Immunophénotypage du microenvironnement tumoral

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Le tissu tumoral est souvent dépendant du microenvironnement dont il dépend, et le microenvironnement immunitaire tumoral (TIME) est un système extrêmement complexe, dans lequel diverses cellules immunitaires, cellules stromales et cytokines peuvent interagir avec les tumeurs. La régulation de ces réseaux du système immunitaire a des interactions complexes avec les tumeurs et a un impact important sur le développement tumoral et la réponse immunothérapeutique.

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Immunophénotype global du microenvironnement tumoral

Le statut global des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) dans le microenvironnement tumoral (TME) est corrélé à l'efficacité de l'immunothérapie. Des images standard de cancer pathologique peuvent être obtenues sur la base d'une "coloration informatique" dérivée de l'apprentissage en profondeur et utilisées pour l'identification des TIL tumoraux. Selon le statut des cellules immunitaires dans TIME, les schémas d'infiltration immunitaire tumorale peuvent être grossièrement divisés en trois types : le type d'inflammation immunitaire, le type d'exclusion immunitaire et le type de désert immunitaire. Le type immuno-inflammatoire est caractérisé par la présence de lymphocytes T CD8 plus et CD4 plus dans le parenchyme tumoral, accompagnée de l'expression de molécules de point de contrôle immunitaire, suggérant que ces tumeurs ont une réponse immunitaire antitumorale potentielle au traitement par les ICI. Le type immuno-exclu est caractérisé par la présence de types de cellules immunitaires distincts dans la marge agressive ou le stroma de la tumeur, mais n'infiltrant pas le parenchyme tumoral. Des études ont analysé des échantillons avant le traitement contre la mort cellulaire programmée 1 (PD-1)/et son ligand (mort cellulaire programmée-ligand 1, PD-L1), et les résultats montrent que les répondeurs envahissent L'abondance des cellules CD8 plus T était relativement élevé à la marge sexuelle, et des prélèvements en série pendant le traitement ont montré une augmentation de l'infiltration de lymphocytes CD8 plus T dans le parenchyme tumoral. Le type de désert immunitaire est caractérisé par un manque de lymphocytes T abondants dans le parenchyme ou le stroma tumoral, qui répond mal aux ICI. Récemment, un score immunitaire a été proposé comme indicateur efficace pour caractériser le statut immunitaire TME, la classification des tumeurs et pour prédire la réponse au traitement et le pronostic, impliquant l'expression de deux populations de lymphocytes (CD8 plus et mémoire [CD45RO plus ] T lymphocytes) dans le centre et marges invasives de la tumeur. densité. MLECNIK et al ont évalué le score immunitaire dans 599 cas d'échantillons de cancer colorectal de stade I-IV et ont confirmé qu'il était significativement corrélé à la survie sans progression (PFS) et à la survie globale (OS) des patients atteints de tumeur, et de nombreuses analyses factorielles ont également montré le supériorité du score immunitaire pour prédire la récidive de la maladie et la survie. La valeur des scores immunitaires pour prédire l'efficacité du traitement par les ICI est en cours de validation dans des essais cliniques sur le mélanome et le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC).

