mitochondriopathies et pathologies associées : focus sur l'approche prédictive et la prévention personnalisée

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Résumé: Les dommages mitochondriaux multifactoriels présentent un "cercle vicieux" qui conduit à une progression du dysfonctionnement mitochondrial et des effets indésirables multi-organes. Les déficiences mitochondriales (mitochondriopathies) sont associées à des pathologies sévères, y compris, mais sans s'y limiter, les cancers, les maladies cardiovasculaires et la neurodégénérescence. Cependant, le type et le niveau des pathologies en cascade sont très individuels. Par conséquent, la stratification des patients, l'évaluation des risques et les mesures d'atténuation sont essentielles pour une protection individualisée rentable. Par conséquent, le changement de paradigme de la médecine réactive à la médecine prédictive, préventive et personnalisée (3 PM) est inévitable dans les soins de santé avancés.Flavonoïdes démontrer évidentantioxydantet l'activité de piégeage est d'une grande utilité thérapeutique contre les dommages mitochondriaux et les pathologies en cascade. Dans le cadre de 3 PM, cette revue porte sur les données de recherche préclinique et clinique évaluant l'efficacité des flavonoïdes comme puissant protecteur contre les mitochondriopathies et les pathologies associées.

Mots clés: substances naturelles; phytochimiques; flavonoïdes; activité anti-oxydante;génoprotection;stress; déficience mitochondriale; mitochondriopathie ; fonction mitochondriale ; dysfonctionnement; blessure ; tumorigenèse ; cancer; maladie cardiovasculaire; neurodégénérescence; médecine personnalisée prédictive prédictive (PPPM/3PM) ; stratification des patients

1. Introduction

Les termes fonction et dysfonctionnement mitochondriaux sont largement employés en bioénergétique et en biologie cellulaire. Les anomalies des processus mitochondriaux, y compris la génération d'adénosine triphosphate (ATP), l'apoptose, la régulation du calcium de la matrice cytoplasmique et mitochondriale, la génération et la détoxification des espèces réactives de l'oxygène (ROS), la synthèse des métabolites et le transport intracellulaire, peuvent être appelées dysfonctionnement mitochondrial [1. Le dysfonctionnement mitochondrial affecte divers organes et tissus, notamment le cerveau, les muscles, la rétine, la cochlée, le foie et les reins, qui sont les plus sensibles aux défauts de phosphorylation oxydative (OXPHOS). Les patients atteints de troubles mitochondriaux (mitochondriopathies) présentent divers symptômes, notamment la surdité, une déficience visuelle, des problèmes cardiaques, hépatiques et rénaux, un accident vasculaire cérébral, des migraines, du diabète, de l'épilepsie, de l'ataxie, un retard du développement moteur et mental et un retard de croissance, qui sont tous fréquemment observée dans plusieurs pathologies non mitochondriales [2]. Par conséquent, la prise en charge efficace des mitochondriopathies est un défi majeur en médecine.

Actuellement, les troubles mitochondriaux sont diagnostiqués sur la base d'études fonctionnelles, d'examens cliniques, biochimiques et histopathologiques et de tests de génétique moléculaire [3]. Cependant, les techniques de diagnostic utilisant des acides nucléiques acellulaires ou des biofluides tels que le sang, l'urine, la salive, le liquide céphalo-rachidien, la sueur ou les larmes pourraient remplacer les biopsies tissulaires invasives [4-7]. Le changement de paradigme de la médecine réactive à la médecine prédictive, préventive et personnalisée (3 PM) repose sur des approches de soins de santé s'appuyant sur des mesures préventives ciblées qui tiennent compte des maladies chroniques et des aspects éthiques et économiques des services médicaux [8,9].3 PM aussi implique un profilage individualisé des patients, ce qui est important pour la stratification des patients, la caractérisation de la prédisposition individuelle et les traitements personnalisés [10]. De plus, les approches de diagnostic à plusieurs niveaux comprennent la caractérisation biologique moléculaire, de nouveaux outils de diagnostic basés sur la cybersanté, des questionnaires et l'imagerie médicale [9].

