Partie 2 : Fonctionnalisation sur mesure des phénols naturels pour améliorer l'activité biologique

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3. Diphénols

Natureldiphénols, y compris les dérivés du catéchol, du résorcinol et de l'hydroquinone, sont répandus dans la nature et se trouvent couramment dans plusieurs légumes et fruits. Ces composés naturels sont généralement caractérisés par des propriétés antioxydantes etanti-inflammatoireactivité. Certains d'entre eux possèdent des actifs immunomodulateurs et anticancéreux. Par conséquent, les diphénols naturels sont souvent utilisés comme échafaudages pour préparer de nouveaux médicaments efficaces biologiquement actifs. Bien qu'il y ait une présence répandue de diphénols bioactifs dans la nature, dans ce cas,

vue, l'attention est dédiée à la fonctionnalisation sur mesure du resvératrol, de l'hispolon et de l'hydroxytyrosol, qui constituent des composés phénoliques naturels abondants et hautement actifs.

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3.1.Resvératrol

Le resvératrol (5-[(E)-2-(4-hydroxyphényl)éthényl]benzène-1,3-diol) est un stilbène phénolique naturel, couramment présent dans plusieurs plantes et fruits comme les pommes, les baies, les grenades, les pistaches, ainsi que dans les pépins et la peau des raisins. Ainsi, le vin rouge est l'une des sources les plus élevées de resvératrol [214]. Plusieurs études sont actuellement en cours sur le resvératrol et ses antibactériens [215],antiviral[216], et activités antitumorales [217-219]. De plus, ses applications dans le traitement de la néphropathie diabétique [220] et des affections cutanées [221] ont été revues. Les bénéfices associés au resvératrol, ainsi que certains effets indésirables, principalement liés à sa cytotoxicité potentielle, ont été récemment mis en évidence [222]. De plus, le métabolisme rapide du resvératrol entraîne une faible biodisponibilité du composé actif. Ces problèmes, ainsi que la faible solubilité dans l'eau, constituent une limitation importante à prendre en compte. Par conséquent, pour améliorer la biodisponibilité, plusieurs systèmes de délivrance de resvératrol ont été proposés, afin d'étendre les applications biomédicales potentielles d'un produit naturel aussi intéressant [223].

En raison de l'attention portée à ce composé actif, plusieurs articles sur sa fonctionnalisation ont été récemment publiés ; de plus, différentes revues sur l'activité pharmacologique et biologique des analogues du resvératrol et un numéro spécial dédié à sa fonctionnalisation ont été publiés en 2017 [224].

Pour ne citer que quelques exemples (Figure 5), les dérivés et oligomères naturels et synthétiques du resvératrol sont des agents antibactériens [225] et antiviraux [226] efficaces ; les dérivés di-, tétra- et hexahydroxylés, ainsi que les analogues di-, tri-, tétra- et pentaméthoxy ont présenté une biodisponibilité et une activité biologique plus élevées par rapport au resvératrol[219,225-227] ; la modification du resvératrol avec des groupes carboxy ester, acétal, sulfonate, phosphate, carbonate, carbamate et alkyle a permis de moduler la solubilité dans l'eau du resvératrol, sa biodisponibilité, son absorption par le tractus gastro-intestinal et ses propriétés biologiques [228-230]. La modification du resvératrol sur le cycle aromatique a également été étudiée, conduisant à des dérivés lipophiles, à activité anti-oxydante et neuroprotectrice [229]. Pour améliorer l'activité anticancéreuse du resvératrol, des dérivés méthoxy, hydroxyle, ainsi que d'autres groupes fonctionnels ou une estérification hétérocyclique ont été examinés [231, 232].

