Liens pathologiques entre la stéatose hépatique non alcoolique et la maladie rénale chronique

Mots clésStéatose hépatique non alcoolique · Maladie rénale chronique · Mécanismes pathogènes· Interaction · Voie commune

AbstraitArrière-plan: Stéatose hépatique non alcooliqueetmaladie rénale chroniquesont des problèmes majeurs de santé publique dans le monde. Le fardeau clinique de la stéatose hépatique non alcoolique ne se limite pas seulement à la morbidité et à la mortalité liées au foie, mais inclut également le fardeau des complications extrahépatiques chroniques. Il est bien connu que lele foie et les reins sont strictement interconnectés dans des conditions physiologiques et pathologiques. 

Résumé : De plus en plus de preuves indiquent une forte association entre la stéatose hépatique non alcoolique et la maladie rénale chronique, indépendamment des facteurs de risque cardiorénal identifiés. La présence et la gravité de la stéatose hépatique non alcoolique sont liées au stade de développement et au risque de maladie rénale chronique. La progression de la maladie rénale chronique contribue également à la formation de graisses non alcooliquesdéveloppement d'une maladie du foie. La stéatose hépatique non alcoolique et la maladie rénale chronique contribuent mutuellement à la progression de la maladie par des liens pathologiques. Des mécanismes pathogéniques communs existent également entre la stéatose hépatique non alcoolique etmaladie rénale chronique, y comprispyroptoseetferroptose. De plus, le recours à la transplantation combinée foie-rein a augmenté de façon exponentielle ces dernières années.

Messages clés : Cette revue se concentre sur les mécanismes pathologiques émergents liant la stéatose hépatique non alcoolique etmaladie rénale chroniqueet des mécanismes pathogènes partagés pour trouver de nouvelles thérapies ciblées et retarder la progression des deuxprocessus pathologiques.

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Introduction

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the accumulation of fat (>5 %) dans les hépatocytes en l’absence de consommation excessive d’alcool ou d’autres causes de maladie hépatique, notamment l’hépatite auto-immune, l’hépatite d’origine médicamenteuse et l’hépatite virale [1]. La NAFLD est un spectre de troubles hépatiques allant de la simple stéatose, à la stéatohépatite non alcoolique et à la fibrose, jusqu'au carcinome hépatocellulaire [2]. La NAFLD est actuellement considérée comme une manifestation hépatique du syndrome métabolique et des affections multisystémiques [3]. Dans la NAFLD, les fonctions physiologiques clés du foie, notamment le métabolisme du glucose et des lipides, sont perturbées ; ainsi, les effets physiopathologiques de la NAFLD s’étendent au-delà du foie. La NAFLD est passée d'un trouble relativement inconnu à la maladie hépatique chronique la plus courante, remplaçant l'hépatite virale au cours des 20 dernières années, touchant jusqu'à 25 à 30 % de la population mondiale [4]. L'IRC est définie comme un taux de filtration glomérulaire de<60 mL/min/1.73 m2, albuminuria of ≥30 mg per 24 h, or persistence of renal impairment markers for >3 mois, quelle qu'en soit la cause [5]. L’IRC est un problème de santé publique important, qui entraîne une morbidité mondiale importante et augmente la mortalité toutes causes confondues, affectant 8 à 16 % de la population mondiale [6]. Une proportion significative de patients développent une insuffisance rénale terminale ou une maladie cardiovasculaire, malgré le traitement standard contre l'IRC, et la mortalité toutes causes confondues reste inchangée. Ces résultats suggèrent que les thérapies actuelles n'affectent pas les mécanismes pathogènes critiques contribuant à la progression de l'IRC [7].

