Partie 1 : Fonctions des glandes rénales et salivaires après trois cycles de traitement par PSMA-617 toutes les quatre semaines chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

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Résumé: Contexte :[1LulLu-PSMA-617 radioligand therapy (PSMA-RLT) pourrait affecter les fonctions rénales et salivaires chez les patients métastatiques résistants à la castrationcancer de la prostate(mCRPC). Méthodes : Nous avons analysé rétrospectivement les données de scintigraphie clinique, rénale et salivaire et les mesures de TEP du ligand salivaire [68Ga]Ga-PSMA-11 telles que le volume métabolique et les valeurs SUVmax de 27 McCracken (âge moyen 71 ± 7 ans) avant et 4 semaines après avoir reçu trois cycles de PSMA-RLT toutes les 4 semaines. Vingt-deux patients ont en outre obtenu une scintigraphie rénale et salivaire avant chaque cycle. Une ANOVA unidirectionnelle, un test de Scheffé post-hoc et un test Q de Cochran ont été appliqués pour évaluer la toxicité organique. Résultats : Au total, 54 scans TEP PSMA, 98 rénaux et 98 résultats de scintigraphie salivaire ont été évalués. Il n'y avait pas de différences significatives dans la fraction d'éjection, le temps de pointe et l'activité résiduelle après 5 min pour les glandes parotides et sous-maxillaires avant chaque cycle et 4 semaines après le dernier cycle. De même, aucune différence significative dans les paramètres de créatinine sérique et de scintigraphie rénale n'a été observée avant chaque cycle et 4 semaines après le dernier traitement. Bien qu'il n'y ait eu aucun changement dans le volume métabolique des deux glandes sous-maxillaires, les valeurs SUVmax ont chuté de manière significative (p<0.05). conclusion:="" results="" evidenced="" no="" alterations="" in="">fonction rénaleet seulement une altération minime de la fonction salivaire des patients mCRPC qui ont acquis un régime PSMA-RLT intense toutes les 4 semaines.

Mots clés: PSMA ; cancer de la prostate ; CPRCm ; scintigraphie rénale; scintigraphie salivaire

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1. Introduction

Le cancer de la prostate est l'un des cancers les plus fréquemment diagnostiqués et la deuxième cause de décès lié à la tumeur chez les hommes []. L'antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) est un

la glycoprotéine transmembranaire de classe II est exprimée dans tous les types de tissus prostatiques. Néanmoins, une surexpression de PSMA a été trouvée dans les tumeurs de la prostate, y compris ses cellules métastatiques, et dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC), ce qui en fait une cible idéale pour le diagnostic et le traitement du cancer de la prostate [2-6]. Par conséquent, divers ligands PSMA à petites molécules ont été développés, marqués avec des émetteurs gamma ou de positrons pour le diagnostic par tomographie par émission de positrons (TEP) ou avec des particules bêta ou alpha pour la thérapie par radionucléides [7-11]. Alors que la croissance initiale du cancer de la prostate est encore androgéno-dépendante et peut être traitée efficacement avec des agonistes et des antagonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) ou des récepteurs anti-androgènes (AR), presque tous les patients finissent par évoluer vers un CPRCm où ces thérapies ne sont plus efficace [12-14]. Par conséquent, la radiothérapie ciblée [17Lu]Lu-PSMA-617 (PSMA-RLT) a montré dans de nombreuses études, dont les études TheraP et Vision [15,16], des résultats prometteurs en termes de bonne tolérance, un taux de réponse favorable , et le moins d'effets indésirables et de toxicités organiques chez les patients mCRPC traités [17-20].

Cependant, le PSMA n'est pas spécifique de la prostate et plusieurs autres organes tels que les reins, les glandes salivaires, les glandes lacrymales ou l'intestin grêle expriment également le PSMA [21]. Par conséquent, les tubules rénaux proximaux et les glandes salivaires, entre autres, sont considérés comme des organes critiques chez les patients recevant le PSMA-RLT [22-25]. Dans ce contexte, il a été démontré qu'un schéma thérapeutique hautement standardisé de 4-6 cycles de thérapie à 8-10- semaines d'intervalle ne dépassait pas la dose critique de la Commission internationale de protection radiologique pour les organes critiques tels que les reins et les glandes salivaires , et aucune néphrotoxicité significative n'est survenue chez 10 patients traités par PSMA-RLT [26]. En effet, les résultats des études précédentes sur les effets du PSMA-RLT sur le rein et la glande salivaire étaient largement basés sur les résultats des centres cliniques proposant ce traitement aux patients mCRPC avec différents schémas thérapeutiques inhomogènes consistant en 1-8 cycles de { {11}} activité GBq par cycle et avec un intervalle inter-cycle de 6-12 semaines [17,27,28]. Auparavant, nous avons montré qu'un protocole PSMA-RLT plus intensif et hautement standardisé appliqué dans notre établissement clinique avec un intervalle plus court de seulement quatre semaines entre les cycles a une bonne tolérance et des taux de réponse favorables, une survie sans progression et des taux de survie pour les patients avec mCRPC[29,30]. Par conséquent, le but de cette étude était d'évaluer la toxicité des glandes rénales et salivaires (parotides et sous-mandibulaires) sous ce régime de traitement intensif unique en utilisant des paramètres cliniques et de scintigraphie chez des patients mCRPC qui ont tous reçu de manière égale trois cycles de PSMA-RLT hautement standardisé chaque 4 semaines.