3.2. Hspolon

Son polon (6-(3,4-dihydroxyphényl)-4-hydroxyhexa-3,5-diène-2-one) est un composé phénolique naturel, extrait du champignon médicinal Phellinus linteus. Il se caractérise par une particularitéantioxydantactivité ainsi que des propriétés pharmacologiques importantes, étant un agent anticancéreux, antidiabétique, antiviral et anti-inflammatoire prometteur [233-235]. Récemment, plusieurs dérivés d'hispolon ont été soumis à des prédictions in silico pour évaluer de manière préliminaire leur activité anticancéreuse. L'analyse théorique a confirmé que la substitution du cycle aromatique par des groupes méthoxy et hydroxy délivre de nouveaux analogues de son polon avec une bonne activité antiproliférative, parfois même supérieure à celle de son polo lui-même [236,237]. En fait, les dérivés d'hispolon déhydroxyhispolon méthyl éther et hispolon méthyl éther présentaient une cytotoxicité in vitro plus élevée que l'hispolon contre le cancer colorectal [238, 239]. Ce dernier était jusqu'à 5 fois plus efficace contre les lignées cellulaires du cancer du côlon et de la prostate [239]. Dehydrohispolon est un agent antituberculeux prometteur montrant une CMI plus faible contre M.tuberculosis par rapport à son polon [240]. Les dérivés d'hispolon et d'hispolon méthyl éther pyrazole (schéma 20) ont montré une stabilité améliorée par rapport à leurs précurseurs ainsi que des effets antigénotoxiques contre l'exposition aux rayonnements [241].

Le dérivé pyrazole est également plus efficace que l'hispolon pour piéger les radicaux N· et CClO,· [242]. Une famille de complexes de palladium (II) avec des analogues d'hispolon a été récemment synthétisée et ils ont montré une cytotoxicité in vitro plus élevée que les ligands libres correspondants contre différentes lignées cellulaires cancéreuses. En particulier, les complexes de Pd avec des analogues d'hispolons méthoxy-substitués (schéma 21) ont montré une activité améliorée par rapport aux composés hydroxy correspondants [243].

3.3. HydroxytyroOsol

L'hydroxytyrosol (2-(3,4-dihydroxyphényl)éthanol) est un métabolite végétal secondaire et il est présent dans de nombreux produits à base d'olive, étant responsable de la plupart de leurs bienfaits pour la santé humaine. Les activités pharmacologiques prometteuses de l'hydroxytyrosol (en tant qu'agent cardioprotecteur, anticancéreux, neuroprotecteur et antimicrobien) ont été récemment examinées [79.244]. De manière analogue, l'acétate d'hydroxytyrosol (2-(3,4-dihydroxyphényl)acétate d'éthyle), un constituant phénolique de l'huile d'olive, se caractérise par des activités biologiques particulières [245-248]. Plusieurs dérivés d'hydroxytyrosol ont été explorés au cours des dernières décennies, pour étendre leurs applications biologiques [249-252]. Cependant, les stratégies de fonctionnalisation les plus courantes impliquent une estérification ou une éthérification au niveau du groupement alcoolique-OH ou une substitution sur le cycle aromatique [253].

Par exemple, pour élargir l'utilisation dans les aliments et les cosmétiques,antioxydantles esters d'hydroxytyrosol lipophiles ont été synthétisés par estérification au niveau de l'alcool-OH, avec différents acides gras [254-257], ou par la procédure de transestérification chimiosélective [258]. Il est intéressant de noter que les esters de décanoate et d'hydroxytyrosol dodécanoïque ont donné de bons agents anti-trypanosomiens et anti-leishmaniens, actifs contre T. brucei et L. donovani, respectivement [259]. L'activité antioxydante de l'hydroxytyrosol a été renforcée lors de l'estérification des esters correspondants de butyrate [260], de fénofibrate [261] et de nicotinate [262] (respectivement HT-1 et HT-2, schéma 22), ce dernier étant également un puissant inhibiteur de la -glucosidase.

De même, un polymère de polyacrylate portant de l'hydroxytyrosol dans sa chaîne latérale a présenté une activité antioxydante et antimicrobienne contre Staphylococcus epidermidis [263]. De plus, les phosphodiesters d'hydroxytyrosol (schéma 23) sont des agents antioxydants prometteurs, adaptés à la prévention ou au traitement deLa maladie d'Alzheimer [264].