Ces dernières années, les effets bénéfiques sur la santé des flavonoïdes, des composés polyphénoliques naturels, ont attiré la recherche médicale, notamment leur utilisation dans les pathologies associées aux déficiences mitochondriales [11] telles que les cancers, les maladies cardiovasculaires et neurodégénératives [12]. L'efficacité des flavonoïdes est étayée par de nombreuses preuves précliniques qui constituent la base de recherches ultérieures sur l'utilisation future potentielle de ces composés dans le traitement spécifique ciblé et personnalisé des mitochondriopathies selon l'approche 3 PM [13-19].

Cette revue traite de l'efficacité des flavonoïdes dans les mitochondriopathies telles quecancer, maladies cardiovasculaires(MCV) et les troubles neurodégénératifs, soulignant la nécessité d'une mise en œuvre avancée de 3 PM.

2. Dommages mitochondriaux et déficiences associées

Chez les organismes eucaryotes, les mitochondries jouent un rôle essentiel dans les fonctions cellulaires telles que le métabolisme énergétique, la biosynthèse, la régulation ionique, l'oxydation et/ou la réduction, et les voies de signalisation associées à la communication cellulaire, au vieillissement, aux réponses immunitaires, à l'apoptose, à la survie et à la mort [12]. . Les principales fonctions des mitochondries sont la synthèse d'ATP par OXPHOS, l'oxydation des métabolites par le cycle de Krebs et l'oxydation des acides gras [20]. Le génome mitochondrial code pour des protéines clés de la chaîne de transport d'électrons (ETC) qui jouent un rôle essentiel dans la production d'énergie chez les organismes aérobies [21]. L'ADN mitochondrial humain (ADNmt) est une molécule circulaire double brin composée de 16 569 paires de bases [22]. Dans des conditions normales, les mitochondries contiennent plusieurs copies (100 à 10,000 par cellule) de leur ADN [23].

L'ETC est également une source de ROS et d'espèces azotées réactives (RNS), des sous-produits d'OXPHOS qui causent des dommages à l'ADN, à l'ARN et aux protéines [24]. L'incapacité de la réparation par excision de base (BER) à réparer l'ADNmt endommagé entraîne une perturbation ETC associée à la production de ROS (illustrée à la figure 1). En outre, l'activité de l'ETC peut également agir comme prédicteur et cible de la sensibilité aux médicaments (vénétoclax) chez les patients atteints de myélome multiple [25]. En outre,stress oxydatifand insufficient DNA damage repair could increase DNA damage resulting in mitochondrial dysfunction in patients with depression. Therefore, a marker 8-oxoguanine of oxidative DNA damage obtained from fluid biopsies (blood, urine) could be beneficial for the prevention and prediction of neurodegenerative disorders such as mito chondriopathies [26]. Subsequently, extensive oxidative mtDNA damage manifests in several mitochondrial dysfunctions and diseases [27]. Mitochondrial dysfunctions can also be caused by mtDNA mutations, deletions, and impaired DNA replication (shown in Figure 1)[28]. For example, the mtDNA m.3243A>La mutation G peut conduire à des phénotypes cliniques liés à deux syndromes cliniques : le diabète et la surdité héréditaires maternels (MDD) et le syndrome d'encéphalomyopathie mitochondriale, d'acidose lactique et d'épisode ressemblant à un accident vasculaire cérébral (MELAS) [29]. De plus, certaines caractéristiques cliniques des syndromes mitochondriaux associés aux mutations de l'ADNmt incluent des antécédents familiaux maternels dus au modèle maternel d'hérédité mitochondriale. La simplicité d'analyse du séquençage du génome mitochondrial due à la disponibilité d'une séquence humaine consensus pourrait aider à reconnaître les troubles de l'ADNmt en termes d'hérédité. D'autres mutations de l'ADNmt associées au dysfonctionnement mitochondrial sont acquises au cours de la vie par le processus de vieillissement. Ces mutations acquises de l'ADNmt sont souvent liées à des maladies liées à l'âge telles que le diabète. Par conséquent, les progrès dans la compréhension de la génétique mitochondriale de base sont considérés comme un outil important pour l'analyse de la relation entre les mutations mitochondriales héréditaires et les phénotypes de la maladie grâce à l'identification des mutations acquises de l'ADNmt [30,31]. De plus, le dysfonctionnement mitochondrial peut être causé par des pathogènes variants dans les gènes nucléaires associés au maintien de l'ADNmt, y compris ceux codant pour les enzymes de réplication de l'ADNmt, les protéines qui fonctionnent dans le maintien du pool de nucléotides mitochondriaux et les protéines qui participent à la fusion mitochondriale (illustrées à la figure 1) [32]. En outre, le processus de vieillissement est lié à une diminution de la biogenèse mitochondriale (fusion et fission) et également à un processus critique d'élimination des mitochondries dysfonctionnelles caractérisées par la mitophagie [20]. De plus, l'incidence et la fréquence des mutations de l'ADNmt augmentent nettement avec l'âge, contribuant à la sénescence cellulaire [33].