De plus en plus de preuves révèlent la forte association entre la NAFLD et la MRC. Plusieurs études transversales ont démontré que chez les patients atteints de NAFLD, la morbidité de l'IRC est de 20 à 55 % contre 5 à 30 % chez les patients sans NAFLD [8, 9]. Par ailleurs, une étude de cohorte sur un suivi de 6,5 ans, la Valpolicella Heart Diabetes Study de Targher et al. [10] ont révélé que la présence de NAFLD à l’échographie était associée à un risque accru d’environ 50 % d’incident d’IRC. De plus, une méta-analyse de 20 études transversales (impliquant environ 30 000 individus) a montré que la NAFLD était associée à une multiplication par deux de la prévalence de l'IRC. Les données de 13 études longitudinales (impliquant environ 28 500 individus) ont démontré que la NAFLD était associée à un risque accru d'environ 80 % de développement d'une maladie rénale [8]. La méta-analyse la plus vaste et la plus mise à jour à ce jour réalisée par Mantovani et al. [11] ont constaté que la NAFLD augmentait le risque d'incident d'IRC de près de 40 % sur un suivi à long terme. Mais il n’est pas clair s’il existe une relation causale entre la NAFLD et la MRC. De plus, la NAFLD et la CKD partagent des voies communes, notamment la pyroptose et la ferroptose. Dans cet article de synthèse, nous fournissons une compréhension complète des mécanismes pathogènes émergents entre la NAFLD et la MRC pour faciliter la prise en charge de ces patients.

Liens pathologiques entre NAFLD et CKD

Fructose et vitamine D Des preuves cumulatives suggèrent qu'un apport accru en fructose est associé à l'incidence et à la gravité de la NAFLD et de l'IRC [12]. Le fructose (70 %) est phosphorylé dans le foie pour générer du fructose-1-phosphate, conduisant finalement à l'accumulation d'acide urique. Une étude transversale a révélé une forte prévalence d’hyperuricémie chez les patients atteints d’IRC et de NAFLD [13]. L'acide urique favorise la progression de la NAFLD et de l'IRC par la suppression de l'adénosine triphosphate (ATP) ; inhibe la NO synthase endothéliale ; augmente le stress oxydatif intracellulaire, les lésions mitochondriales, les lésions endothéliales et l'activation du RAS ; et améliore la lipogenèse hépatique et rénale et la réponse inflammatoire secondaire (14-19). Des études expérimentales ont montré que les agents réduisant l'acide urique améliorent la NAFLD et l'IRC induites par le fructose [18, 20].

Les carences et insuffisances en vitamine D sont fréquentes chez les patients atteints d’IRC ou sous dialyse et sont souvent signalées chez les personnes atteintes de maladies hépatiques chroniques [21]. La NAFLD et l'IRC sont caractérisées par une résistance à la vitamine D, qui est en partie due à une altération de l'hydroxylation hépatique 25 et à une réduction de la production rénale de 1,25[OH]2D3 [7]. De plus, plusieurs études observationnelles et expérimentales ont révélé que la carence en vitamine D est liée à la pathogenèse et à la gravité de la NAFLD et de la MRC (22). Premièrement, la vitamine D peut soulager l'inflammation du foie et le stress oxydatif en inhibant la voie de signalisation p53 – p21, en réduisant la sénescence cellulaire et en réduisant la stéatose hépatique en favorisant la translocation nucléaire de la molécule antioxydante, le facteur nucléaire érythroïde 2-, facteur 2 lié, ainsi diminuer les niveaux de récepteurs de type péage ou restreindre la sirtuine [23]. Les modèles animaux d’IR hépatique et de stéatose hépatique peuvent être améliorés par l’activation du facteur nucléaire hépatocytaire 4 médié par le récepteur de la vitamine D [24]. Deuxièmement, la carence en vitamine D et la faible expression des récepteurs de la vitamine D exacerbent la réponse inflammatoire [25]. Troisièmement, le tissu adipeux (TA) est également une cible majeure de l’action de la vitamine D, la vitamine D modulant la sensibilité à l’insuline, l’inflammation locale et la sécrétion d’adipokine. La vitamine D améliore l'ATinflammationet prévient la stéatose hépatique en réduisant les gouttelettes lipidiques pour l'exportation de l'AT, la lipogenèse hépatique de novo et l'oxydation des acides gras.

