Partie 2 : Activité anticancéreuse des chalcones naturelles et synthétiques

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3. Activité anticancéreuse

Chalconéles dérivés agissent sur diverses cibles, telles que l'aromatase, le membre 2 de la sous-famille G de la cassette de liaison à l'ATP (ABCG2), la protéine résistante au cancer du sein (BCRP), le facteur de croissance des cellules B nucléaires activées (NF-kB), le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), et récepteurs de la tyrosine kinase (récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et facteur de transition mésenchymateuse-épithéliale (MET), montrant des activités importantes in vitro et in vivo dans les cancers sensibles et résistants à la thérapie [161, 162]. Un mécanisme important de l'activité antiproliférative des chalcones est l'inhibition de la tubuline et l'interférence de ces composés avec l'assemblage des microtubules, éléments essentiels au maintien de la forme et de la fonction des cellules dans les processus de mitose et de réplication cellulaire.Les chalcones bloquent le cycle cellulaire et induisentapoptose. La présence d'un résidu triméthoxyphényle dans les molécules de chalcone est favorable à l'activité antimitotique irréversible de ces composés, qui ont la capacité d'interagir avec les résidus cystéine dans la tubuline par une réaction d'addition de type Michael [163]. De plus, le remplacement du résidu triméthoxyphényle dans les chalcones par une quinoléine ou une quinazoline est favorable à l'activité anti-tubuline. Ces chalcones hétérocycliques forment des liaisons hydrogène avec le reste de Cys241 et se lient fortement au site de liaison de la colchicine (similaire à la combrétastatine A-4, Figure7) [164,165].

3.1. Chalcones naturelles aux propriétés anticancéreuses 3.1.1.Licochalcones (AD)

Les racines et les rhizomes de certaines espèces de Glycyrrhiza sont utilisés en médecine traditionnelle pour le traitement des ulcères gastriques, de l'asthme et de l'inflammation. Plus de 600 composés de la réglisse ont été isolés, les principaux constituants biologiquement actifs étant les saponines etflavonoïdes. Parmi les flavonoïdes, une série de rétrochalcones, les licochalcones A, B, C, D, E et G, et schématisées ont été identifiées. Il existe de nombreuses études sur les effets biologiques des composés actifs de la réglisse, la plus importante étantanti-inflammatoire, propriétés antimicrobiennes, antioxydantes, antiulcéreuses, cytoprotectrices et cytotoxiques [166,167].

3.1.2. Licochalcone A

La licochalcone A (LA, tableaux S1 et S2, composé 1) est un flavonoïde isolé de Glycyrrhiza urakensis, G.glabra et G.inflata (Fabaceae). Il aantitumoral, anti-inflammatoires, antimicrobiennes, antiparasitaires, anti-obésité, antioxydantes et anti-ostéoporotiques,Anti-cancéreuxL'effet de LA a été démontré pour différents types de cellules cancéreuses, y compris les cellules cancéreuses gastriques BCG-823, HepG2, OVCAR-3 et SK-OV-3 (cellules cancéreuses de l'ovaire) MCF{{ 5}} et A549 [168-171]. Des études montrent que LA induit l'apoptose des cellules de gliome U87, des cellules cancéreuses du nasopharynx, des cellules épithéliales du carcinome ovarien et des cellules cancéreuses de la vessie. Chalcone a également la capacité d'augmenter l'autophagie et de bloquer le cycle cellulaire dans les cellules cancéreuses du sein. De plus, il induit l'apoptose en supprimant la protéine 1 spécifique du cancer du sein [172]. LA a une faible cytotoxicité sur les fibroblastes pulmonaires embryonnaires. De plus, il a la capacité d'inhiber la croissance tumorale et d'atténuer la toxicité induite par le cis-platine [173]. Les mécanismes par lesquels les flavonoïdes agissent en tant qu'agents anticancéreux comprennent l'inhibition de l'activité Akt en supprimant la glycolyse tumorale médiée par l'hexokinase-2-dans le cancer gastrique, la régulation à la baisse de l'expression de la métalloprotéinase 2 et l'induction de l'apoptose dans les cellules cancéreuses buccales, une capacité accrue de miR{{16} }p pour induire un stress dans le réticulum endoplasmique et induire l'apoptose dans les cellules pulmonaires humaines, réduction de l'activation de PI3K/Akt/mTor et diminution de l'autophagie dans le cancer du sein, blocage de la phase G2/M du cycle cellulaire, répression de l'invasion cellulaire par MEK/ERK et voies de signalisation ADAM9 dans les cellules de gliome humain et induisant l'apoptose dépendante de la caspase dans les cellules hépatiques humaines [174]. Un autre mécanisme par lequel LA présente un fort effet cytotoxique est l'apoptose induite par les ROS. Par exemple, la chalcone induit un stress oxydatif et, par conséquent, l'apoptose des cellules T24 (lignées cellulaires dérivées du carcinome de la vessie humaine) par des voies dépendantes des mitochondries et en induisant des processus oxydatifs dans le réticulum endoplasmique [175]. Une autre étude sur la cytotoxicité et la génotoxicité des LA a été développée par Bortolotto et al. LA a été comparée à la trans-chalcone (tableaux S1 et S2, composé 2). La cytotoxicité des chalcones naturelles (LA et trans-chalcone) sur MCF-7 et 3T3 (lignées cellulaires de fibroblastes embryonnaires) a été déterminée à 24 et 48 h. Les résultats indiquent une activité cytotoxique marquée après 48 h de traitement. Un test de cytotoxicité MTT(3-[4,5-diméthylthiazol-2-yl]-2,5-bromure de diphényltétrazolium) a montré une réponse dose-dépendante sur le MCF{ {45}} cellules traitées avec trans-chalcone et LA. Pour les composés analysés, la génotoxicité s'est avérée meilleure sur les cellules MCF-7 par rapport aux cellules 3T3. La distorsion de l'ADN provoque lasystème immunitaireactiver pour éliminer les cellules détruites. Cependant, l'activation du système immunitaire pour réduire les cellules d'ADN dégradées contribue à un processus inflammatoire chronique. De plus, la réponse cellulaire à l'ADN dégradé peut être corrigée en induisant une voie apoptotique intrinsèque. La phase G1 est un état qui précède la réplication de l'ADN, dans lequel des facteurs tels que les conditions cellulaires (métabolisme, signalisation et taille des cellules) influencent la progression du cycle cellulaire, provoquant la reconstruction de l'ADN dans les cellules ou initiant le processus d'apoptose. IC50 de LA est de 60,46 uM. La trans-chalcone induit un blocage du cycle cellulaire en phase G1 et intensifie l'apoptose cellulaire. Il a été proposé que le traitement avec LA et trans-chalcone induit l'apoptose par la voie mitochondriale, considérant que l'induction de gènes cruciaux de cette voie se produit après 24 h, tels que le facteur 1 activateur de protéase de l'apoptose protéique et la protéine X associée à Bcl{{ 9}}. Bien que les lignées cellulaires MCF-7 soient connues pour avoir un déficit en caspase 3, une étude a montré que le traitement avec ces chalcones induit le clivage de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP), une polymérase dont le clivage en deux fragments est un indicateur d'apoptose. Répression