Comme discuté ci-dessus, les déficiences mitochondriales sont associées à diverses maladies très hétérogènes en termes de leurs différentes caractéristiques cliniques et de leur étiologie génétique. Par conséquent, l'analyse et/ou l'élucidation des mécanismes moléculaires associés aux déficiences mitochondriales peuvent représenter des défis pour le diagnostic et la prise en charge clinique ultérieure [34]. Enfin, le dysfonctionnement mitochondrial est une caractéristique de nombreuses maladies connues sous le nom de mitochondriopathies, notamment les tumeurs malignes, les maladies cardiovasculaires et la neurodégénérescence. Par conséquent, il est impératif de trouver de nouvelles thérapies ciblant les mécanismes des maladies mitochondriales.

2.1.Les mitochondriopates sont impliquées dans le développement du cancer

Les mitochondries ont des fonctions essentielles dans les voies apoptotiques et les mécanismes du phénotype Warburg, processus étroitement liés àcancer. Les mitochondries jouent un rôle essentiel dans la voie intrinsèque de la mort cellulaire apoptotique associée à la perméabilisation de la membrane externe mitochondriale, à la libération de cytochrome c, à la formation d'apoptosomes, à l'activation de la caspase et à la mort cellulaire [35]. L'évasion de l'apoptose est une caractéristique du développement du cancer humain. Les cellules cancéreuses tirent parti de plusieurs stratégies de survie, notamment l'activation de la signalisation anti-apoptotique et pro-survie par l'inhibition de l'apoptose mitochondriale. Par conséquent, les voies apoptotiques intrinsèques (mitochondriales) représentent une cible prometteuse pour les stratégies anticancéreuses [36].

En 1956, Otto Warburg a décrit le processus par lequel les cellules cancéreuses entretiennent une prolifération rapide ; ce processus, connu sous le nom d'effet Warburg, se caractérise par une augmentation de l'absorption de glucose et de la sécrétion de lactate (glycolyse aérobie) même dans des conditions normoxiques, ce qui suggère que des défauts de la respiration mitochondriale peuvent favoriser la tumorigenèse [37,38]. Chez les mammifères, la modulation des protéines kinases (PK), telles que PKL, PKR, PKM1 et PKM2, augmente l'effet Warburg dans les cellules cancéreuses [39]. De plus, la déplétion de l'ADNmt entraîne des altérations de la fonction mitochondriale dans les cancers du sein, du rein, de la prostate et autres, ainsi que dans les maladies liées à l'âge, souligne le rôle des mitochondries dans la tumorigenèse [40-43]. De plus, diverses mutations des enzymes du cycle de Krebs, notamment la succinate déshydrogénase (SDH), la fumarate hydratase (FH) et l'isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) et 2 (IDH2), sont décrites dans les cellules cancéreuses [44]. Les mutations SDH sont associées à l'activation de la voie de l'hypoxie, qui peut altérer la fusion et la fission mitochondriales, la mitophagie et OXPHOS. De plus, les mutations FH et IDH conduisent à l'initiation tumorale par la répression de la différenciation cellulaire, et les mutations IDH1 et DH2 provoquent un déplacement d'énergie dans les cellules cancéreuses [45,46]. Les anomalies des enzymes du cycle de Krebs mentionnées favorisent la carcinogenèse par la production d'un seul métabolite, notamment l'2-hydroxyglutarate et le citrate, l'augmentation de l'oxydation des acides gras et l'induction de la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) [47].