Troubles lipidiques

La NAFLD se caractérise par une accumulation exagérée de lipides, et la dyslipidémie et la libération de cytokines pro-inflammatoires sont considérées comme jouant un rôle important dans la progression pathologique de l'IRC (26). De plus en plus de preuves suggèrent que les dépôts lipidiques ectopiques jouent un rôle clé dans l'accélération de la progression de la NAFLD et de l'IRC (27). La dérégulation de l’homéostasie lipidique peut générer un excès d’acides gras libres dans la circulation, ce qui à son tour augmente la perméabilité de la membrane interne des mitochondries, entraînant une perte du potentiel membranaire et de la capacité de synthèse de l’ATP et provoquant éventuellement un dysfonctionnement mitochondrial et potentiellement une réponse inflammatoire systémique [28, 29 ]. La lipotoxicité provoque une production excessive de ROS dans le foie, qui est un médiateur important des dommages aux cellules épithéliales glomérulaires et favorise l'expression de molécules pro-fibrotiques telles que le facteur de croissance transformant bêta 1, favorisant ainsi la fibrose du rein [30]. De plus, les troubles lipidiques peuvent induire un stress sur le réticulum endoplasmique et activer des voies pro-inflammatoires convergeant vers les voies NF-κB et c-Jun-N-terminal kinase dans les hépatocytes, accélérant ainsi la progression de l'IRC (31, 32). L'excès de lipides peut également jouer un rôle central dans l'IR, qui est un facteur pathogène typique de la NAFLD et de la MRC [33].

Résistance à l'insuline

L'IR est une altération métabolique précoce chez les patients atteints d'IRC, apparaissant lorsque le débit de filtration glomérulaire reste dans la plage normale et est presque universelle chez les patients atteignant une insuffisance rénale terminale. L'IR est le mécanisme majeur dans le développement et la progression de la NAFLD (34, 35). Un dépôt excessif de lipides peut entraîner un excès d’acides gras libres dans la circulation, ainsi qu’une augmentation de la libération de cytokines pro-inflammatoires, conduisant à une IR systémique. Des études animales ont révélé que la progression de la NAFLD peut aggraver davantage l'IR et entraîner une dyslipidémie athérogène et une libération de cytokines inflammatoires, qui peuvent toutes deux contribuer à l'IRC. L'IR due à l'adiposité viscérale et à la dérégulation métabolique peut induire une inflammation chronique systémique, provoquant par la suite un dysfonctionnement endothélial systémique, qui peut accélérer l'évolution de l'IRC (36). L'IR peut également induire un stress sur le réticulum endoplasmique et des lipoprotéines de très basse densité, conduisant à la mort des cellules podocytaires dans les glomérules (32).

Prédisposition génétique Les données accumulées soutiennent un lien génétique entre NAFLD et CKD, principalement soutenu par les principaux polymorphismes à risque de NAFLD (37). Des études émergentes suggèrent que les polymorphismes génétiques de PNPLA3, HSD17B13, TM6SF2, MBOAT7 et GCKR sont importants dans le développement de la NAFLD. Plusieurs polymorphismes génétiques associés à la NAFLD ont également été associés à l'IRC (38). La protéine codée par PNPLA3 présente une activité lipase contre les triglycérides et les esters de rétinyle, qui est fortement exprimée dans les podocytes, les cellules tubulaires, les adipocytes, les hépatocytes, les cellules étoilées hépatiques et d'autres cellules (39). Le variant PNPLA3 rs738409C > G codant pour une substitution isoleucine-méthionine en position d'acide aminé 148 (I148M) altère l'activité des triglycérides et de la rétinyl-palmitate lipase et augmente les niveaux de triglycérides et d'esters de rétinyle, contribuant à la NAFLD (40). Une méta-analyse de 23 études cas-témoins a révélé que le polymorphisme PNPLA3 rs738409C > G était associé à la NAFLD et à la NASH (41). Cependant, certaines études ont montré que les patients atteints du variant PNPLA3 sont plus sensibles à une mauvaise fonction rénale, indépendamment de l'âge, du sexe, de l'adiposité, de l'hypertension, du diabète et de la gravité de la NAFLD (42, 43). Il a été supposé que l’expression du variant PNPLA3 stimule les dépôts lipidiques ectopiques rénaux, entraînant une glomérulosclérose et des lésions des tubules rénaux, et conduisant en outre au déclin de la fonction rénale (44). De plus, la variante rs72613567 de HSD17B13 pourrait protéger contre la NAFLD en affectant le métabolisme des graisses hépatiques (45). Une étude de 2020 a révélé que les porteurs du variant HSD17B13 présentaient des taux de filtration glomérulaire estimés (DFGe) plus élevés que les sujets homozygotes indépendants de la NAFLD (37).