De même, les éthers alkyliques d'hydroxytyrosol se caractérisent par des propriétés biomédicales intéressantes. En fait, l'éther hexylique d'hydroxytyrosol a montré des effets antiangiogéniques [265] et antiplaquettaires [266], tandis que l'éther éthylique présentait une activité anti-cancérigène intestinale [267], ainsi que des propriétés antioxydantes élevées lorsqu'il était ajouté aux huiles d'olive commerciales [268 ]. De plus, l'activité potentielle pharmacologique des glycosides d'hydroxytyrosol a été récemment explorée ; par conséquent, des glycosides d'hydroxytyrosol neuroprotecteurs ont été synthétisés par une réaction enzymatique durable, en utilisant une -xylosidase fongique comme catalyseur pour effectuer la réaction de trans-xylosylation régiosélective avec le xylobiose [269].

Le nitrohydroxytyrosol, synthétisé par la réaction de l'hydroxytyrosol avec du nitrite de sodium dans un tampon d'acétate (pH 3,8), et des dérivés d'ester nitro hydroxy tyrosylique (à savoir l'acétate, le butyrate, l'hexanoate, l'octanoate, le décanoate, le laurate, le myristate et le palmitate) ont été obtenus avec succès en bonne donne [270]. Le NO,-hydroxytyrosol a montré une activité antioxydante améliorée par rapport au composé parent, tandis que l'activité des dérivés esters dépendait fortement de la longueur de la chaîne acyle, mais de bons effets ont été détectés avec l'acétate et le butyrate. De même, l'activité antioxydante des alkyl nitro hydroxy tyrosyl éthers a été maintenue voire améliorée pour les éthers éthyliques et butyliques, alors qu'avec des chaînes latérales plus longues, elle a été réduite par rapport à l'hydroxytyrosol [271].

La synthèse de dérivés carbonates d'alkyle de l'hydroxytyrosol est stratégique pour augmenter l'activité antioxydante de l'hydroxytyrosol [272]. Les dérivés de carbonate ont été obtenus par un procédé en plusieurs étapes dans lequel le dérivé d'hydroxytyrosol de chloroformiate (ayant des groupes phénoliques protégés) a été mis à réagir avec des alcools alkyliques ou des diols de différentes longueurs de chaîne [272, 273] (schéma 24). Les carbonates d'hydroxytyrosol présentaient également une activité anti-trypanosome plus élevée contre Trypanosoma Brunei par rapport au précurseur [273].

4. Acides phénoliques

Les acides phénoliques sont des dérivés hydroxy ou méthoxy de l'acide benzoïque ou de l'acide cinnamique (3-acide phénylpropanoïde). Ils sont diffusés dans de nombreuses plantes (par exemple, ils sont parmi les antioxydants naturels les plus abondants de l'huile d'olive vierge [274]). Les acides phénoliques les plus fréquents sont résumés dans la figure 6.

L'occurrence, les fonctions biologiques et pharmacologiques des acides phénoliques monocycliques ont été examinées, mettant en évidence leur large distribution et la variété de leurs fonctions [275-277] ainsi que leurs applications thérapeutiques prometteuses [278-282]. A titre d'exemple, le développement de dérivés d'acide gallique comme agents pharmacologiques [283, 284] a été récemment discuté. De même, les caractéristiques et l'application potentielle des dérivés de l'acide férulique [285-289] et des produits naturels et synthétiques dérivés de l'acide caféique [290] ont été examinées.

Par conséquent, les propriétés attrayantes des dérivés d'acide phénolique sont affirmées sans ambiguïté. Néanmoins, dans ce qui suit, les dérivés les plus intéressants des acides phénoliques naturels sont discutés.

4.1.Acide caféique

L'acide caféique (3,4-acide dihydroxybenzoïque) se trouve dans le café, le vin et le thé. Elle se caractérise par une activité antioxydante, anti-inflammatoire et anticancérigène. Les esters d'acides phénoliques ont suscité un intérêt considérable, et les propriétés biologiques et les méthodes de synthèse les plus intéressantes de l'ester phénéthylique de l'acide caféique et de ses dérivés ont été passées en revue [291]. En effet, les esters phénéthyliques de l'acide caféique font partie des petites molécules à activité anti-inflammatoire pour le traitement des lésions pulmonaires aiguës [292]. Des voies de biosynthèse non naturelles ont été adaptées en incorporant de l'acide caféique dans divers alcools ou amines aromatiques. La nouvelle plate-forme a permis la production bactérienne d'une banque d'esters ou d'amides phénéthyliques dérivés de l'acide caféique dans Escherichia coli[293](schéma 25).

