Les inhibiteurs du cotransporteur de glucose et de sodium-2 protègent l'axe cardiorénal : mise à jour sur les connaissances mécanistiques récentes liées à la physiologie rénale

1. Maladie rénale diabétique : un fardeau mondial

Maladie rénale diabétique(DKD) est une complication courante du diabète, affectant environ 40 % des patients atteintsdiabète de type 2 (T2D) [1]. La DKD se caractérise par une excrétion urinaire accrue d'albumine et/ou une altérationTaux de filtration glomérulaire(DFG)[2]. La DKD est une maladie multifactorielle et l'obésité, l'hypertension systémique et glomérulaire, la dyslipidémie et le tabagisme sont des facteurs contributifs bien connus en plus de l'hyperglycémie. Les thérapies actuelles pour prévenir ou ralentir la progression de la DKD reposent sur la réduction de ces facteurs de risque rénaux, tels que le contrôle de la glycémie et de la pression artérielle, ce dernier par des bloqueurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA).[3]. Toutefois, ces thérapies ne sont que partiellement efficaces et le risque résiduel de développermaladie rénale terminale(ESKD) reste élevé[1]. En tant que telle, la prévalence de la DKD est devenue la principale cause d’ESKD et de thérapie de remplacement rénal dans le monde.[4]. Le nombre d'ESKD liés à la DKD est inférieur aux attentes sur la base de la prévalence de la DKD, ce qui est dû au fait que la DKD augmente très fortement les maladies cardiovasculaires (MCV) et les décès d'origine cardiovasculaire.[5]. Ces faits soulignent le besoin médical non satisfait de réduire la charge rénale chez les personnes atteintes de diabète. Cependant, des études antérieures ont montré que l'amélioration des résultats rénaux s'est avérée difficile, des études montrant soit aucun bénéfice, soit une augmentation des effets secondaires.[6–9]. 

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2. Inhibition du SGLT2 : nouveaux agents hypoglycémiants

Cotransporteur sodium-glucose2 (SGLT2) constituent une classe relativement nouvelle de médicaments hypoglycémiants développés pour la prise en charge de l'hyperglycémie chez les personnes atteintes de DT2. Dans des conditions normoglycémiques, tout le glucose tubulaire est réabsorbé, empêchant ainsi la perte urinaire de glucose. Les SGLT dans le tubule proximal sont responsables de la réabsorption du glucose. SGLT2 réabsorbe environ 90 % du glucose filtré [transporteur de faible affinité et de grande capacité], tandis que les 10 % restants sont réabsorbés par le SGLT1 situé plus distal [transporteur de faible affinité et de faible capacité] [10]. Lorsque les taux de glucose plasmatique dépassent la capacité de réabsorption maximale, une glycosurie se produit. Dans le DT2, la capacité maximale de réabsorption du glucose est augmentée et le seuil de glucose plasmatique auquel se produit la glycosurie est également augmenté [11], ce qui est probablement dû à la régulation positive du SGLT2. Les inhibiteurs du SGLT2 réduisent la glycémie en bloquant directement la réabsorption du glucose couplée au sodium, de manière indépendante de l'insuline. L'efficacité hypoglycémiante est directement liée à la charge de glucose filtrée, et donc liée au degré d'hyperglycémie etTaux de filtration glomérulaire(DFG) [12,13]. En raison de ce mécanisme et du fait que les inhibiteurs du SGLT2 n’augmentent pas la sécrétion d’insuline, les inhibiteurs du SGLT2 ne provoquent généralement pas d’hypoglycémie. En plus de réduire la glycémie, les inhibiteurs du SGLT2 améliorent plusieurs facteurs de risque rénaux qui, remarquablement, sont indépendants du DFG et du degré d'hyperglycémie. Ainsi, les inhibiteurs du SGLT2 induisent une perte de poids (2, 3 kg), réduisent la pression artérielle systolique (2, 3 mmHg), réduisent les concentrations plasmatiques d'acide urique, réduisent les marqueurs d'inflammation systémique de bas grade [14] et diminuent l'albumine urinaire. -rapport créatinine (UACR) [15], qui sera discuté ci-dessous. L’effet secondaire le plus important de l’inhibition du SGLT2 est la survenue d’infections mycosiques génitales qui peuvent être traitées avec des agents antimycosiques topiques. Les effets secondaires moins fréquents comprennent la déshydratation et l'hypotension, survenant particulièrement chez les personnes âgées et généralement en association avec un traitement diurétique. Une acidocétose a été rapportée chez des personnes présentant une faible sécrétion d'insuline endogène [16] (Fig. 1).