De plus, il a été rapporté que le variant rs58542926 de TM6SF2 favorise la NAFLD en régulant la sécrétion hépatique de triglycérides (46, 47). Musso et coll. [48] ​​ont découvert que l’allèle T du gène TM6SF2 était associé à un DFGe plus élevé et à une prévalence plus faible de microalbuminurie, ce qui pourrait être bénéfique pour le rein. La variante rs641738 de MBOAT7 est liée à un risque accru de NAFLD [49]. Et la variante MBOAT7 est associée à des stades plus graves de MRC dans une cohorte de patients atteints de NAFLD prouvée par biopsie (50). L'allèle T du GKR rs1260326 est associé à un risque accru de NAFLD, éventuellement en raison d'une lipogenèse hépatique de novo accrue (51). Dans le même temps, la variante GCKR peut augmenter le risque de maladie rénale chronique [52]. Cela reste cependant incertain car les données disponibles sont contradictoires. Par exemple, certaines études ont associé des variantes à un risque plus élevé d'IRC, et d'autres ont associé un DFGe plus élevé [53]. -IRC associée [54, 55]. Le capteur de nutriments mTOR peut former deux types de complexes moléculaires : le complexe mTOR 1 et le complexe mTOR 2. Activation inappropriée du complexe mTOR 1 mTORC1 inhibe l'autophagie et favorise l'IR, l'accumulation ectopique de lipides, la lipotoxicité et le recrutement de monocytes pro-inflammatoires, accélérant ainsi la progression de la NAFLD et de la MRC [56, 57]. De plus, la dyslipidémie et l'augmentation du stress oxydatif sont des caractéristiques clés de la NAFLD et de l'IRC, alors que l'augmentation du stress oxydatif et les lipoprotéines riches en triglycérides sont des régulateurs essentiels de l'activation plaquettaire (58, 59). Lorsqu'elles sont activées, les plaquettes libèrent une variété de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et de facteurs de croissance, tels que le ligand 4 de la chimiokine (motif CXC), la sérotonine, le facteur de croissance transformant (TGF) bêta et le facteur de croissance dérivé des plaquettes, qui tous peut activer les cellules étoilées pour augmenter la production de matrice extracellulaire, conduisant à la progression de la maladie hépatique [8]. En effet, les patients atteints d'IRC présentent une activation plaquettaire accrue et une réponse atténuée à la double thérapie antiplaquettaire par rapport aux patients non atteints d'IRC.

Dysbiose intestinale

La dysbiose du microbiote intestinal est une caractéristique de la NAFLD, et les signatures du microbiote intestinal sont associées à la gravité de la maladie en modifiant les métabolites bactériens (60). De plus en plus de preuves suggèrent que le microbiote intestinal joue un rôle important dans le développement de l’hypertension et de l’IRC (61). Il a été démontré que la dysbiose intestinale, notamment l’altération du métabolisme microbien et la perturbation de l’intégrité de la barrière intestinale, est liée à la gravité des maladies chroniques du foie et des reins [62]. La composition du microbiote intestinal est altérée chez les patients atteints de NAFLD et d’IRC, et les familles saines de Bacteroidetes, Lactobacillus et Prevotellaceae sont relativement réduites (63). L'IRC elle-même peut induire des troubles intestinaux et une inflammation systémique, favorisant ainsi la NAFLD. L'IRC est caractérisée par l'accumulation de métabolites toxiques urémiques dus à une diminution de la clairance rénale, tels que l'urée, le sulfate d'indoxyle, le sulfate de p-crésyle et l'oxyde de triméthyl-amine-N (TMAO) [64]. L'urée est hydrolysée dans la lumière gastro-intestinale par l'uréase microbienne en ammoniac, puis convertie en hydroxyde d'ammonium, ce qui peut endommager les jonctions serrées de l'épithélium intestinal [65]. L'enzyme hépatique cytochrome P450 est directement affectée par le sulfate d'indoxyl et le TMAO provoque une toxicité hépatique (66, 67). Une étude de cohorte a révélé que les taux plasmatiques de TMAO étaient plus élevés chez les patients atteints d'IRC que chez les témoins sains, tandis que les taux plasmatiques de TMAO sont également élevés chez les patients atteints de NAFLD et sont associés à des concentrations sériques d'acides biliaires plus élevées (66, 67). Certaines espèces du microbiote intestinal produisent des acides gras à chaîne courte, tels que le butyrate, l'acétate et le propionate, qui perturbent l'intégrité de la barrière intestinale et exercent des effets systémiques par diffusion à travers la muqueuse intestinale (68).