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Une étude a utilisé l'analyse du transcriptome pour classer le TME et a confirmé que les sous-types microenvironnementaux peuvent être utilisés comme prédicteurs de l'efficacité de l'immunothérapie. Les chercheurs ont d'abord recherché dans la littérature publiée les signatures d'expression génique fonctionnelle (Fges) des composants TME (tels que les principaux composants tumoraux, les cellules immunitaires, les cellules stromales et d'autres populations cellulaires) ; puis construit une délimitation complète d'un modèle unique de TME ; utiliser ensuite plusieurs bases de données telles que l'Atlas du génome du cancer (TCGA), le Consortium international du génome du cancer (ICGC) ou l'expression génotype-tissu (GTEx) La précision de la classification Fges a été validée avec l'ensemble de données et s'est avérée hautement spécifiques, telles que l'expression de gènes caractéristiques de la prolifération tumorale (y compris les gènes liés au cycle cellulaire et à la progression tumorale) par rapport aux tissus normaux et aux grains de beauté. Le mélanome malin a une forte corrélation ; enfin, 29 Fges ont été utilisés pour classer le mélanome TME et divisés en 4 sous-types microenvironnementaux suivants : (1) immuno-enrichi et fibrotique (immuno-enrichi, fibrotique, IE/F) ; (2) enrichissement immunitaire, non fibrotique (immuno-enrichi, fibrotique, IE); (3) fibrotique (fibrotique, F); (4) immunodéprimé (immuno-appauvri, D). Les différents sous-types de TME mentionnés ci-dessus sont significativement différents, ont une corrélation avec l'immunothérapie et peuvent être utilisés comme biomarqueurs prédictifs potentiels. Par exemple, dans l'immunothérapie anti-cytotoxique T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4), les patients atteints de mélanome cutané de type IE ont eu un taux de réponse au traitement de 82 %, contre 10 pour le type F % et IE OS est le plus long. De plus, en analysant avant et après l'immunothérapie, l'évolution dynamique du TME pour l'immunothérapie peut également être observée. Par exemple, parmi les patients atteints de mélanome recevant un traitement anti-PD-1, les répondeurs étaient essentiellement IE/F ou IE, qui sont restés inchangés pendant le traitement ou se sont développés dans un environnement immuno-enrichi ; tandis que les non-répondeurs étaient pour la plupart de type F TME, qui semble maintenir ou évoluer vers le TME immunosuppresseur pendant le traitement. Ce système de classification TME peut également expliquer l'efficacité de l'immunothérapie chez les patients à faible charge mutationnelle tumorale (TMB), et dans une cohorte élargie sans données TMB, la classification TME utilisant des biopsies avant et pendant le traitement a toujours un bon potentiel prédictif. Par conséquent, les deux systèmes de classification, le typage TME et l'analyse TMB, peuvent se compléter en tant que biomarqueurs d'immunothérapie.

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Immunophénotypes microenvironnementaux spécifiques

En plus du phénotype immunitaire global du microenvironnement, l'expression de certaines molécules sur les cellules immunitaires ou les cellules stromales dans le TME peut également caractériser des phénotypes immunitaires spécifiques dans le microenvironnement, affectant ainsi l'efficacité de l'immunothérapie, et a été progressivement explorée comme facteur prédictif. marqueur d'immunothérapie. . Des études récentes ont montré que le CD28 peut être utilisé comme marqueur prédictif de l'efficacité de l'immunothérapie, et sur cette base, de nouvelles immunothérapies peuvent être développées. Contrairement à CTLA-4, CD28 est un récepteur co-stimulateur qui interagit avec CD80/86 pour moduler la fonction immunitaire, activant plusieurs mécanismes qui favorisent les réponses immunitaires. La tyrosine kinase des lymphocytes T (LCK), la voie de la phosphatidylinositol 3- kinase (PI3K) et la protéine kinase C (PKC) et d'autres voies de signalisation peuvent activer le CD28, puis activer une variété de facteurs de transcription en aval, tels que la protéine activatrice {{ 9}} (AP-1) et le facteur nucléaire-κB (facteur de transcription nucléaire-κB, NF-κB). Ces facteurs de transcription sont essentiels à la production d'IL-2 et à l'activation et à la survie des lymphocytes T. KAMPHORST et al. ont découvert que la signalisation CD28 joue un rôle important dans l'activation et la récupération de CD8 plus la prolifération des cellules T et la réponse anti-tumorale. La thérapie anti-PD-1 a un effet de prolifération sélective sur les cellules CD28 plus. Par conséquent, il est recommandé d'utiliser CD28 comme prédicteur de CD8 plus les lymphocytes T chez les patients atteints de tumeur. Biomarqueurs potentiels de réponse. De plus, PD-1 inhibe la signalisation via le récepteur des lymphocytes T (TCR) après avoir été activé par son ligand PD-L1. En détectant la signalisation PD-1 dans un système de reconstitution biochimique, HUI et al. ont constaté que le récepteur co-stimulateur CD28 est plus susceptible que le TCR en tant que cible de la PD-1 de recruter la déphosphorylation de la phosphatase Shp2 ; L'activation de PD-1 par L1 déphosphoryle préférentiellement, plutôt que TCR. Par conséquent, on pense que PD -1 inhibe principalement la fonction des cellules T en inactivant la signalisation CD28, indiquant que la voie de co-stimulation joue un rôle clé dans la régulation de la fonction des cellules T effectrices (Teffs) et anti-PD-L1/PD -1 effet de réponse thérapeutique. À l'avenir, le sauvetage du phénotype de déplétion des lymphocytes T en bloquant mieux la liaison de PD-1 au CD28 pourrait constituer une stratégie d'immunothérapie antitumorale potentiellement efficace.