du gène Bcl-2 par LA et trans-chalcone dans une analyse PCR expérimentale a montré, au niveau protéique, une administration dose-dépendante aux cellules MCF-7 et une médiation de voie intrinsèque. La cycline D1 est une autre protéine supprimée sur les lignées cellulaires MCF-7 en présence de chalcones. Cette protéine est cruciale pour la progression de la phase G1 à la phase S et est un biomarqueur important pour certains cancers, dont le cancer du sein. Pour ces raisons, la dégradation de la cycline D1 est une cible attrayante pour l'identification de nouveaux agents antitumoraux et est corrélée au blocage du cycle cellulaire [176].

Qui et al. ont également examiné l'effet de LA sur les cellules cancéreuses du poumon in vitro. Le traitement aux flavonoïdes a considérablement réduit la viabilité des cellules A549 et H460 (carcinome pulmonaire humain non à petites cellules), ce changement est fortement influencé par la dose. Un total de 40 μM de licochalcone supprime la croissance des cellules cancéreuses du poumon de 45-80 pour cent après 24 ou 48 h de traitement De plus, le composé présente une faible cytotoxicité sur les cellules épithéliales pulmonaires humaines normales Afin de mettre en évidence si l'un des mécanismes d'inhibition de la croissance des cellules cancéreuses pulmonaires par LA est le blocage du cycle cellulaire, des lignées cellulaires ont été traitées avec différents concentrations du composé pendant 16h puis le cycle cellulaire a été analysé par cytométrie en flux.Les résultats montrent que, selon la dose, la chalcone bloque la phase G2/M sur les cellules A549 et H460.Par la suite, le rôle de LAin induisant l'apoptose a été évalué à l'aide d'une annexine /méthode colorimétrique à l'iodure de propidium. Les résultats montrent qu'il y a une accumulation de cellules apoptotiques dans le groupe traité par LA, qui dépend de la concentration utilisée. De plus, les niveaux de protéines assoc associés à l'apoptose ont été examinés par la méthode Western blot. Les niveaux de PARP clivée et de caspase 3 clivée sont élevés et les protéines anti-apoptotique pré-caspase 3, PARP, Bcl-xL et Bcl -2 sont diminuées 20 h après le traitement à la chalcone. Ces résultats suggèrent que l'apoptose induite par LA est associée à la voie PARP/Bcl-2[177]. Les modèles moléculaires ont montré que LA était ancrée dans les poches de liaison à l'ATP de l'EGFR, y compris la mutation par délétion de l'exon 19, la mutation à site unique L858R, la double mutation L858R/T790M et le type sauvage. Dans les mutations L858R/790M, LA a la capacité d'interagir avec Lys745 par l'interaction cation-II. Des liaisons hydrogène sont formées entre WT EGFR et la licochalcone sur Met793, Lvs745 et Asp 855. La suppression de l'exon 19 a la capacité de modifier la forme de la poche dans laquelle l'interaction avec la licochalcone est considérée comme se produisant, formant des liaisons hydrogène avec Met793, Thr790 et Glu762 . Les données obtenues par les analyses in silico des LA sont un point important pour l'identification de nouveaux inhibiteurs sélectifs de l'EGFR sur différents types de mutations [178].