De plus, des mutations dans l'ADNmt, en particulier dans les gènes des complexes I, IⅢ, IV et V, qui sont étroitement associés à l'OXPHOS et à la régulation redox, ont été observées dans les cellules cancéreuses de l'endomètre, du col de l'utérus, du sein et de l'ovaire épithélial [44, 46, 48 ]. Plus précisément, les mutations du complexe I sont associées à un rapport -cétoglutarate/succinate plus élevé, ce qui favorise la tumorigenèse par déstabilisation du facteur 1 induit par l'hypoxie (HIF1) [49]. Bien que les mutations de l'ADNmt entraînent un dysfonctionnement mitochondrial et le potentiel de développement d'un cancer, ces mutations affectent également l'expression des gènes nucléaires par le biais d'une signalisation rétrograde [44].

2.2. Dysfonctionnement mitochondrial dans les maladies cardiovasculaires

Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de mortalité et de morbidité dans le monde [50]. Les mitochondries ont un rôle central dans l'homéostasie du cœur. La morphologie mitochondriale est sensible aux modifications des cardiomyocytes [51]. Les maladies mitochondriales qui affectent préférentiellement le cœur sont associées à des dysfonctionnements mitochondriaux, tels que des perturbations de l'OXPHOS ou de l'ETC[52]. Les altérations structurelles et fonctionnelles des organites mitochondriaux provoquent une cardiomyopathie ischémique, une insuffisance cardiaque et un accident vasculaire cérébral [53].

De plus, les perturbations de la dynamique mitochondriale, y compris la fusion mitochondriale, la fission, la biogenèse et la mitophagie, conduisent au développement et à la progression de maladies cardiovasculaires telles que la cardiomyopathie diabétique, l'athérosclérose, les dommages causés par l'ischémie-reperfusion, l'hypertrophie cardiaque et l'insuffisance cardiaque décompensée [54]. Plusieurs gènes nucléaires régulant la maintenance et la réplication de l'ADNmt, y compris le facteur de transcription mitochondrial A (TFAM), l'ADNmt polymérase （POLG） et PEO1 （Twinkle）, sont altérés dans les MCV 【55】. En outre, les mutations de l'ADNmt qui dérèglent l'expression du gène de l'ADNmt favorisent la pathogenèse de l'AVC et de l'infarctus du myocarde [56]. De plus, l'hypoxie provoque des changements dans les mécanismes cellulaires qui conduisent à un stress oxydatif et à un dysfonctionnement mitochondrial ultérieur [57].