L'estérification enzymatique de l'acide caféique avec de l'alcool phénéthylique en présence de Novozym 435 dans de l'isooctane à 70 degrés a été exploitée [294]. L'enzyme a conservé plus de 90 % de son activité d'origine jusqu'au troisième passage. Il convient de signaler que la synthèse enzymatique de l'ester phénéthylique de l'acide caféique a été accélérée avec succès par les ultrasons [295]. De même, la transestérification du caféate de méthyle en analogues d'ester phénéthylique de l'acide caféique a été réalisée avec la lipase B de Candida Antarctica, en utilisant le liquide ionique 1-butyl-3-méthylimidazolium bis(trifluorométhylsulfonyl)imide comme solvant [296]. Le caféate de 2-cyclohexyléthyle et le caféate de 3-cydlohexylpropyle ont montré de fortes activités antiprolifératives. Des esters alkyliques d'acide caféique avec 2-8 atomes de carbone ont été obtenus à partir d'acide caféique et de l'alcool approprié en présence de DCC [297]. Un criblage de leur activité antifongique a été réalisé contre Candida albicans, les meilleures performances antifongiques étant montrées par le caféate de propyle. D'autres esters alkyliques d'acide caféique (alkyl=méthyle, éthyle, butyle, octyle, benzyle et phénéthyle) ont été préparés au reflux de l'acide caféique avec de l'alcanol dans du chlorure d'acétyle [298]. Des expériences in vitro et in vivo ont confirmé l'efficacité anti-inflammatoire des esters.

Vingt et un dérivés d'esters phénéthyliques d'acide caféique ont été synthétisés, caractérisés et étudiés pour leurs effets cytoprotecteurs [299]. Certains d'entre eux ont montré des activités cytoprotectrices plus fortes que le phénéthylester parent, de sorte que les auteurs ont suggéré une potentialité en tant qu'ingrédients alimentaires fonctionnels pour la prévention des maladies neurodégénératives.

L'acide caféique et son ester phénylpropylique ont été étudiés pour leur capacité à supprimer la prolifération des cellules cancéreuses colorectales humaines à la fois in vitro et in vivo [300], résultant en de puissants agents anticancéreux.

Vingt dérivés esters de l'acide caféique ont été synthétisés pour étudier les activités inhibitrices contre la production d'oxyde nitrique induite par les lipopolysaccharides [301]. Tous ont montré une activité inhibitrice.

Les esters semi-synthétiques dérivés de l'acide caféique avec une fraction triazole ont été conçus comme des 5-inhibiteurs potentiels de la lipoxygénase [302].5-La lipoxygénase est impliquée dans la biosynthèse des leucotriènes, les médiateurs inflammatoires bien connus avec des implications dans différentes maladies (asthme, rhinite allergique, maladies cardiovasculaires et certains types de cancer). La conception de médicaments guidée par la structure a fourni des composés avec une excellente inhibition de la 5-lipoxygénase, en particulier les composés rapportés dans le schéma 26 qui ont montré une activité accrue par rapport à l'acide caféique.

Les amides ont été choisis comme dérivés bioactifs de l'acide caféique : plusieurs alkyl et aryl amines ont été utilisées pour préparer des dérivés antioxydants de l'acide caféique [303]. Les anilides d'acides caféiques se sont révélés efficaces comme inhibiteurs de la peroxydation lipidique.

Étant donné que certains polyphénols d'origine végétale se sont avérés exercer des effets antiviraux contre le virus de la grippe, inhibant la neuraminidase, une protéine de surface virale, une bibliothèque de composés à base d'acide caféique a été construite, formant des amides diversement substitués [304]. Les amides ont présenté une activité modérée sur les neuraminidases et le composé mis en évidence sur la figure 7 est le plus prometteur.