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3.1.3. Licochalcone B

Anti-cancéreuxles effets de la licochalcone B (LB, tableaux S1 et S2, composé 3) ont été démontrés par analyse sur différentes lignées cellulaires, y compris les cellules humaines du cancer de la vessie T24 et EJ, les cellules cancéreuses orales HN22 et HSC4, MCF-7, A375 (une lignée cellulaire de mélanome humain) et A431 (carcinome épidermoïde). Des études ont montré que LB influence la croissance des cellules cancéreuses, inhibe la formation de métastases, bloque le cycle cellulaire et induit l'apoptose [161]. Kang et al. ont étudié le mécanisme moléculaire par lequel LB induit l'apoptose dans le mélanome humain et les cellules dans les carcinomes épidermoïdes. Il a été démontré que la licochalcone induisait l'apoptose des cellules A375 et A431 par des voies intrinsèques et extrinsèques. En cas de test de l'effet antiprolifératif de la chalcone avec coloration au bleu trypan, il a été observé que LB induit une diminution significative de la viabilité cellulaire, cette diminution est corrélée à la concentration Après l'ajout de LB, des changements significatifs des caractéristiques cellulaires ont été observés, notamment contraction cellulaire, rupture des membranes cellulaires et augmentation du pourcentage de cellules du noyau fragmentées. Des pourcentages accrus de cellules en phase pré-G1- et de cellules apoptotiques ont également été notés [38]. Une autre étude a montré que LB bloque significativement le cycle cellulaire en phase G2/M dans le cas des lignées cellulaires cancéreuses de type HepG2-, et dans le cas des cellules tumorales de la vessie et du sein, le composé bloque la phase S [179]. Song et al. ont mis en évidence l'effet suppresseur de LB sur la croissance des cellules squameuses du carcinome de l'œsophage de type JAK2-. Des études d'amarrage ont été réalisées avec le logiciel Autodock Vina, qui a été utilisé pour prédire le mode de liaison. La structure du récepteur JAK2 à potentiel inhibiteur est disponible dans la Protein Data Bank (PDB entrée 2B7A, résidus 840-1.132). IAK2 joue un rôle important, étant un médiateur intracellulaire de la signalisation des cytokines, et est une protéine tyrosine kinase de la famille JAK. L'ATP se lie fortement à

ions magnésium dans le domaine catalytique des tyrosine kinases. Dans le paramètre d'amarrage, la taille de l'espace étudié comprend le site de liaison à l'ATP caractérisé par les résidus 855-863 et 822, où l'ATP a été calculé avec divers inhibiteurs potentiels de JAK2. Dans les prédictions faites, le ligand LB a été réalisé avec le logiciel Marvin Sketch. Après l'amarrage, les trois meilleures variantes de liaison possibles ont été collectées, qui ont des affinités similaires. Les conclusions des prédictions étaient favorables concernant l'interaction de LB avec la poche de liaison à l'ATP à JAK2 [180, 181].

3.1.4.Licochalcone C

La licochalcone C (LC, tableaux S1 et S2, composé 4) est connue pour diminuer la réponse inflammatoire sur les lignées cellulaires de monocytes. Cela est dû à une réduction de l'expression d'iNOS et à la restauration de l'activité du réseau antioxydant de la superoxyde dismutase, de la catalase et de la glutathion peroxydase. Kwak et al. ont mené une étude pour décrire la relation entre les ROS, la kinase terminale c-Jun NH2 (INK) et la protéine kinase activée par les mitogènes p38 (MAPK) et ont établi l'impact de la LC dans l'induction de l'apoptose sur les lignées cellulaires de cancer de l'œsophage KYSE 30 et KYSE450. Des études antérieures ont déterminé les valeurs IC50 pour le traitement LC (45 ug/mL) après 24 h pour inhiber la prolifération des lignées cellulaires A549, MCF-7 et T24. Des inhibitions de 40, 47 et 68 % ont été obtenues pour trois lignées cellulaires. Kwak et al. ont obtenu une inhibition in vitro dépendante de la dose et du temps de la prolifération des cellules cancéreuses de l'œsophage. Parmi les cinq types de cellules analysés, KYSE30 et KYSE450, qui ont un support génétique commun, ont eu une réponse similaire au traitement LC. Dans une analyse de la croissance indépendante de l'ancrage dans de la gélose molle, les résultats indiquent une réduction significative de la capacité des cellules KYSE30 et KYSE450 à former des colonies. Selon la concentration, les chalcones ont induit l'apoptose dans les deux lignées cellulaires. Le composé a également induit une régulation à la hausse de p24 et p27 (régulateurs de transition négatifs dans les phases G1 et S du cycle cellulaire) et a régulé la cycline D en aval. LC a également augmenté la génération de ROS dans les cellules KYSE30 et KYSE450. Les ROS activent la voie de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) et induisentapoptose cellulaire. De plus, le composé a augmenté le niveau de phosphorylation de JNK, c-Jun et p38 et activé les voies apoptotiques [182]. Semblable à l'étude d'amarrage de Song et al. pour LB[180], Oh et al. ont mis en évidence les interactions de liaison entre les cellules LC et JAK2 humaines. La simulation d'amarrage a été réalisée à l'aide d'Autodock Vina. Pour lancer l'étude d'amarrage, la structure du récepteur JAK2, qui a été solvatée par une expérience aux rayons X, a été obtenue à partir de la Protein Data Bank (PDB entrée 2B7A). La structure du ligand LC a été modélisée par le logiciel Marvin Sketch et optimisée par le logiciel Chimera. Le site catalytique de JAK2 était corrélé avec une région charnière (résidus 929-935), un DFGloop (résidus 994-996) et un Ploop (résidus 858-865). La région charnière en forme de boucle est essentielle pour la reconnaissance de l'ATP et forme des liaisons hydrogène avec des substances. DFGloop contient trois acides aminés (acide aspartique, phénylalanine et glycine) et est associé à la liaison d'un métal nécessaire à la phosphorylation catalytique. Ploop est utile pour stabiliser et former des interactions avec des ligands. Comme on peut le voir, la prédiction d'une éventuelle liaison a été faite à trois endroits fonctionnels. L'étude de Docking a montré que LC interagit avec le site de liaison de l'ATP à JAK2 et a indiqué que JAK2 en est une cible directe. La chalcone a également supprimé l'autophosphorylation de JAK2 en se liant à la poche ATP de p-JAK2 [183, 184].