In patients with atherosclerosis and associated CVDs dysfunctional mitochondria affect cellular respiration and energy production and also act as dangerous ROS generators leading to the induction of apoptosis [58]. The accumulation of ROS and RNS in the heart by dysfunctional mitochondria is associated with several CVDs, including cardiomyopathies and heart failure [59,60]. Interestingly, ROS production caused by TFAM dysfunction is related to mtDNA damage and consequent cardiomyocyte cell cycle arrest resulting in lethal cardiomyopathy [61]. Moreover, the prognosis of cardiomyopathy is poor in children with mitochondrial diseases, especially those with mtDNA defects, including the m.3243A>G mutation in mitochondrially encoded tRNA-Leu(UUA/G)1(MT-TL1), the m.13513G>A mutation in mitochondrially encoded NADH: Ubiquinone oxidoreductase core subunit 5(MT-ND5), the m.8528T>Cmutation in the overlapping region of mitochondrially encoded ATP synthase membrane subunits 6(MT-ATP6) and 8(MT-ATP8), the m.3302A>G mutation in MT-ND1, the m.1644G>Une mutation dans l'ARNt valine codée par les mitochondries (MT-TV) et des mutations pathogènes dans le membre de la famille BolA 3 (BOLA3) et la tafazzine TAZ. Les enfants présentant les mutations mitochondriales mentionnées ont un risque plus élevé de cardiomyopathie et de mortalité associée. Par conséquent, l'analyse génétique avec un phénotypage détaillé des déficiences mitochondriales pourrait être utile pour le pronostic de la cardiomyopathie [62]. De plus, plusieurs mutations de gènes nucléaires peuvent affecter directement la chaîne respiratoire mitochondriale et ses composants. Les altérations des gènes du complexe I (NDuFS1, NDuFS2, NDUFS3), du complexe IV (SURF1, SCO1, SCO2, COX10, COX15), du complexe V (ATP12, TMEM70), de la traduction mitochondriale (TACO1, EFG1) et de la biosynthèse de la cardiolipine (TAZ ) sont associés à une cardiomyopathie [59]. De plus, les mitochondries intermyofibrillaires représentent un réseau bien organisé d'organites longs et denses et de myofilaments contractiles. Dans l'insuffisance cardiaque, une perturbation des interactions physiques et chimiques entre les mitochondries intermyofibrillaires et le réticulaire sarcoplasmique réduit la contractilité des cardiomyocytes et induit la mort cellulaire [63]. De plus, l'insuffisance cardiaque peut être caractérisée par une surcharge mitochondriale en calcium, une libération plus élevée de ROS et une production réduite d'ATP [64]. Au cours de l'insuffisance cardiaque, la surcharge en calcium augmente généralement la fission et le dysfonctionnement des mitochondries. Par la suite, ces processus entraînent une diminution de l'activité du cœur qui se caractérise par une capacité réduite à remplir le ventricule gauche et à éjecter le sang pour répondre aux besoins de l'organisme. Cette demande métabolique du cœur pourrait être associée à des altérations de la fréquence cardiaque, de l'état inotrope myocardique et de la tension de la paroi myocardique qui, en conclusion, favorisent les lésions cardiaques. L'accumulation de calcium est également associée à une réduction de l'énergétique mitochondriale (production d'ATP) qui entraîne des modifications négatives de l'ETC et de l'OXPHOS associées à la génération de ROS endommageant les cellules et à l'induction de l'apoptose [65]. De plus, la cardiolipine est un phospholipide mitochondrial clé dans la membrane mitochondriale interne nécessaire à l'activité de l'ETC. La perte de cardiolipine provoque la production de ROS associée à la perturbation de la peroxydation de la cardiolipine et de la libération de cytochrome c conduisant à l'apoptose des cardiomyocytes. Dans l'insuffisance cardiaque, ce cercle vicieux conduit à un dysfonctionnement mitochondrial et à la mort subséquente des cardiomyocytes [66].

2.3. Mitochondriopathies dans la neurodégénérescence

La dynamique mitochondriale normale est importante pour maintenir la polarité dans les neurones hautement polarisés [67,68]. La mort des cellules neuronales dans les troubles cérébraux (neurodégénérescence) et les lésions (neurotoxicité et ischémie) est liée à divers changements dans l'homéostasie et/ou la fonction mitochondriale qui incluent le trafic, le contrôle de la qualité, le renouvellement, la bioénergétique, le transport des électrons et la signalisation [69]. Les neurones dépendent davantage d'OXPHOS pour répondre à leurs besoins énergétiques que les autres types de cellules [70]. Les troubles neurodégénératifs sont également caractérisés par l'accumulation progressive de mutations de l'ADNmt qui peuvent potentiellement diminuer l'efficacité de la production d'ETC et d'ATP et augmenter la production de ROS [71]. Un niveau plus élevé de ROS pourrait provoquer d'autres mutations de l'ADNmt dans un "cercle vicieux" qui conduit à la mort cellulaire [72]. De plus, des anomalies de la protéine tau (tau) associée aux microtubules ont été observées dans divers troubles neurodégénératifs, notamment la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP) et la maladie de Pick [73]. Le dysfonctionnement mitochondrial est étroitement associé à la pathologie tau dans la MA ; la surexpression de tau hyperphosphorylée et agrégée est suggérée pour endommager le transport axonal et provoquer la distribution anormale des mitochondries [74].