Capteur moléculaire et activation plaquettaire

Chez les mammifères, le métabolisme cellulaire est orchestré par des capteurs moléculaires de l’état d’énergie, de nutriments et d’oxygène pour s’adapter à l’évolution de la disponibilité du substrat. La dérégulation des capteurs moléculaires associés, notamment la protéine kinase activée par le 5′-AMP, le facteur inductible par l'hypoxie -1 et la cible mammifère de la rapamycine (mTOR), a été impliquée dans la pathogenèse de la NAFLD et de l'IRC (7). La protéine kinase activée par le capteur d'énergie 5′-AMP est le point clé qui dirige les hépatocytes et les podocytes vers des voies compensatoires et potentiellement délétères, qui conduisent à des cascades inflammatoires et pro-fibrotiques et, finalement, à des lésions des organes cibles. Le facteur inductible par l'hypoxie-1, suite à des stimuli tels qu'une hypoxie chronique intermittente et un excès de lipides, contribue à la progression développementale de la NAFLD, et l'hypoxie chronique est impliquée dans les lésions rénales résultant d'un diabète précoce et d'une maladie rénale chronique associée à l'obésité [54 , 55]. Le capteur de nutriments mTOR peut former deux types de complexes moléculaires : le complexe mTOR 1 et le complexe mTOR 2. Activation inappropriée du complexe mTOR 1 mTORC1 inhibe l'autophagie et favorise l'IR, l'accumulation ectopique de lipides, la lipotoxicité et le recrutement de monocytes pro-inflammatoires, accélérant ainsi la progression de la NAFLD et de la MRC [56, 57]. De plus, la dyslipidémie et l'augmentation du stress oxydatif sont des caractéristiques clés de la NAFLD et de l'IRC, alors que l'augmentation du stress oxydatif et les lipoprotéines riches en triglycérides sont des régulateurs essentiels de l'activation plaquettaire (58, 59). Lorsqu'elles sont activées, les plaquettes libèrent une variété de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et de facteurs de croissance, tels que le ligand 4 de la chimiokine (motif CXC), la sérotonine, le facteur de croissance transformant (TGF) bêta et le facteur de croissance dérivé des plaquettes, qui tous peut activer les cellules étoilées pour augmenter la production de matrice extracellulaire, conduisant à la progression de la maladie hépatique [8]. En effet, les patients atteints d'IRC présentent une activation plaquettaire accrue et une réponse atténuée à la double thérapie antiplaquettaire par rapport aux patients non atteints d'IRC.