3.1.5. Licochalcone D

La licochalcone D (LD, tableaux S1 et S2, composé 5) est un flavonoïde actif isolé de Glycyrrhiza inflata. Une étude a été réalisée pour évaluer la capacité de LD à inhiber la prolifération cellulaire par deux cibles pour les cellules cancéreuses du poumon (EGFR et MET) en utilisant des cellules humaines sensibles et résistantes au gefitinib. Pour comprendre la liaison directe de la chalcone à l'EGFR et au MET, des lignées cellulaires sensibles au géfitinib (HCC827) et des lignées cellulaires résistantes au géfitinib (HCC827GR) ont été utilisées. Les résultats des évaluations montrent que le flavonoïde se lie à deux récepteurs, supprimant l'activité des kinases EGFR et MET en tant qu'inhibiteur compétitif de l'ATP. Dans le complexe EGFR, la chalcone a deux liaisons hydrogène formées par Met793 comme point principal et coin latéral d'Asp855 dans la boucle DFG.4-Hydroxy-3-(3-méthyl but{{13} Le groupe }ényl)phényle et le groupe 3,4-dihydroxy-2-méthoxyphényle sont fixés sur le même plan et bloqués entre les résidus hydrophobes Leu718, Val726 et Ala743 de la boucle P et Leu 844. Dans le complexe Met, le céto

groupe de la chalcone forme une liaison hydrogène avec Met1160. Tyr1159 comme point principal et le1084, Vall092, Ala1108 et Lys1110 de Ploop ont été recouverts de la même manière avec un capuchon. Luis est également fortement soutenu par les chaînes hydrophobes latérales du point principal de Met1160 et Leu1140, Met1211 et Ala1221 de la poche ATP inférieure. La position de liaison de l'EGFR ressemble étroitement à la position de liaison de MET, formant des liaisons hydrogène et une interaction hydrophobe. La chalcone est située de manière identique dans la région de liaison des deux récepteurs. La stabilisation du complexe peut être augmentée par une interaction hydrophobe. Les résultats prédits ont été comparés aux données expérimentales, montrant que les flavonoïdes inhibent de manière compétitive les deux récepteurs [185].

3.1.6. Xanthohumol

Les prénylchalcones, en raison de leur diversité structurale, ont des propriétés biologiques différentes, notamment des activités anti-inflammatoires, anticancéreuses et antimutagènes [186]. Des études ont montré que les chalcones naturelles avec des groupes prényl ont le potentiel d'interférer avec p53. Par exemple, le traitement des cellules A549 avec du prényl chalcone xanthohumol (XN, tableaux S1 et S2, composé 6) induit la mort cellulaire apoptotique et bloque le cycle cellulaire en phase G1. Ces activités sont dues à la régulation positive de p53 et p21 du cycle cellulaire et à la régulation négative de la cycline D1. L'apoptose est induite par l'activation de la caspase 3 [187].

XN((3'-(3,3-dimethylallyl)-2',A',4-trihydroxy-6'methoxychalcone) est le flavonoïde prénylé le plus abondant({{7 }}.1-1 pour cent en poids sec) des inflorescences femelles de houblon (Humulus lupulus)[180]. XN est également un constituant de la bière, une source alimentaire majeure deflavonoïdes, où elle est présente à des concentrations supérieures à 0.96 mg/L. En raison de ses activités biologiques uniques et de son impact favorable sur la santé, la prénylchalcone a été largement étudiée récemment [188]. Le composé a une innocuité thérapeutique et diverses bioactivités, notamment des propriétés anticancéreuses, antidiabétiques, anti-inflammatoires, antioxydantes et antibactériennes. Ces dernières années, un nombre croissant d'études ont démontré un large spectre d'activité anticancéreuse du XN dans le cancer du poumon, le carcinome hépatocellulaire, le cancer du sein, la leucémie, le cancer de la prostate, le cancer du pancréas, le cancer du côlon, le cancer du pancréas et le cancer du glioblastome. L'exposition des cellules cancéreuses au XN inhibe leur prolifération, leur migration et leur invasion et module l'autophagie. Chalcone a également la capacité d'induire l'apoptose et de bloquer le cycle cellulaire [189-193]. De plus, la chalcone induit une apoptose dépendante et indépendante de l'activité de la caspase et inhibe l'invasion des cellules cancéreuses et l'angiogenèse [194]. Ses propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes et anticancéreuses sont corrélées à l'effet chimiopréventif du composé [195]. La prénylchalcone est également métabolisée en 8-prénylnaringénine, le phytoestrogène le plus puissant connu à ce jour [196].