3. Inhibition du SGLT2 : effets sur les résultats cardiovasculaires et rénaux

Même si les cliniciens ont réagi avec enthousiasme à cette nouvelle classe de médicaments hypoglycémiants, c'est le résultat d'essais à grande échelle portant sur les inhibiteurs du SGLT2 qui a modifié les lignes directrices. Bien que le SGLT2 améliore les facteurs de risque cardiovasculaires et rénaux, les améliorations des résultats cardiovasculaires et rénaux grâce aux inhibiteurs du SGLT2 ont néanmoins été une surprise pour la communauté scientifique et restent mécanistiquement incomplètement comprises, comme détaillé ci-dessous.

Troiscardiovasculaireles essais cliniques (CVOT) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozine) [17], CANVAS Program (canagliflozine) [18] et DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozine) [19] ont rapporté une réduction des événements cardiovasculaires majeurs (3-MACE ) et la mortalité CV et/ou le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les patients atteints de DT2 et à haut risque de maladie CV [la plupart des patients ayant une maladie cardiovasculaire établie]. Dans le CVOT le plus récent, VERTIS CV (ertugliflozine) [2{{10}}], n'a montré une non-infériorité que pour le résultat principal 3-MACE, mais, conformément aux résultats des autres CVOT, a réduit les taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (rapport de risque (HR), 0,7{{20}} ; IC à 95 %, 0,45–0. 9{{30}}). De plus, les trois premiers CVOT importants, l'inhibition du SGLT2, ont réduit le résultat composite rénal (aggravation de la fonction rénale, insuffisance rénale terminale ou mort rénale) de 44 % chez les personnes atteintes d'une maladie athéroscléreuse établie (HR, 0. 56 ; IC à 95 %, 0,47–0,67 ; P < 0,0001), et de 46 % chez les personnes présentant plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire (HR, 0,54 ; IC à 95 %, 0,{ {34}},71 ; P < 0,0001) [21]. Dans l’étude VERTIS CV, l’effet de l’ertugliflozine sur le résultat composite rénal n’a pas atteint une signification statistique (HR : 0,81, IC à 95 % : 0,63-1,04) (Tableau 1) [20,22]. Cependant, le seuil choisi pour la diminution du DFGe était plus élevé (supérieur ou égal à 57 %, sur la base du doublement de la créatinine sérique) que dans les trois autres CVOT (supérieur ou égal à 30 à 50 %). Si, comme pour d’autres résultats CVOT, la définition du déclin de la fonction rénale était fixée à > 40 %, le traitement à l’ertugliflozine dans VERTIS CV réduisait significativement la perte de la fonction rénale et le composite rénal de manière cohérente comme avec les trois autres CVOT [22]. Cependant, les CVOT indiqués n'étaient pas suffisamment puissants pour étudier les résultats rénaux et le pourcentage de personnes atteintes d'insuffisance rénale chronique (IRC) était relativement faible. De plus, des résultats rénaux de substitution ont été mesurés dans ces études, au lieu de résultats rénaux concrets. Ainsi, des essais dédiés aux reins ont été lancés. Dans l’essai CREDENCE [23], 4 401 patients atteints de DT2 avec une HbA1c