Le dysfonctionnement mitochondrial et le stress oxydatif contribuent à la MA et à la MP, les deux maladies neurodégénératives liées à l'âge les plus courantes [71]. La MA, une forme de démence sénile, se caractérise par l'accumulation de mitochondries endommagées au cours du vieillissement. Le dépôt extracellulaire de plaques de peptide amyloïde (A) et la formation intracellulaire d'enchevêtrements neurofibrillaires (NFI) se produisent dans le cortex cérébral des patients atteints de MA [75]. Dans la MA, les oligomères de A avec pTau hyperphosphorylé provoquent la perte de la fonction synaptique et des troubles cognitifs [76,77]. Plusieurs mutations sont étroitement associées à la fonction mitochondriale, y compris celles des gènes codant pour la protéine précurseur de l'amyloïde (APP), la préséniline 1 (PSEN1) et 2 (PSEN2) et l'apolipoprotéine E (APOE4), conduisent au développement de la MA. Diverses mutations faux-sens ou par délétion de l'APP mitochondriale provoquent la forme héréditaire de la MA [73]. En plus des mutations APP, des mutations PSENI et PSEN2 sont observées dans la MA familiale précoce [78]. De plus, la contribution de l'APOE4 à la pathogenèse de la MA est liée aux altérations médiées par l'APOE 4- de l'agrégation et de la clairance de l'A. Les mutations APOE4 constituent l'un des principaux facteurs de risque génétique de la MA tardive sporadique [79].

De plus, les caractéristiques pathologiques de la MP comprennent la perte de neurones dopaminergiques dans la substantia nigra et la présence de -synucléine mal repliée (c-syn) dans des inclusions intra-cytoplasmiques appelées corps de Lewy [80]. La MP résulte de divers dysfonctionnements mitochondriaux, y compris des défauts bioénergétiques et transcriptionnels, et des altérations de la dynamique (fusion ou fission), de la taille, de la morphologie, du trafic, du transport et du mouvement. Sans aucun doute, les mutations de l'ADNmt, de l'ADN nucléaire et des protéines mitochondriales sont bien décrites dans la MP [81]. Par conséquent, des mutations ou des perturbations dans l'ubiquitine ligase E3 (Parkin), c-syn, une protéine associée à la parkine impliquée dans le stress oxydatif (DJ1), l'ubiquitine carboxy-terminal hydrolase L1 (UCHL1), l'auxiline (DNAJC6), la sérine-thréonine kinase putative (PINKT), la synaptojanine1 (SYN1), la sérine peptidase 2 (HTRA2) et l'endophiline A1 (SH3GL2) perturbent plusieurs fonctions mitochondriales et peuvent provoquer le développement de la MP [12].

3. Classification et fonctions des flavonoïdes

Les flavonoïdes représentent une classe importante de substances naturelles. Tous les flavonoïdes sont synthétisés dans les plantes sous forme de métabolites secondaires bioactifs et contiennent un squelette de flavane de base constitué d'une chaîne 15-carbonée phénylpropanoïde (système C6-C3-C6) avec une structure polyphénolique caractéristique constituée de deux cycles phényle et un cycle pyrane hétérocyclique [82, 83]. Les flavonoïdes peuvent être divisés en six groupes principaux : les isoflavonoïdes, les flavanones, les flavanols, les flavanols, les flavones et les anthocyanidines [84]. Les classes mineures supplémentaires de flavonoïdes comprennent les chalcones, les dihydrochalcones et les aurones sont classées en flavonoïdes mineurs [85, 86]. De plus, les flavonoïdes sont abondants dans les aliments à base de plantes et sont donc consommés par les fruits, les légumes, les noix, les graines, les céréales, l'écorce, les racines, les tiges, les fleurs, le thé et le vin [84]. Les structures chimiques générales [83] et les principaux représentants des six principales classes de flavonoïdes [87,88] sont présentés à la figure 2.