Des amides ont été préparés à partir d'acide caféique et de la tacrine amine hétéroaromatique avec des espaceurs alkyles de différentes longueurs (schéma 27) [305]. Tous les dérivés de tacrine ont une efficacité antioxydante bien supérieure à celle de l'acide caféique. En particulier, le composé avec a3 Clinker et un atome de Cl dans le cycle aromatique était le plus sélectif, car il avait un puissant effet neuroprotecteur, inhibant l'agrégation -amyloïde. Ces propriétés font de l'amide un bon candidat pour le développement d'outils thérapeutiques bénéfiques dans le traitement de la maladie d'Alzheimer.

Un certain nombre d'acylhydrazides d'acide caféique ont été préparés et étudiés pour leurs activités anti-inflammatoires, analgésiques et ulcérogènes [306]. L'acide caféique a été tert-butylé en position 5 du cycle aromatique 307]. Les acides caféique et t-butylé ont montré une forte capacité antioxydante lors de la peroxydation du squalène sous irradiation UVA directe, mais seul ce dernier a pu réduire la génération d'espèces réactives de l'oxygène.

4.2.Acide férulique

L'acide férulique (4-hydroxy-3-acide méthoxycinnamique) est un composé antioxydant efficace, généralement présent dans les graines, les feuilles, ainsi que dans les parois cellulaires des plantes. Plusieurs dérivés de l'acide férulique ont été récemment explorés dans différents domaines. Lipases de Candida Antarctica (Novozyme 435), Candida rugosa, Chromobacterium viscosum et Pseudomonas sp. ont été utilisés pour catalyser les transestérifications du férulate de vinyle avec des stéroïdes hydroxylés et de l'arbutine [308] (schéma 28). Le férulate d'arbutine possède une activité antiradicalaire supérieure de 19 % à celle de l'acide férulique.

D'autres réactions d'estérification enzymatique ont permis la synthèse de férulate d'éthyle à partir d'acide férulique et d'éthanol, en utilisant le Novozym 435 comme biocatalyseur, qui pouvait être réutilisé huit fois avant une perte significative d'activité [309]. La préparation catalysée par la lipase de mono- et diesters d'acide férulique a été rapportée 310]. En fait, l'exploitation de la capacité antioxydante de l'acide férulique est limitée par sa faible solubilité dans les milieux hydrophobes tels que les graisses et les huiles. Une stratégie pour maximiser les bénéfices thérapeutiques consiste à transformer l'acide en esters [31l](Schéma 29). Une fois préparés, les esters ont été évalués pour leur potentiel antioxydant in vitro. De plus, l'amarrage moléculaire a indiqué que les esters féruliques inhibent les protéines cibles du cancer du sein et du stress oxydatif.

Des esters alkyliques et des amides d'acide férulique ont été préparés et évalués pour leur activité anticancéreuse [312]. Selon les auteurs, tous les amides synthétisés ont montré une bonne activité cytotoxique, caractéristique attribuée à la lipophilie. Plusieurs amides d'acides féruliques substitués ont également été préparés à partir de chlorure de O-acétyl féruloyle avec des amines [313]. La plupart des amides ont montré une promotion significative de la libération d'insuline par les cellules pancréatiques de rat.

Un certain nombre d'amides ont été préparés à partir d'acide férulique et d'autres acides phénoliques (schéma 30), dans le but d'évaluer leur activité antioxydante [314]. Les résultats de quatre tests in vitro différents ont indiqué une activité antioxydante très élevée, en particulier lorsque des groupes -OH ou -OMe étaient présents dans l'amide.

Plusieurs amides d'acide férulique et amides de l'acide 3-(4-éthoxy-3-hydroxy)phénylpropanoïde correspondant ont été synthétisés et testés pour leur activité antivirale et insecticide, contre le virus de la mosaïque du tabac[315]. La plupart des amides examinés présentaient non seulement une bonne activité antivirale, inhibant l'infection virale des plantes, mais également une efficacité insecticide contre les insectes vecteurs, contribuant ainsi à la prévention de la propagation du virus dans les cultures (Figure 8).

Des amides d'acide férulique hydrogéné, l'acide 3-(4-hydroxy-3-éthoxy)phénylpropanoïde, ont été synthétisés (schéma 31)[316]. Certains d'entre eux ont montré une excellente protection et une activité curative contre le virus de la mosaïque du tabac.