moyenne de 8,3 (± 1,3) %, un DFGe de 56,2 (± 18,2) ml/min/1,73 m2, avec une macroalbuminurie (ACR médian de 927 mg/g), tous sous traitement Un traitement de fond d'une dose stable d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) ou d'inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARA), ont été randomisés pour recevoir de la canagliflozine ou un placebo. Environ 60 % des patients inclus avaient un DFGe compris entre 30 et<60 ml/min/1.73 m2 . The primary composite outcome (kidney failure, doubling of serum creatinine, or renal or cardiovascular death) was improved with a relative risk reduction of 29% (HR, 0.70; 95% CI, 0.59–0.82; P < 0.001) and corresponding number needed to treat (NNT) of 23 for the duration of the trial (Table 1) [23]. The secondary composite outcome (kidney failure, doubling of serum creatinine, or renal death) was improved with a relative risk reduction of 34% (HR, 0.66; 95% CI, 0.53–0.81; P < 0.001) and corresponding NNT of 31 for the duration of the trial (Table 1) [23]. Besides the risk reduction of the composite outcome, the hard renal outcome of ESKD was also improved with a relative risk reduction of 31% (HR, 0.68; 95% CI, 0.54–0.86; P 0.002) and a corresponding NNT of 46. In DAPA-CKD (dapagliflozin), 4304 patients, with (n = 2906) or without T2D, with a mean eGFR of 43.1 ± 12.4 ml/min/1.73 m2 , and with macroalbuminuria (median ACR 949 mg/g), on a stable background therapy with ACE inhibitors or ARBs, were included. DAPA-CKD in contrast to CREDENCE and the other CVOTs, also included patients with an eGFR below 30 ml/min/1.73 m2 (14.5%) and included people with CKD without diabetes. In DAPA-CKD [24], dapagliflozin improved the renal composite outcome (sustained ≥ 50% eGFR decline, end-stage kidney disease, or death from renal or cardiovascular causes) with a relative risk reduction of 39% (HR, 0.61; 95% CI, 0.51–0.72, P < 0.001) and corresponding NNT of 19 (Table 1), independent of the presence of diabetes [24]. The risk reduction of dapagliflozin of the primary composite outcome was generally consistent across prespecified including baseline eGFR. The secondary composite (sustained ≥ 50% eGFR decline, end-stage kidney disease, or renal death) was improved with a relative risk reduction of 43 % (HR, 0.56; 95% CI, 0.45–0.68, P < 0.001) and corresponding NNT 21 for the duration of the trial (Table 1). In addition, the hard renal outcome of ESKD was improved with a relative risk reduction of 34% (HR, 0.64; 95% CI, 0.50–0.82) and a corresponding NNT of 42 for the duration of the study. Altogether, this confirms that the kidney protective effects of SGLT2 inhibitors extend to a broad population of persons with CKD with and without T2D. Moreover, the ongoing EMPA-KIDNEY trial (NCT03594110) includes besides patients with an eGFR ≥45 to <90 mL/min/1.73 m2 and macroalbuminuria, also patients with an eGFR ≥20 to <45 mL/min/1.73 m2 without macroalbuminuria. This will elucidate if the kidney protective effects of empagliflozin will also apply for this specific population. 