Dysbiose intestinale

La dysbiose du microbiote intestinal est une caractéristique de la NAFLD, et les signatures du microbiote intestinal sont associées à la gravité de la maladie en modifiant les métabolites bactériens (60). De plus en plus de preuves suggèrent que le microbiote intestinal joue un rôle important dans le développement de l’hypertension et de l’IRC (61). Il a été démontré que la dysbiose intestinale, notamment l’altération du métabolisme microbien et la perturbation de l’intégrité de la barrière intestinale, est liée à la gravité des maladies chroniques du foie et des reins [62]. La composition du microbiote intestinal est altérée chez les patients atteints de NAFLD et d’IRC, et les familles saines de Bacteroidetes, Lactobacillaceae et Prevotellaceae sont relativement réduites (63). L'IRC elle-même peut induire des troubles intestinaux et une inflammation systémique, favorisant ainsi la NAFLD. L'IRC est caractérisée par l'accumulation de métabolites toxiques urémiques dus à une diminution de la clairance rénale, tels que l'urée, le sulfate d'indoxyle, le sulfate de p-crésyle et l'oxyde de triméthyl-amine-N (TMAO) [64]. L'urée est hydrolysée dans la lumière gastro-intestinale par l'uréase microbienne en ammoniac, puis convertie en hydroxyde d'ammonium, ce qui peut endommager les jonctions serrées de l'épithélium intestinal [65]. L'enzyme hépatique cytochrome P450 est directement affectée par le sulfate d'indoxyl et le TMAO provoque une toxicité hépatique (66, 67). Une étude de cohorte a révélé que les taux plasmatiques de TMAO étaient plus élevés chez les patients atteints d'IRC que chez les témoins sains, tandis que les taux plasmatiques de TMAO sont également élevés chez les patients atteints de NAFLD et sont associés à des concentrations sériques d'acides biliaires plus élevées (66, 67). Certaines espèces du microbiote intestinal produisent des acides gras à chaîne courte, tels que le butyrate, l'acétate et le propionate, qui perturbent l'intégrité de la barrière intestinale et exercent des effets systémiques par diffusion à travers la muqueuse intestinale (68).

La barrière intestinale est perturbée, entraînant une fuite d'endotoxine ou d'ADN bactérien de la circulation et conduisant ainsi à l'activation des cellules immunitaires médiées par les récepteurs de reconnaissance de formes et à la libération de cytokines pro-inflammatoires dans la circulation, qui contribuent au fonctionnement du foie ou des reins. blessure. La progression de l'IRC et de la NAFLD peut affecter davantage la fonction de la barrière intestinale (65).

Activation du RAS

En plus des adipocytes, les reins et le foie expriment également des composants RAS, et des études expérimentales soutiennent l'activation à la fois systémique et locale de l'AngII dans la NAFLD et la MRC (69). L'activation du RAS est considérée comme jouant un rôle clé dans la pathogenèse de la NAFLD et de l'IRC (69). Dans le rein, l'activation du RAS déclenche un dépôt lipidique ectopique rénal, connu pour provoquer un stress oxydatif et une inflammation par le biais des effets hémodynamiques de la vasoconstriction de l'artériole efférente glomérulaire conduisant à la glomérulosclérose. De plus, dans le foie, l'AngII favorise l'IR, la lipogenèse de novo, le dysfonctionnement mitochondrial, les ROS et la production de cytokines pro-inflammatoires et active les cellules étoilées hépatiques pour induire la fibrogenèse, contribuant ainsi à la progression de la NAFLD (70). Le blocage du système RAS peut atténuer la fibrose dans la NAFLD et la MRC.

Mécanismes pathogènes courants

Pyroptose

La pyroptose, la forme de mort cellulaire programmée la plus récemment décrite, se situe en aval de l'activation de l'inflammasome. La pyroptose peut être activée par des voies de signalisation canoniques et non canoniques. La voie canonique commence par les inflammasomes qui reconnaissent les modèles moléculaires associés aux agents pathogènes et les modèles moléculaires associés aux dommages. La voie non canonique repose sur la caspase-11, qui peut fonctionner indépendamment des inflammasomes (71). De plus, l'activation de la pyroptose peut également être divisée en une voie dépendante de la gastrine D (GSDMD) régulée par les caspases 1/4/5/11 et une voie dépendante du GSDME régulée par la caspase 3 (72).

La NAFLD est étroitement liée au métabolisme des glycolipides et à l’inflammation du foie. Le domaine pyrine de la famille des récepteurs de type Nod contenant 3 inflammasomes (NLRP3) peut être activé par de nombreux facteurs de danger dans les hépatocytes, déclenchant finalement la pyroptose et la cascade inflammatoire. La voie de signalisation NLRP3-caspase-1-GSDMD est le mécanisme clé de la pyroptose des cellules rénales dans l'IRC. Par conséquent, la pyroptose a été impliquée comme voie commune dans la NAFLD et la MRC.