Akt (également appelée protéine kinase B ou PKB) est une sérine/thréonine-protéine kinase spécifique et un point important dans les voies de signalisation cellulaire. L'activité Akt est altérée dans de nombreux types de cancers et impliquée dans divers processus biologiques, notamment la prolifération cellulaire, l'apoptose, la transcription, la migration et l'invasion. Pour confirmer la capacité de XN à se lier à Akt, une étude d'amarrage in silico a été réalisée à l'aide du logiciel Schrodinger Suite 2015. Les molécules d'eau ont été éliminées et le pH des atomes d'hydrogène considérés était de 7. Un site de liaison à l'ATP a été généré pour l'étude d'amarrage. XN a été préparé pour l'amarrage en l'absence de paramètres à l'aide du programme LigPrep. Par la suite, les études d'amarrage de XN avec Aktl et Akt2 se sont accompagnées de paramètres absents en utilisant la méthode de précision supplémentaire avec le programme Glide afin d'obtenir les meilleures représentations structurales. Les résultats de l'étude d'amarrage montrent que XN forme des liaisons hydrogène avec Ala230, Glu228, Glu234 et Lys158 d'Akt1 et avec Glu236, Thr213 et Lvs181 d'Akt2. Des modèles de xénogreffe (PDX) ont été identifiés pour traduire les études de recherche fondamentale en applications cliniques. De plus en plus, les caractéristiques biologiques et génétiques des patients donneurs sont considérées comme préservées par les modèles PDX, ce qui constitue le principal avantage par rapport aux modèles basés sur des lignées cellulaires. Des modèles PDX ont été utilisés pour analyser les biomarqueurs et prédire la réponse à la thérapie XN dans les essais cliniques. Les effets chimiopréventifs de la prénylchalcone ont été comparés en fonction des niveaux d'Akt. Les résultats montrent que les modèles tumoraux exprimant un niveau élevé d'Akt ont une diminution significative du volume et du poids de la tumeur lorsqu'ils sont traités avec XN [197]. Guo et al. ont étudié in vitro et in vivo l'effet de XN dans le cancer gastrique, montrant que la prénylchalcone induit l'apoptose en activant les caspases, en régulant Bcl-2 et en influençant la kinase PI3K/Akt/mTOR. XN inhibe la viabilité des cellules cancéreuses gastriques de manière dépendante de la concentration. Sur les lignées cellulaires, le flavonoïde exerce le meilleur effet sur la viabilité des cellules SGC-7901 et n'influence pas ce paramètre sur les cellules GES-1 à 6, 8 et 10 ug/mL de chalcone. À partir d'une analyse par cytométrie en flux, il a été observé que la prénylchalone augmente significativement le nombre de cellules apoptotiques dans le cancer gastrique. L'effet de XN sur les protéines pro- et anti-apoptotiques a été mis en évidence par analyse Western blot. Les taux de protéines Bcl-2 et Bcl-XL ont diminué après l'administration de flavonoïdes, cette diminution est corrélée à la concentration administrée. XN a également augmenté les niveaux de protéines Bax et Bid, la meilleure activité étant observée pour 10 uM/mL de chalcone. De plus, les niveaux de caspase 3 clivée et de protéine PARP clivée ont augmenté de manière significative en présence de chalcone. Pour ces raisons, on peut affirmer que les flavonoïdes influencent favorablement et significativement les niveaux de protéines pro- et anti-apoptotique. Un total de 10 uM/mL de XN induit une apoptose significative des cellules SGC-7901. Un total de 8 et 6 uM/mL de chalcone induit l'apoptose de 34 ± 3 % de cellules et de 23 ± 2 % de cellules, respectivement. De plus, le flavonoïde modifie de manière significative la phosphorylation de PI3K, Akt et mTOR augmente le niveau de p-PTEM et diminue le niveau de p-Akt (Thr308), p-Akt (Ser473) et m-Tor (Ser2448). Les données résultantes indiquent que la prénylchalcone n'influence pas de manière significative les niveaux d'Akt, de PTEN, de GSK-3 et de mTOR. Les déterminations chez les souris de xénogreffe SGC7901 ont montré que le traitement XN diminuait le volume de la tumeur d'une manière relativement dépendante de la concentration. Pour confirmer la suppression de la signalisation PI3K/Akt in vivo, l'expression phosphorylée d'Akt et de mTOR sur des tumeurs xénographiques a été évaluée. L'examen anatomopathologique des coupes d'hématoxyline et d'éosine a révélé des anomalies morphologiques importantes. Cependant, XN réduit les niveaux d'Akt et de mTOR phosphorylés dépendant de la concentration. Le traitement à la prénylchalcone a significativement diminué la prolifération cellulaire et augmenté l'apoptose des cellules tumorales par rapport aux cellules témoins [198].