Des essais dédiés ont également été menés pour confirmer les effets de l'inhibition du SGLT2 sur l'évolution de l'insuffisance cardiaque. Ainsi, trois grandes études ont été rapportées chez des personnes atteintes d'insuffisance cardiaque cliniquement établie avec une fraction d'éjection préservée [25] ou réduite [26,27]. Il est important de noter que la majorité des patients ont été traités conformément aux directives avec un bloqueur du SRAA, un bêtabloquant et un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes. Dans l'étude DAPA-HF, la dapagliflozine a amélioré le critère de jugement composite principal (aggravation de l'insuffisance cardiaque, décès d'origine cardiovasculaire) avec une réduction du risque relatif de 26 % (HR, 0,74 ; IC à 95 % {{1{{12 }}}}.65–0.86) et NNT correspondant de 20 pour la durée de l'étude [26]. Dans l'étude EMPEROR-Reduced, l'empagliflozine a réduit le composite principal (décès d'origine cardiovasculaire ou hospitalisations pour insuffisance cardiaque) avec une réduction du risque relatif de 25 % (HR, 0,75 ; IC à 95 %, 0,65– 0.86) et NNT correspondant de 19 [27]. Dans l'étude EMPEROR-Preserved, indépendamment de la présence de diabète, l'empagliflozine a réduit le composite principal (décès d'origine cardiovasculaire ou hospitalisations pour insuffisance cardiaque) avec une réduction du risque relatif de 21 % (HR, 0,79 ; IC à 95 %, 0,69 –0,90) et un NNT correspondant de 31 [25]. Il s’agissait de la première étude dans laquelle un médicament améliorait l’insuffisance cardiaque chez les patients présentant une fraction d’éjection préservée (HFpEF) [25]. Les résultats rénaux (pente du DFGe ou résultats rénaux composites (diminution soutenue du DFGe supérieur ou égal à 40 à 50 %, ESKD, dialyse prolongée, transplantation rénale ou mort rénale)) sont restés similaires ou ont également été améliorés dans ces essais. 25-27].

4. Mécanismes de protection rénale

L'hypothèse centrale des effets hémodynamiques directs sur les reins Diverses hypothèses ont été avancées pour expliquer les effets bénéfiques de l'inhibition du SGLT2 sur l'évolution rénale. L'hypothèse centrale repose sur la correction d'une fonction hémodynamique glomérulaire aberrante. Au début de l’évolution du diabète, une augmentation supraphysiologique du DFG, appelée hyperfiltration glomérulaire, a été rapportée et prédispose à la maladie rénale diabétique [28]. On pense que ce profil hémodynamique défavorable est une conséquence d'un déséquilibre des facteurs vasoactifs, appelé « la théorie vasculaire », ou d'interactions anormales entre le tubule et le glomérule suite à une régulation positive du SGLT2 induite par l'hyperglycémie, appelée « la théorie tubulaire ». Selon ce dernier, la régulation positive des récepteurs SGLT2 augmente la réabsorption du glucose et du sodium dans le tubule proximal. Par la suite, une diminution de la charge de sodium/chlorure est présentée à la macula densa, ce qui interprète cela comme une perfusion rénale insuffisante. Le DFG est donc augmenté de manière inadaptée via la répression du système tubuloglomérulofeedback (TGF) par vasodilatation afférente (préglomérulaire) et vasoconstriction efférente (post-glomérulaire). Cette augmentation du DFG peut être préjudiciable au glomérule en raison de l'augmentation de la pression et du barotraumatisme associé, ainsi que du besoin excessif en oxygène des reins associé à la charge de travail accrue associée à l'hyperfiltration.