2. Méthodes

2.1.Population de l'étude

Dans cette étude, les patients (n : 61) référés au Département de médecine nucléaire de l'Université de médecine de Vienne, Hôpital général de Vienne, entre septembre 2015 et décembre 2020 pour recevoir le PSMA-RLT en raison d'un CPRCm ont été évalués rétrospectivement. La thérapie a été effectuée sur tous les patients avec la recommandation d'un comité de tumeur interdisciplinaire. Les traitements ont été effectués conformément à S8 de la loi autrichienne sur les médicaments (AMG). Cependant, cette analyse n'a inclus que les patients avec des scans TEP PSMA correctement et entièrement effectués ainsi qu'une scintigraphie salivaire et rénale (Figure 1). Aucun des patients étudiés n'a subi de radiothérapie dans la région du cou. Les patients étudiés avaient acquis une scintigraphie salivaire et rénale directement avant le premier cycle et un mois après le dernier (3ème) cycle de PSMA-RLT. Parmi eux, un sous-groupe de patients a en outre subi une scintigraphie salivaire et rénale avant chacun des 3 cycles de traitement. De plus, tous les patients ont subi des TEP au ligand [6Ga]Ga-PSMA-11 ([68Ga]Ga-PSMA) avant le premier cycle et 4 semaines après le dernier (3e) cycle de traitement. Les paramètres de laboratoire clinique, y compris les taux de créatinine sérique, ont été mesurés chez tous les patients avant le début de chaque cycle et 4 semaines après le troisième cycle de traitement, et les patients ont été invités à répondre à un questionnaire leur demandant s'ils souffraient de sécheresse buccale.

2.2. Thérapie par radioligands [17Lu]Lu-PSMA-617

Le précurseur PSMA{{0}} a été obtenu auprès d'ABX GmbH (Radeberg, Allemagne) et a été marqué avec [177Lu]Lutetium en suivant les procédures décrites précédemment [31]. Chez tous les patients, le protocole thérapeutique consistait en 3 cycles de 7361 ± 293 MBq de PSMA-RLT administrés par voie intraveineuse toutes les 4 semaines [30,32]. Avant et après l'administration intraveineuse lente de PSMA-RLT, chaque patient a reçu 1 000 mL de solution saline normale à 0,9 % à 300 mL/h pendant 30 min. Pour protéger les glandes salivaires, chaque patient a reçu des compresses froides sur les glandes salivaires 30 min avant et jusqu'à 6 h après l'injection thérapeutique (pi), qui ont été changées régulièrement.

2.3. Scintigraphie des glandes salivaires

La scintigraphie des glandes salivaires a été réalisée sur une gamma-caméra à double tête (Axis, Philips Medical Systems, Amsterdam, Pays-Bas) équipée d'un collimateur à trous parallèles polyvalent basse énergie. La fenêtre d'énergie autour du photopic de 140 keV du [9mTe]Technétium était de 15 %. L'imagerie dynamique a été réalisée pendant 30 minutes après une administration intraveineuse de 102 ± 13 MBg de 99mTc-pertechnétate dans une matrice de 64 x 64- pixels avec 30 secondes par image. Vingt minutes pi, pi=après l'injection thérapeutique, chaque patient a reçu 5 mL de jus de citron dilué avec de l'eau (1 : 1). Les patients étaient encouragés à ne pas avaler le jus immédiatement mais à le garder dans leur bouche le plus longtemps possible puis à l'avaler sans bouger la tête.