XN, à des concentrations supérieures à 10 umol/L, inhibe la prolifération des cellules cancéreuses pancréatiques in vitro. À des concentrations inférieures à 5 umol/L, la chalcone inhibe l'activité angiogénique dépendante de NF-kB dans les cellules cancéreuses pancréatiques. A cette concentration, aucune cytotoxicité n'a été observée sur les cellules pancréatiques par la méthode WST-1. Cependant, la conclusion de l'étude était que XN influence l'angiogenèse induite par le cancer du pancréas en régulant à la baisse la production de VEGF et d'IL-8 (une interleukine), qui est spécifique et médiée par l'inactivation de NF-kB [194]. évaluer l'activité anticancéreuse de XN, les lignées cellulaires HepG2 ont été soumises à une analyse MTT pour déterminer la prolifération cellulaire. La prénylchalcone a réduit la prolifération cellulaire en fonction de la concentration et du temps. Zhao et al. ont observé que l'exposition de lignées cellulaires à 200 μM de XN pendant un jour est moins efficace que de les traiter avec 100-200 μM de chalcone pendant 2-3 jours. A 50 uM de chalcone, une inhibition significative de la prolifération des cellules HepG2 a été observée après 3 jours. Dans la même étude, il a été montré que la prénylchalcone provoque une augmentation significative de l'activité de la caspase 3. De plus, par analyse Western blot, il a été montré que 100-150 uM de XN inhibait de manière significative l'expression de la protéine NF-kB sur les lignées cellulaires. Par cette analyse, il a également été observé que la prénylchalcone a la capacité d'augmenter l'expression de la protéine p53, et 20 uM de XN ont déterminé une intensification de la signalisation Bax, celle-ci étant corrélée avec le temps [199]. Des études sur le profil d'innocuité de XN montrent que 1000 mg/kg du composé ne modifient pas le fonctionnement des organes vitaux et l'homéostasie chez la souris. La prénylchalcone a la capacité d'augmenter la production d'IL-2 dans les lymphocytes T, ce qui démontre sa capacité à favoriser une réponse immunitaire médiée par The. XN inhibe également -12. qui produit indirectement la différenciation des cellules du système immunitaire en activant les molécules de transcription. Les lymphocytes cytotoxiques sont un type d'effecteur cellulaire crucial pour l'immunité cellulaire et jouent un rôle important dans le processus d'immunologie antitumorale. Les lymphocytes cytotoxiques CD8 plus T existent sous forme de CTL-P, un précurseur cellulaire inactif in vivo. Ce précurseur est activé par l'antigène en présence de cytokines Th1 puis se développe en lymphocytes T cytotoxiques matures. Une augmentation significative de CD8 plus/CD25 plus a été démontrée, suivie par la transition de Th2 à Th1 dans le microclimat tumoral. Le rapport CD8 plus/CD25* des lymphocytes T est fortement augmenté lorsque les lymphocytes T cytotoxiques sont activés par le CoCl2 sur les lignées cellulaires 4T1. La fonction des cellules Th1 et Th2 dépend de la sécrétion de diverses cytokines. Pour étudier les effets de XN sur les cytokines Th1 et Th2, Zhang et al. déterminé les taux sériques de cytokines associées à Th1l et Th2- à l'aide de kits ELISA. Il a été démontré que le dérivé prényl augmente de manière significative l'expression des cytokines Th1 (y compris IL-2 et IFN-y) et diminue les niveaux de cytokines Th2 (y compris IL-4 et IL-10). Cette conclusion s'explique par le fait que Th1 et Th2 sont des inhibiteurs mutuels. De plus, le rapport Th1/Th2 a été déterminé par cytométrie en flux, montrant qu'il est significativement augmenté par XN. Des études similaires ont rapporté cette découverte pour diverses tumeurs. Les patients atteints de carcinomes épidermoïdes avancés du cou et de la tête ont de faibles niveaux de cytokines Th1 par rapport aux patients qui sont moins graves et ont des niveaux élevés de cytokines Th2. La thérapie combinée produit la transition des cytokines Th2 vers Th1 dans l'environnement tumoral. Les résultats des études indiquent un trouble du rapport des cytokines Th1/Th2, ce changement étant observé pour plusieurs types de tumeurs, le plus souvent au stade terminal du cancer. Pour confirmer le mécanisme potentiel de XN sur le rapport des cytokines Thl/'Th2, l'expression de facteurs clés dans la voie de différenciation Th1 et Th2 a été déterminée. Physiologiquement, les cellules Th0 se différencient proportionnellement en cellules Thl et Th2. De plus, l'activation des molécules transcriptionnelles 4 et 6 joue un rôle vital dans la différenciation des cellules Th0 en Th1 et Th2. T-bet et GATA-3 jouent également deux rôles essentiels. Le CpG-ODN (cytosine-phosphorothioate-guanine contenant un oligodésoxynucléotide), un puissant adjuvant Th1, diminue l'expression de GATA-3 et l'activation de la molécule transcriptionnelle 6 en activant T-bet et les molécules transcriptionnelles 1 et 4 dans les modèles de cancer du poumon. XN augmente l'expression de T-bet et diminue l'expression de GATA-3. L'activation de la molécule transcriptionnelle 4 est augmentée en présence de XN, mais elle n'influence pas l'activation de la molécule transcriptionnelle 6. Pour cette raison, on peut affirmer que l'activation de la molécule transcriptionnelle 4 joue un rôle positif dans la régulation de la cytokine Th1/Th2. rapport par XN [200].

La voie de signalisation notch joue un rôle important dans le cancer du sein, qui est une cible thérapeutique pour son traitement. Elle est impliquée dans l'initiation et la progression du cancer du sein, l'activité aberrante de cette voie étant associée à cette pathologie. L'inhibition de la voie de signalisation Notch par les inhibiteurs de la gamma-sécrétase et par l'anticorps monoclonal anti-delta-like 4 est favorable au traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique et des tumeurs solides. Les mécanismes de ces agents comprennent le blocage du cycle cellulaire ou l'apoptose et la perturbation de l'angiogenèse. Soleil et al. ont étudié le potentiel thérapeutique de XN sur des lignées cellulaires de cancer du sein, soulignant sa capacité à inhiber la prolifération cellulaire, à bloquer le cycle cellulaire et à induire l'apoptose in vitro. Une réduction de la croissance tumorale in vivo a également été déterminée. De plus, la possibilité pour la prénylchalcone d'inhiber la croissance des cellules humaines du cancer du sein par la voie de signalisation Notch a été étudiée. Pour déterminer si XN cible la voie de signalisation Notch, une méthode Notch 1 fonctionnalisée a été utilisée, en utilisant un inhibiteur de la gamma-sécrétase (DAPT) comme contrôle. Le but de l'étude était d'évaluer la possibilité que la prénylchalcone réduise l'activité de liaison de Notch1 au transgène CBF1. Il a été démontré que XN inhibe la prolifération et induit l'apoptose en inhibant la voie Notch 1. De plus, par la méthode MTT et la microscopie optique, il a été démontré que la prénylchalcone inhibe la prolifération cellulaire sur les lignées cellulaires du cancer du sein. Des études antérieures ont montré que les inhibiteurs de la voie Notch sont également des inhibiteurs de l'expression de l'EGFR, un autre élément incriminé dans le cancer du sein. De plus, XN agit sur les protéines associées aux métastases tumorales et inhibe la migration cellulaire en augmentant l'expression de ces protéines. Une étude a mis en évidence le blocage du cycle cellulaire en phase G0/G1 et l'induction de l'apoptose des cellules MCF-7 et MDA-MB-231 par XN [201].