Il a été démontré que l’inhibition du SGLT2 rétablit la fonction hémodynamique rénale en inhibant la réabsorption du sodium via le SGLT2 ainsi que via l’échangeur Na+/H+ fonctionnellement lié (NHE) [29]. En effet, une caractéristique remarquable de l’inhibition du SGLT2 est une diminution aiguë du DFGe indépendante des effets glycémiques, comme on l’observe dans les deux contextes expérimentaux [30] ainsi que dans les grandes cohortes de patients des CVOT. La baisse du DFGe observée est réversible après l'arrêt de l'inhibition du SGLT2 et indique donc un effet hémodynamique rénal direct. Les mécanismes exacts à l’origine de ce déclin semblent cependant différer selon l’étiologie du diabète. Dans le diabète de type 1, il a été rapporté que l'empagliflozine réduisait le DFG mesuré lors d'une euglycémie clampée chez de jeunes patients diabétiques de type 1 maigres présentant une hyperfiltration (DFG supérieur ou égal à 135 ml/min/1,73 m2). En combinaison avec une réduction du débit plasmatique rénal effectif (ERPF) et une augmentation de la résistance vasculaire rénale (RVR), il a été observé qu'une augmentation de la vasoconstriction artériolaire afférente sous-tendait la baisse du DFG dans ce groupe [31]. Cependant, ce groupe d’hyperfiltration a été sélectionné post-hoc et peut ne pas représenter les personnes atteintes de diabète de type 1 sans hyperfiltration et les personnes atteintes de diabète de type 2. En effet, dans l’étude indiquée, aucun effet de ce type n’a été observé chez les personnes atteintes de diabète de type 1 qui n’hyperfiltraient pas. De plus, dans une population comprenant en moyenne des patients diabétiques de type 2 d’âge moyen et en surpoids, la même réduction du DFG suite au traitement par dapagliflozine au cours d’une euglycémie clampée a été observée, sans modification de la RVR, ce qui indique plutôt une vasodilatation artériolaire efférente [30,32]. Cette découverte a été confirmée plus récemment par un autre groupe montrant que chez les personnes atteintes de DT2, la thérapie combinée empagliflozine-linagliptine réduisait le DFG en induisant une vasodilatation postglomérulaire [33]. Ces études soulignent qu'une réduction initiale du DFG suite à l'inhibition du SGLT2 est observée chez un large éventail d'individus, bien qu'elle semble avoir une physiologie sous-jacente différente.

4.1. Autres mécanismes rénoprotecteurs potentiels

Une autre hypothèse importante sur l'effet rénoprotecteur de l'inhibition du SGLT2 indique une amélioration de l'hypoxie rénale suite à l'inhibition du SGLT2. La réabsorption du sodium est un processus dépendant de l'ATP et la principale source de consommation d'oxygène par le rein [34]. La régulation positive des SGLT2 ainsi que l'hyperfiltration glomérulaire augmentent la consommation d'oxygène, ce qui conduit à une hypoxie du tissu rénal lorsque l'augmentation de la demande en oxygène n'est pas compensée par un apport accru en oxygène. L'hypothèse de l'hypoxie chronique affirme que ce processus conduit à un cercle vicieux de lésions hypoxiques des capillaires glomérulaires, d'ischémie en aval et de nécrose du tissu rénal [34,35]. L'inhibition du SGLT2 peut être une arme à double tranchant à cet égard, car elle atténue la demande en oxygène en abaissant le DFG et la réabsorption proximale du sodium, tout en améliorant l'oxygénation grâce à une augmentation des niveaux d'érythropoïétine (EPO) et en stimulant la production de corps cétoniques, comme détaillé ci-dessous. .

L'effet érythropoïétique de l'inhibition du SGLT2 a été indiqué par l'augmentation de l'hématocrite cohérente pour les quatre inhibiteurs du SGLT2 (canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine et ertugliflozine) [36]. Le blocage proximal de la réabsorption du sodium entraîne un déplacement en aval de la réabsorption du sodium vers la région médullaire [37]. L'hypoxie médullaire qui en résulte augmente la production de facteur inductible par l'hypoxie (HIF) qui déclenche la production d'EPO et entraîne une augmentation de la production d'hémoglobine, de l'apport d'oxygène et une atténuation de l'hypoxie du tissu cortical rénal. De plus, l’EPO pourrait contribuer à la protection des reins grâce à ses effets anti-inflammatoires [38]. Cliniquement, il a été démontré que l'augmentation de l'érythropoïèse induite par l'EPO entraînait une réduction de l'anémie et du besoin de préparations à base de fer dans une analyse de l'étude CREDENCE (39). Les effets différentiels de l’inhibition du SGLT2 sur la disponibilité corticale et médullaire de l’oxygène restent actuellement peu étudiés chez l’homme.