Les flavonoïdes ont de nombreuses propriétés bénéfiques, telles que des activités antioxydantes, anti-radicalaires, hépatoprotectrices, cardioprotectrices, anti-inflammatoires, immunomodulatrices, antiangiogéniques, antivirales, anticancéreuses et antidépressives [82,89-91]. Divers flavonoïdes (vitexine et baicaline) et d'autres composés phytochimiques tels que la curcumine (diarylheptanoïde), le lycopène (carotène) et le ginsénoside (triterpènes) ont des effets neuroprotecteurs contre les lésions induites par l'ischémie [92]. De plus, les flavonoïdes peuvent moduler plusieurs voies enzymatiques mitochondriales clés [93]. Les potentiels redox associés à la structure chimique des flavonoïdes permettent à ces composés de piéger thermodynamiquement les ROS, y compris les radicaux hydroxyle, superoxyde, alcoxyle, alkyl-peroxyle et oxyde nitrique [94]. D'autre part, les sous-produits réactifs oxydés des mécanismes d'oxydoréduction et de piégeage des flavonoïdes déstabilisent chimiquement ces composés [95]. Notamment, les propriétés redox des flavonoïdes varient en fonction des conditions cellulaires, du dosage, du temps de traitement, du modèle expérimental, de l'état tumorigène et d'autres facteurs. Dans des conditions cellulaires spécifiques telles que l'apparition de facteurs environnementaux ou de facteurs de stress, les antioxydants peuvent également agir comme prooxydants. L'activité pro-oxydante des flavonoïdes, par exemple la lutéoline et la fisétine, peut être caractérisée par la capacité de subir une auto-oxydation catalysée par les métaux de transition pour produire des anions superoxydes [96,97]. Pour la détermination du statut prooxydant, il est important d'évaluer divers marqueurs réducteurs-oxydants tels que le glutathion (GSH) en GSSG, le NADPH en NAPD- et le NADH en NAD- [98]. Les propriétés prooxydantes des flavonoïdes peuvent causer des dommages oxydatifs par des réactions avec différentes biomolécules, telles que les lipides, les protéines et l'ADN [99, 100].

Les flavonoïdes présentent généralement une faible biodisponibilité orale en raison de leur faible solubilité aqueuse. La composition de leurs sources peut également affecter leur biodisponibilité. Par conséquent, le microbiome intestinal est crucial pour l'absorption et le métabolisme des flavonoïdes [101]. Les anthocyanidines et les pro-anthocyanidines ont la biodisponibilité la plus faible, tandis que les glucosides de quercétine, la catéchine, les flavanones, les isoflavones et l'acide gallique ont la plus élevée [102]. C'est l'enjeu qu'il faut considérer d'un point de vue biotechnologique pour augmenter leur biodisponibilité et faciliter leur mise en œuvre clinique.

Les flavonoïdes apportent une contribution précieuse au cadre de 3 PM. Le rôle de 3 PM est d'introduire des approches analytiques prédictives par une prévention ciblée rentable et une personnalisation des services médicaux. Les prédispositions et les diagnostics précoces, ciblant les personnes à haut risque, le profilage individualisé des patients et la stratification des patients pourraient améliorer considérablement les stratégies thérapeutiques pour diverses maladies [12]. Malgré les limitations mentionnées ci-dessus, les flavonoïdes représentent des substances respectueuses de l'environnement et rentables avec des effets secondaires minimes lors d'une administration à long terme. Les effets bénéfiques des flavonoïdes sur la santé sont prometteurs pour les concepts de 3 PM, y compris les approches prédictives, la prévention ciblée et la personnalisation des services médicaux, qui peuvent influencer positivement les stratégies préventives et thérapeutiques, par exemple, les effets anticancéreux des flavonoïdes qui peuvent inhiber l'initiation de métastases et leur propagation chez les personnes à haut risque [86].