3.1.7. Pandurétine A

Anti-cancéreuxl'activité du pandurate A (PA, Tableaux S1 et S2, composé 7), une cyclohexanylchalcone isolée du pandurate de Boesenbergia, a été étudiée. La plante contient des prénylchalcones et d'autres flavonoïdes en tant que molécules bioactives majeures, qui sont décrites dans la littérature comme ayant des propriétés cytotoxiques préférentielles sur la lignée cellulaire pancréatique humaine PANC-1. [202,203] L'AP est actif dans le mélanome, l'adénocarcinome du côlon et le cancer de la prostate. Les analyses protéomiques montrent que le PA a une cytotoxicité sur les cellules de mélanome qui dépend de la dénaturation du processus de phosphorylation oxydative mitochondriale, avec l'activité de la voie de sécrétion et l'apoptose induites par les processus oxydatifs. À cet égard, il a été démontré que le stress oxydatif peut être le résultat de la stimulation de l'autophagie en tant que réponse secondaire à une ROS élevée [204]. La littérature indique qu'une concentration de 9 ug/mL de PA inhibe complètement la croissance des cellules MCF-7 et des cellules HT-29 (une lignée cellulaire du cancer du côlon humain)[205]. La chalcone a des propriétés anticancéreuses sur divers types de cellules, notamment le mélanome, l'adénocarcinome du côlon et le cancer de la prostate [204]. Liu et al. ont mis en évidence l'effet cytotoxique de la chalcone sur les lignées cellulaires MCF-7, T47D (cancer du sein humain) et MCF-10A (cellules mammaires non tumorales). Les valeurs IC50 de PA sur les cellules MCF-7 étaient de 15 μM à 24 h et de 11,5 μM à 48 h. Dans le cas des cellules T47D, la CI50 était de 17,5 μM à 24 h et de 14,5 μM à 48 h. L'AP n'influence pas la prolifération des cellules MCF-10A. Pour identifier les mécanismes par lesquels la chalcone induit le blocage du cycle cellulaire dans les cellules MCF-7 en phase GO/G1, une analyse Western blot a été utilisée, qui visait à évaluer la modulation des protéines régulatrices dans le cycle cellulaire. Les résultats montrent que le traitement par PA induit une diminution de l'expression de la cycline D1 et de CDK4 et augmente l'expression de p21Cip1 et p27, expliquant ainsi le blocage en phase G0/Gl. Le PA isolé de Kaempferia pandurate induit un blocage du cycle cellulaire dans les cellules PC -3 (adénocarcinome de la prostate) indépendantes des androgènes et dans les cellules humaines DU145 (une lignée cellulaire du cancer de la prostate humaine). La fragmentation de l'ADN internucléosomal est un marqueur de l'apoptose. Étant donné que les fragments d'ADN de faible poids moléculaire sont extraits par coloration des cellules dans des solutions aqueuses, les cellules apoptotiques peuvent être identifiées par des histogrammes de fréquence de la teneur en ADN sous la forme de cellules avec une teneur en ADN fractionné. Une population de cellules MCF -7 en phase sous-G1 a été analysée. La teneur en phase G1 des cellules était de 1,17 ± 0,11 et dans les cellules traitées avec PA (10, 15 et 20 μM), elle était de 1,84 ± 0,18, 2,62 ± 0,21 et 4,52 ± 0,28, respectivement. L'augmentation du traitement à la chalcone était due à l'intensification de la fragmentation de l'ADN sur les lignées MCF-7, un fait confirmé par la population cellulaire en phase sous-G1 [206].

Parmi les protéines clés de l'invasion et de la métastase des cellules cancéreuses, l'induction est celle des métalloprotéinases matricielles. Ils dégradent les composants de la matrice extracellulaire et facilitent l'invasion et la migration des cellules. De plus, la surexpression des métalloprotéinases peut induire une transition épithéliale-mésenchymateuse. L'AP supprime la sécrétion et l'activation de la métalloprotéinase 2, provoquant une inhibition de la migration, de l'invasion et de la morphogenèse des cellules endothéliales sur les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine (HUVEC). De plus, des doses subtoxiques de chalcones sont suffisantes pour réguler négativement la métalloprotéinase 2 dans les cellules cancéreuses du poumon [207].

3.1.8. Cardamonine

La cardamome (CD, tableaux S1 et S2, composé 8), une chalcone de Campomanesia adamantium (Myrtaceae), augmente la fragmentation de l'ADN et diminue l'activité NF-kB dans les cellules PC-3. Ces résultats indiquent le potentiel thérapeutique de la chalcone dans le traitement du cancer de la prostate [20]. Le CD est considéré comme l'un des composés antitumoraux les plus actifs dans lesquels l'activation du virus d'Epstein-Barr est impliquée [208]. Les effets anticancéreux de la MC sont corrélés à l'induction de l'apoptose, à l'inhibition de la prolifération et de la migration cellulaire et à une influence sur le cycle cellulaire. La chalcone a également la capacité de réduire la résistance des cellules cancéreuses au traitement. En combinaison avec le 5-fluorouracile ou le cis-platine, des activités antitumorales accrues sont obtenues. Par exemple, le CD a la capacité d'inhiber significativement la résistance à la chimiothérapie des cellules cancéreuses du côlon, induit l'apoptose, active les caspases 3 et 9, facilite l'expression de la protéine Bax, inhibe significativement c-myc et porte des 50 et NF-kB spécifiques [209 ]. Hou et al. ont étudié le potentiel thérapeutique et les mécanismes moléculaires de la MC sur des cellules cancéreuses gastriques résistantes au 5-fluorouracile. La sensibilité de BGC-823/5-fluorouracile au 5-fluorouracile a été confirmée en augmentant l'apoptose et en bloquant le cycle cellulaire en présence de CD. La chalcone augmente la sensibilité des cellules cancéreuses au 5-fluorouracile en supprimant la voie de signalisation Wnt/ -caténine (qui joue un rôle important dans la tumorigenèse), et les mutations activées dans les gènes Wnt/ -caténine sont associées à la résistance au traitement anticancéreux . Il inhibe l'expression de la glycoprotéine P, de la -caténine et du TCF-4. De plus, CD bloque spécifiquement la formation du complexe -caténine/TCF-4, provoquant ainsi une signalisation aberrante Wnt/ -caténine [210]. Chambre et al. ont étudié les effets antiprolifératifs et apoptotiques de la CD sur les cellules HepG2. L'action inhibitrice de