On pense que la pyroptose joue un rôle important dans le développement et la progression de la NAFLD, car une inflammation chronique de faible intensité du foie est une hypothèse universelle dans la physiopathologie de la NAFLD. De plus en plus de preuves ont identifié que la libération de particules d'inflammasome, en particulier l'inflammasome NLRP3, et la pyroptose hépatocytaire ultérieure contribuent à la progression de la NASH dans les modèles humains et animaux (73). Et la pyroptose conduit à la libération de l'inflammasome NLRP3 des hépatocytes dans l'espace extracellulaire, où ils sont absorbés par d'autres cellules et médient les signaux de stress inflammatoires et pro-fibrogènes (73). Xu et coll. [74] ont révélé que la GSDMD joue un rôle clé dans la pathogenèse de la NASH en régulant la lipogenèse, la réponse inflammatoire et la voie de signalisation NF-ĸB. Les cytokines pro-inflammatoires libérées lors de la pyroptose sont des molécules clés dans le développement de la NAFLD, notamment l'interleukine (IL)-1, l'IL-18, l'ATP et la boîte de groupe à haute mobilité-1. Ezquerro S et coll. [75] ont proposé que dans l'état IR, l'expression et la sécrétion de la boîte de groupe hépatique à haute mobilité -1 soient altérées, contribuant ainsi à la progression de la NAFLD vers la NASH en activant la pyroptose hépatocytaire. L'activation de la signalisation IL-1 en aval des inflammasomes a été impliquée dans la pathogenèse de la NAFLD (76). Par conséquent, la pyroptose exerce un rôle important dans les étapes de progression de la NAFLD.

Les maladies rénales se caractérisent par une destruction progressive de la fonction rénale par une inflammation soutenue. La pyroptose est un mécanisme fibrotique clé qui joue un rôle essentiel dans le développement de la pathologie rénale (77). Des études ont montré que la pyroptose peut exister et se développer dans diverses maladies rénales chroniques, telles que la DKD, la fibrose rénale et la néphropathie obstructive. La voie de signalisation NLRP3-caspase-1-GSDMD est également le principal mécanisme de la pyroptose des cellules rénales dans l'IRC (78). De plus, Komada et al. [79] ont découvert qu'au cours de l'IRC, des modèles moléculaires associés aux dommages peuvent activer l'inflammasome AIM2 dans les macrophages, ce qui conduit à la pyroptose et favorise l'inflammation pour accélérer la fibrose. Les lipopolysaccharides peuvent activer la caspase-11 par la voie non canonique lorsque des agents pathogènes envahissent les cellules rénales, et Yang et al. [80] ont découvert que l'ischémie-reperfusion peut également induire l'activation de la caspase -11 dans les cellules épithéliales des tubes rénaux de souris. Et les souris knock-out caspase-11 peuvent avoir une production réduite de protéines liées à la pyroptose et la libération de facteurs inflammatoires dans les cellules épithéliales des tubes rénaux, ralentissant ainsi la progression de l'IRC (81). Par conséquent, la pyroptose, en tant que mécanisme pathogène courant dans la NAFLD et la MRC, pourrait constituer une option thérapeutique potentielle pour les deux maladies.