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En plus des molécules activatrices, l'expression de points de contrôle immunitaires à la surface des cellules immunitaires est également le reflet du phénotype immunitaire d'un microenvironnement spécifique, qui peut influencer et prédire l'efficacité de l'immunothérapie. Parmi eux, PD-1 est la molécule de point de contrôle la plus étudiée et la plus largement utilisée. Des études ont montré que l'équilibre de l'expression de PD-1 entre les cellules T effectrices et les cellules T régulatrices (Tregs) dans le TME peut prédire l'efficacité clinique de la thérapie par blocage de PD-1. L'étude a utilisé la cytométrie en flux pour détecter les TIL et a constaté que le rapport PD-1 plus CD8 plus lymphocytes T/PD-1 plus cellules Tregs dans le TME des patients atteints de PD efficace et inefficace-1 le traitement par anticorps monoclonaux était significativement différent, et le TME des patients avec un traitement efficace était significativement différent. Il y a une forte infiltration de cellules PD-1 plus CD8 plus T dans le TME, et les cellules CD8 plus T avec une expression élevée de PD-1 ont des peptides antigéniques de haute affinité ; au contraire, PD-1 est fortement exprimé dans les cellules Treg effectrices du TME des patients dont le traitement est inefficace. Une autre nouvelle protéine de point de contrôle immunitaire est l'immunoglobuline des lymphocytes T et le domaine ITIM (immunoglobuline des lymphocytes T et domaine du motif inhibiteur à base de tyrosine de l'immunorécepteur, TIGHT), qui sont impliqués dans les lymphocytes, en particulier dans les cellules effectrices CD8 plus T et les tueurs naturels. exprimée en cellules tueuses naturelles (NK). TIGIT peut inhiber les cellules immunitaires à plusieurs étapes du cycle immunitaire de la tumeur. Lorsque TIGIT à la surface des cellules NK et des cellules T se lie au récepteur du poliovirus hautement exprimé (PVR ou CD155) à la surface des cellules tumorales, les effets de destruction des cellules tumorales des cellules NK et des cellules T ont été inhibés. L'immunité anti-tumorale peut être restaurée en empêchant TIGIT de se lier à ses ligands. Par exemple, MK-7684 est un anticorps monoclonal IgG1 humanisé qui se lie au TIGIT et bloque son interaction avec ses ligands CD112 et CD155 (NCT02964013, NCT04305041). De plus, les cellules immunitaires peuvent également exprimer d'autres récepteurs inhibiteurs, tels que CTLA-4, l'immunoglobuline des lymphocytes T et la molécule 3 contenant de la mucine (TIM-3), etc., qui conduisent à une résistance immunitaire tumorale. THOMSEN et al. ont constaté que la co-expression accrue de plusieurs points de contrôle immunitaires, tels que PD-1, TIM-3, CTLA-4 et le gène d'activation des lymphocytes-3 (LAG-3 ), peut favoriser la progression des lymphocytes T Épuisement sexuel sévère, qui médie davantage la génération de résistance aux ICI. Prises ensemble, l'expression de ces molécules d'activation immunitaire et de ces molécules de point de contrôle peut représenter des signatures immunophénotypiques spécifiques au microenvironnement, qui ont non seulement une valeur potentielle pour prédire l'efficacité thérapeutique des ICI, mais également aider à faciliter le développement de stratégies immunothérapeutiques ciblant ces molécules.