la chalcone sur la prolifération des cellules HepG2 était significative après 72 h, la cytotoxicité étant similaire à celle du 5-fluorouracile. Les valeurs déterminées pour d'autres agents chimiothérapeutiques utilisés comme étalons (par exemple, le sorafénib) étaient beaucoup plus faibles. De plus, l'effet cytotoxique du composé est sélectif sur les cellules tumorales et n'influence pas négativement les cellules normales, ce qui est un avantage du CD par rapport au 5-fluorouracile. L'accumulation de CD dans la phase G1 du cycle cellulaire a été observée après 72 h et indique une inhibition de la croissance des cellules HepG2 en empêchant la division cellulaire [211].

Des études d'amarrage comparatives du CD et du 5-fluorouracile et de son interaction avec BaxBH3 montrent que le 5-fluorouracile a une énergie de liaison plus élevée qu'un CD. La chalcone forme trois liaisons hydrogène (Phe30, Val50 et Gln52). L'interaction entre CD et Bcl est réalisée par trois liaisons hydrogène (Asp15, Gln18 et Ser28), et dans le cas du 5-fluorouracile est réalisée par quatre liaisons. De plus, dans le cas de cette interaction, l'énergie de liaison du CD est inférieure à celle du 5-fluorouracile. Cela peut être attribué aux résidus aromatiques dans la structure de la chalcone, qui sont impliqués dans les liaisons II, qui ont la capacité de stabiliser la poche active et de provoquer une diminution de l'énergie de liaison. Les résultats d'études in silico montrent que le 5-fluorouracile a des énergies de liaison plus élevées que la caspase 3 par rapport au CD. Le CD montre deux liaisons hydrogène dans l'interaction avec la caspase 3 (Cys163 et Arg64). La chalcone a également des liaisons II-II avec TYR204. L'énergie de liaison libre du 5-fluorouracile est supérieure à celle du CD, ce qui s'explique par la stabilisation de la poche active par deux résidus aromatiques dans la structure de la chalcone [212].

3.1.9. Lonchocarpine

La lonchocarpine (tableaux S1 et S2, composé 9) est une chalcone naturelle extraite de Lonchiocarpus sericeus. Des effets cytotoxiques de cette chalcone ont été décrits sur des lignées cellulaires de neuroblastome et de leucémie. On sait que 24h après traitement avec 50 uM de lonchocarpine sur des lignées de neuroblastome SK-N-SH, une induction de la phosphorylation de l'AMPK a lieu, ce qui augmente l'absorption du glucose et inhibe la synthèse des protéines. La chalcone a également la capacité de diminuer la viabilité cellulaire. Sur les lignées cellulaires de cancer colorectal HCT116, SW480 et DLD, la lonchocarpine réduit la viabilité cellulaire de 20 μM. Des études montrent que la lonchocarpine a la capacité d'inhiber les cellules cancéreuses du poumon H292 in vitro par la mort cellulaire induite par la caspase-3-qui précède l'apoptose. De plus, il a été observé que la lonchocarpine inhibe la signalisation Wnt/-caténine in vivo dans des modèles embryonnaires de Xenopus laevis. L'injection de la chalcone dans un modèle de récepteur spécifique Wnt8-co-injecté (SO1234) a entraîné une suppression de 82 % de l'activation du gène du récepteur de signalisation Wnt/-caténine [213].

Dans une étude de Chen et al., les résultats de l'analyse 3D-QSAR indiquent un hydrophobe C-4, C-5, C-11, C-1/ et C -2 interaction dans la lonchocarpine. Cette interaction augmente la capacité cytotoxique de ce composé, ayant une contribution de 23 % dans le modèle. Les études d'amarrage pour la lonchocarpine ont donné les mêmes résultats que le modèle 3D-QSAR hydrophobe, avec la surface hydrophobe dans le C-4, C-5, C-11, C-1' , et C-2'régions de loncocarpine interagissant avec le complexe Bcl-2. La boucle hydrophobe de la protéine Bcl-2 forme un complexe avec le peptide BaxBH3, qui peut être interrompu par des composés synthétiques de navitoclax ou de lonchocarpine. Cela montre que la boucle hydrophobe des membres de la famille Bcl-2 est une cible pour l'apoptose induite par la loncocarpine sur les cellules H292 et donc pour l'activation de la caspase 3 [214].

Les autres chalcones naturelles aux propriétés anticancéreuses sont la butéine (tableaux S1 et S2, composé 10), l'isoliquiritigénine (tableaux S1 et S2, composé 11), la flavokawaïne (tableaux S1 et S2, composé 12) et l'isobavachalcone (tableaux S1 et S2, composé 13) [155].

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