En plus de sa contribution à un apport accru en oxygène, l'inhibition du SGLT2 peut réduire la demande rénale en oxygène en favorisant le métabolisme du corps cétonique comme carburant alternatif au glucose et aux acides gras libres. Les données soutenant l'hypothèse de « substrat économe » démontrent qu'une augmentation des corps cétoniques en circulation, favorisée par une cétogénèse accrue secondaire à des changements dans les rapports insuline/glucagon, offre un carburant économe en oxygène pour la production d'ATP, car relativement peu d'oxygène est utilisé pour convertir les cétones. à l'ATP [40]. Encore une fois, cette théorie nécessite des études plus approfondies chez l'homme.

Enfin, plusieurs autres hypothèses intéressantes ont été formulées ces dernières années concernant les mécanismes de protection rénale des inhibiteurs du SGLT2, qui nécessitent de futures études. En tant que tels, les inhibiteurs du SGLT2 peuvent activer le capteur d'énergie SIRT1 (sirtuine-1). SIRT1 peut activer des facteurs tels que le coactivateur gamma du récepteur activé par les proliférateurs 1-alpha (PGC-1) imitant un état de jeûne entraînant une augmentation de la gluconéogenèse et de la cétogenèse (41). La détection de la privation de nutriments a montré plusieurs avantages dans des études expérimentales, liés à l'activation du processus d'autophagie. L'autophagie implique la dégradation des organites dysfonctionnels dans les autolysosomes, améliorant ainsi la santé et la survie cellulaires (42). Des changements métaboliques liés à la perte d'énergie ont également été proposés par Marton et al., proposant une réponse de type estivation contribuant à la conservation de l'énergie et à l'homéostasie cellulaire (43). La question de savoir si ces mécanismes contribuent à l’amélioration des résultats rénaux nécessite des études plus approfondies.

4.2. Effets systémiques

Outre ses effets intrarénaux, il a été démontré que l’inhibition du SGLT2 exerce des effets bénéfiques systémiques. Ceux-ci ont le potentiel de contribuer à la protection des reins, même s’il est peu probable que de légers changements dans ces résultats expliquent l’effet rénoprotecteur complet. Premièrement, le pouvoir moyen ajusté de réduction de l'HbA1c de l'inhibition du SGLT2- est d'environ 0,7 % pour différents traitements de fond et par rapport au placebo (44), ce qui pourrait réduire la toxicité rénale du glucose. L'inhibition du SGLT2 exerce également un effet hypoglycémiant de 10 à 15 %. Comme les taux sériques d’acide urique ont été liés à la maladie rénale, éventuellement par une augmentation de l’activité du SRAA ou par l’induction d’un dysfonctionnement endothélial et de cascades inflammatoires [45], cette réduction pourrait conduire à la préservation de la fonction rénale. Cependant, aucun essai clinique n’a jusqu’à présent démontré un effet bénéfique direct de la diminution de l’acide urique sur les résultats rénaux et la relation causale reste controversée. Ensuite, une réduction du poids corporel d'environ 1 à 3 kg est susceptible de bénéficier au milieu intrarénal par une amélioration dehyperfiltration glomérulaire[46] etréduction des marqueurs inflammatoireset le stress oxydatif (47). Enfin, la réduction de la pression artérielle systolique observée peut contribuer àrésultats rénaux, indépendamment de la perte de poids et du traitement antihypertenseur de fond [44, 48]. La réduction des oscillations entrantes de la pression artérielle, en particulier lorsqu’elles se situent au-delà de la fenêtre de contrôle autorégulateur, pourrait contribuer à la préservation des reins. Néanmoins, étant donné (1) l’apparition précoce d’un bénéfice rénal et (2) l’absence d’effets protecteurs impressionnants sur les reins des interventions visant à réduire la glycémie, à perdre du poids et à contrôler la pression artérielle, il est probable que l’atténuation de ces facteurs de risque rénaux joue un rôle moins important. rôle que les effets directs sur les reins des inhibiteurs du SGLT2.

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