Ferroptose

La ferroptose est un nouveau type de mort cellulaire régulée caractérisée par une peroxydation lipidique hautement dépendante du fer. Il est généralement admis que la ferroptose présente trois caractéristiques fondamentales, notamment la quantité de fer disponible et la perte de capacité de réparation de la peroxydation lipidique, ainsi que l'activité de la glutathion peroxydase 4 (GPX4). La surcharge en fer et le stress oxydatif sont des déclencheurs majeurs qui contribuent aux lésions hépatiques et à la progression de la maladie dans la plupart des maladies hépatiques, et la ferroptose peut aggraver les lésions hépatiques dans la NAFLD (82). La plupart des patients atteints d'IRC présentent divers degrés de troubles du métabolisme du fer et du métabolisme des lipides. Loguercio et coll. [83] ont observé que plus de 90 % des patients NAFLD de leur étude présentaient des taux élevés de marqueurs de peroxydation lipidique (malondialdéhyde et 4-hydroxynonénal). Qi et coll. [84] ont montré que la ferroptose affecte la NASH en régulant la mort cellulaire induite par la peroxydation lipidique chez la souris. Il a été confirmé que l'énolase 3 favorisait la progression de la NASH en régulant négativement la ferroptose via une régulation positive de l'expression de GPX4 et de l'accumulation de lipides (85). Grâce à des tests in vivo et in vitro, Tsurusaki et al. suggèrent que NaAsO2 peut conduire à la mort cellulaire nécroptotique, induisant davantage la NASH. La ferroptose peut être régulée par la réponse antioxydante médiée par le facteur nucléaire E 2- facteur 2 (Nrf2). Nrf2 peut réguler positivement l'expression de l'hème oxygénase en aval-1, du glutathion (-glutamylcystéinylglycine, GSH) et de GPX4, éliminant ainsi l'accumulation de ROS et réduisant les niveaux de malondialdéhyde dans le foie [86]. L'activation de la voie Nrf2 s'améliore significativement dans le modèle de souris NAFLD (87). Cependant, le rôle joué par la ferroptose à différents stades de la progression de la NAFLD mérite des investigations et une exploration plus approfondies.

Les études actuelles suggèrent que la ferroptose est liée à la pathogenèse des lésions rénales aiguës. Cependant, la ferroptose peut être très importante dans la progression des lésions rénales aiguës-IRC par la peroxydation lipidique et l'activité GPX4 (79). Des dépôts rénaux de fer peuvent être observés dans différents syndromes d’IRC [88]. Les dépôts rénaux de fer se produisent spontanément dans différents types d'IRC en l'absence de supplémentation en fer exogène et sont associés à une libération de fer catalytique induite par l'ischémie, l'hypoxie et la cytotoxicité [89-91]. Ceci suggère que l’accumulation rénale de fer dans l’IRC induit initialement une ferroptose. De nombreux patients atteints d'IRC présentent divers degrés de troubles du dépôt de fer et de la sédimentation lipidique ectopique, ce qui constitue une condition favorable à la ferroptose, et le stress oxydatif stimule la peroxydation lipidique. Cependant, les études expérimentales impliquant l’IRC et la ferroptose induites par différents facteurs pathologiques font encore défaut [92]. La voie de la ferroptose est considérable et son réseau moléculaire est complexe. En tant que mécanismes pathogènes communs de la NAFLD et de l'IRC, son rôle et son mécanisme dans les deux maladies nécessitent des éclaircissements supplémentaires.

Conclusion

L'incidence et la prévalence de la NAFLD et de l'IRC augmentent chaque année, et les deux maladies sont devenues un fardeau majeur pour la santé publique dans le monde entier. De plus en plus de preuves suggèrent que les deux maladies sont de plus en plus liées et influencées mutuellement. De plus, il existe des voies pathogènes communes entre la NAFLD et la MRC. On pense que les mécanismes pathogènes émergents reliant la NAFLD et la MRC sont multiples. La NAFLD est un facteur de risque important pour l’IRC, tandis que l’IRC peut également favoriser la progression de la NAFLD. Les deux se favorisent mutuellement par le biais de multiples mécanismes, notamment des altérations du fructose et de la vitamine D liées aux nutriments, la surcharge lipidique et l'IR. De plus, la prédisposition génétique, les capteurs moléculaires, le dysfonctionnement intestinal et l’activation du RAS jouent un rôle important. Les voies pathogènes communes comprennent la pyroptose et la ferroptose. Cependant, les résultats actuels ne sont pas concluants quant à l’existence d’une relation causale entre la NAFLD et l’IRC. Bien que la NAFLD et les stades de l’IRC soient liés, la corrélation entre la NAFLD et le type pathologique de l’IRC reste floue. En conclusion, nous avons méticuleusement élaboré la nouvelle pathogenèse étroite de la NAFLD et de la MRC afin de fournir une base pour une meilleure prise en charge de ces patients. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires concernant la relation causale entre les deux maladies et les effets des différents types pathologiques de MRC.

Les références

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