Les groupes féruloyle et phénéthyle ont été combinés pour synthétiser l'ester phénéthyle trans-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)acrylate et l'amide trans-3-(4-hydroxy{ {5}}méthoxyphényl)-N-phénéthylacrylamide [317]. L'ester phénéthylique et les amides ont été étudiés pour leur bioactivité en tant qu'agents anticancéreux, se révélant plus efficaces que le composé parent [318].

De nombreux autres amides d'acide férulique ont été préparés dans des conditions sans solvant par réaction de condensation assistée par MW [319]. Vingt et un amides ont montré une activité anticancéreuse in vitro notable, neuf ont présenté une activité de piégeage des radicaux libres in vitro supérieure à celle de l'acide férulique.

L'hexyl caféate et le férulate, ainsi que le caffeovlhexylamide et le férulovlhexylamide, ont été testés dans des lignées cellulaires humaines de cancer du sein [320]. Contrairement aux composés parents, les nouveaux composés ont inhibé la prolifération cellulaire et induit des altérations du cycle cellulaire et la mort cellulaire.

Vingt-sept dérivés d'acide férulique, avec des halogènes-acétanilide comme nouveau fragment de reconnaissance de surface, ont été préparés dans le but d'obtenir des composés capables d'agir comme inhibiteurs d'histone désacétylase. Cette dernière classe de composés était importante pour le traitement du cancer [321]. Les composés synthétisés mis en évidence au bas du schéma 32 ont présenté des activités inhibitrices enzymatiques significatives.

Notamment, le dérivé géranylé de l'acide férulique, le 3-(4O-géranyloxy-3-méthoxyphényl)-2-propénoate a entraîné plus d'activité que l'acide férulique parent en tant qu'agent inhibiteur sur les foyers aberrants des cryptes, réduisant l'incidence des adénocarcinomes dans le côlon [322].

4.3. Divers

Esters méthyliques, éthyliques, propyliques et butyliques de l'acide sinapique (4-hydroxy-3,5-acide diméthoxycinnamique, un composé naturel bioactif présent dans les fruits, les légumes et les plantes médicinales), pré- par estérification catalysée par un acide des alcools, présentait presque la même activité antioxydante, légèrement inférieure à celle de l'acide sinapique [323]. Cependant, ils présentent l'avantage d'une plus grande lipophilie, ce qui est précieux pour les antioxydants conçus pour agir comme protecteurs de la membrane in vivo.

Les esters alkyliques des acides protocatéchuique et gallique (acide 3,4-dihydroxybenzoïque et acide 3,4,5-trihydroxybenzoïque, respectivement), préparés en faisant réagir l'acide avec différents alcanols en présence de DCC, se sont avérés inhiber Dimérisation de la protéase HIV-1 [324], avec une efficacité dépendant de la longueur de la chaîne alkyle. En effet, aucune inhibition n'a été observée avec des chaînes alkyles à moins de huit atomes de carbone. L'acide protocatéchuique et ses esters éthyliques et heptyliques ont été étudiés pour leur activité photoprotectrice [325]. L'activité photoprotectrice et anti-vieillissement était plus élevée avec les esters qu'avec l'acide parent, probablement en raison de leur plus grande lipophilie. Malheureusement, la cytotoxicité a également augmenté.

Les esters alkyliques de l'acide gallique ont été préparés par l'estérification classique de Fisher, à partir d'acide et d'alcools en milieu acide [326]. Outre les propriétés anticancéreuses, antivirales et antimicrobiennes, ils sont capables de piéger et de réduire la formation d'espèces réactives de l'oxygène. De plus, les esters d'acide gallique sont des inhibiteurs potentiels de métastases [327]. L'ester propylique de l'acide gallique a été transformé en hydrazide d'acyle qui, après réaction avec la chalcone appropriée, s'est transformé en dérivés pyrazolés de l'acide gallique [328]. Les composés ont été criblés pour leur activité anti-inflammatoire, avec de bons résultats dans certains cas.

De nouvelles hydrazones syringiques de l'aldéhyde apparenté à l'acide syringique (4-hydroxy-3,5-acide diméthoxybenzoïque) et des hydrazines substituées (avec des groupes électroattracteurs ou attirant les électrons)[329] étaient efficaces contre le stress oxydatif.