Les données ont été analysées à l'aide du logiciel Hermes Hybrid 3D (Hermes Medical Solutions, Stockholm, Suède). Pour l'analyse d'image, une région d'intérêt (ROI) a été dessinée sur chaque glande salivaire (parotide gauche et droite, glande sous-maxillaire, cavité buccale et arrière-plan). Des courbes temps-activité ont été générées pour chaque région. À partir de ces courbes temps-activité, la fraction d'éjection (EF) a été définie comme le pourcentage de la différence entre le nombre maximal et le nombre minimal après stimulation divisé par le nombre maximal [33-35]. Le temps de pointe a été défini comme le temps après l'injection où le nombre maximal a été atteint.

L'activité résiduelle (AR) au moment du pic plus 5 min a été spécifiée comme le pourcentage de coups 5 min après le temps du pic divisé par les coups maximum.

2.4.Scintigraphie rénale

Toutes les scintigraphies rénales ont également été réalisées sur une caméra gamma à double tête (Axis, Philips Medical Systems, Eindhoven, Pays-Bas) équipée d'un collimateur à trous parallèles polyvalent à faible énergie. La fenêtre d'énergie autour du photopic de 140 keV du [mTe]Technétium était de 15 %. Après injection de 95±11 MBq[99mTc]-Mercaptoacetyltriglycine3(MAG3), des images planaires dynamiques de la dorsale ont été acquises en 20 min (120 images, 10 s par image) dans une matrice 128×128. Quant à la scintigraphie des glandes salivaires, les données ont été analysées à l'aide du logiciel Hermes Hybrid 3D (Hermes Medical Solutions, Stockholm, Suède). Pour cela, des ROI ont été tracées autour de chaque rein. Les retours sur investissement en arrière-plan ont ensuite été automatiquement dessinés par le logiciel.

À partir des courbes temps-activité générées, la fonction relative du rein a été déterminée à partir des pentes des tracés de Patlak droit et gauche [36-38]. Comme aucun échantillon de sang n'a été prélevé au cours de la scintigraphie rénale, les paramètres de clairance ont été déterminés à l'aide d'une méthode basée sur une caméra sans prélèvement de sang ou d'urine. Par conséquent, nous avons déterminé une mesure de clairance similaire aux méthodes précédemment publiées [39,40]. Étant donné que les comptages de l'activité injectée n'étaient pas disponibles, nous n'avons pas pu exprimer la clairance en termes de pourcentage d'absorption. Ainsi, nous avons normalisé l'intégrale de 0,7 à 2 min sur les courbes de renogramme à la quantité d'activité injectée, qui devrait être proportionnelle aux comptages injectés en utilisant le même système de caméra pour chaque patient.

2.5. Imagerie PSMA-PET

Conformément à notre protocole de traitement, tous les patients ont subi un examen TEP [68Ga]Ga-PSMA avant le début du traitement et quatre semaines après le troisième cycle de traitement. Le scan a été réalisé 60 min après l'application de 173,5±16,3 MBg [68Ga]Ga-PSMA. L'imagerie a été réalisée avec des positions à quatre lits à 5 minutes de temps de balayage, décrites en détail dans [41]. En conséquence, la glande parotide n'a pas été entièrement imagée dans les scans TEP et, par conséquent, un volume d'intérêt (VOI) a été généré uniquement pour la glande sous-maxillaire. Pour estimer le volume métabolique et la valeur d'absorption standardisée maximale (SUVmax) des glandes sous-maxillaires, un VOI cubique a été placé autour des glandes sous-mandibulaires, puis une valeur seuil de 10 % de la valeur de pixel maximale dans le VOI a été utilisée pour la délimitation de la glande sous-mandibulaire correspondante, comme décrit précédemment dans van Kalmhout et al. étude [42].

2.6. Analyses statistiques

L'analyse statistique descriptive a été réalisée avec le logiciel IBM SPSS Statistics version 24.0. Le test de Kolmogorov-Smirnov a été appliqué pour vérifier la distribution des valeurs. Les données non distribuées normalement ont été présentées sous forme de médianes et de plages, tandis que les données distribuées normalement ont été exprimées sous forme de moyenne plus écart type. Les autres analyses statistiques mentionnées ont été effectuées à l'aide de MedCalc v19.1 (Ostende, Belgique). Une analyse de variance unidirectionnelle (ANOVA unidirectionnelle) a été utilisée pour tester les différences statistiquement significatives entre les moyennes de trois groupes ou plus. En tant que test post-hoc, le test de Scheffe a été effectué pour déterminer quelles paires de moyennes étaient significatives. Le test Q de Cochran a été utilisé pour l'évaluation des résultats du questionnaire concernant la sécheresse buccale. Une valeur de p inférieure à 0.05 était considérée comme statistiquement significative.
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