Valeur prédictive de l'aquaporine urinaire 2 pour les lésions rénales aiguës chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque aiguë décompensée Ⅱ

3. Résultats

3.1. Caractéristiques des patients

Au total, 189 patients adultes (129 hommes et 60 femmes) ont été étudiés.AKIa été diagnostiqué chez 69 (36,5%) patients. Comparés aux patients du groupe non-AKI, ceux du groupe AKI présentaient les caractéristiques suivantes : ils étaient plus âgés, étaient moins susceptibles d'avoir une FEVG et plus susceptibles d'avoir une FEVG.maladie rénale chronique(IRC) ou d'hypertension, et avaient une ligne de base plus élevéecréatinine sérique, inférieurhémoglobine, etniveaux de potassium plus élevés(p < 0,05). Concernant les biomarqueurs d’intérêt, la médianetaux sériques de BNPétaient de 1 210 pg/mL et 479 pg/mL, et les niveaux médians d'UAQP2 étaient de 61,5 ng/mL et 30,9 ng/mL, respectivement, dans leAKI et non-AKIgroupes (p < {{0}}.001). Pour compenser la variation de la dilution urinaire, les valeurs urinaires UAQP2 ont été ajustées en fonction de l'UCr. Les niveaux médians d'UAQP2/Cr dans les groupes AKI et non-AKI étaient respectivement de 1,09 fmol/mg et 0,35 fmol/mg (p < 0,001 ; Tableau 1). De plus, les taux sériques de BNP et d'UAQP2 augmentaient avec la gravité de l'AKI (Figure 1).

COMBIEN DE TEMPS FAUT-IL POUR QUE CISTANCHE FONCTIONNE CHEZ LES PATIENTS MALADIES RÉNELLES ?

Tableau 1. Caractéristiques de base des patients admis pour insuffisance cardiaque avec ou sans AKI.

AKI,lésion rénale aiguë; BNP,peptide natriurétique cérébral; Héb,hémoglobine; FEVG, fraction d'éjection ventriculaire gauche ; MAP, pression artérielle moyenne ; UAQP2, excrétion urinaire de l'aquaporine 2 ; UCr,créatinine urinaire; WBC, nombre de globules blancs. Les données continues sont présentées sous forme de moyenne ± écart type ou médiane (25e, 75e percentile).

Figure 1. Niveaux de BNP sérique (a) et d'AQP2 urinaire (b) à travers les stades KDIGO. Abréviations : AQP2, aquaporine 2 ; BNP, peptide natriurétique cérébral ; KDIGO, Maladie rénale : améliorer les résultats mondiaux. Abréviations : BNP, peptide natriurétique cérébral ; UAQP2, excrétion urinaire de l'aquaporine 2 ; UCr, créatinine urinaire. Figure 1. Niveaux de BNP sérique (a) et d'AQP2 urinaire (b) à travers les stades KDIGO. Abréviations : AQP2, aquaporine 2 ; BNP, peptide natriurétique cérébral ; KDIGO, Maladie rénale : améliorer les résultats mondiaux. Abréviations : BNP, peptide natriurétique cérébral ; UAQP2, excrétion urinaire de l'aquaporine 2 ; UCr, créatinine urinaire.

Environ la moitié des patients AKI avaient un AKI de stade 2 ou 3 (Tableau 2). Finalement, sept (11,1 %) des patients AKI ont subi une hémodialyse. Au total, 24 patients ont présenté un résultat composite d'IRA et de mortalité hospitalière. Les patients du groupe AKI ont eu un séjour à l’hôpital significativement plus long. Les patients avaient également tendance à avoir une mortalité hospitalière plus élevée, une réadmission plus élevée dans les 180 jours et une réadmission plus élevée dans les 365 jours que leurs homologues non-AKI, bien que la différence ne soit pas significative (Tableau 2).

Tableau 2. Résultats à l'hôpital et taux de réadmission des patients admis pour insuffisance cardiaque avec ou sans AKI.

3.2. Association du sérum BNP, de l'UAQP2 et du risque d'AKI

Lorsque les risques connus d'AKI n'étaient pas ajustés pour tenir compte, un BNP sérique plus élevé, un UAQP2 et un UAQP2 normalisé étaient significativement associés à un risque accru d'AKI (modèle 1 du tableau 3). Ces biomarqueurs sont restés significativement associés au risque d'AKI malgré des ajustements supplémentaires pour toutes les covariables (modèle 5 du tableau 3). En revanche, l’association entre ces trois biomarqueurs et le risque de résultat composite (stade 3 de l’IRA et mortalité hospitalière) n’était pas significative avec ajustement pour les covariables.

Tableau 3. Association du BNP, de l'UAQP2 et de l'UAQP2/Cr avec le risque d'IRA et le composite de l'IRA de stade 3 et de la mortalité hospitalière

Tableau 4. Discrimination entre l'AKI et le composite de l'AKI de stade 3 et de la mortalité hospitalière : analyse de la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur des biomarqueurs de l'insuffisance cardiaque et de la dysfonction rénale.

3.4. 180-Taux de survie journalière des sous-groupes à biomarqueurs élevés et faibles

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0,83 fmol/mg, respectivement (tableau 4). Cependant, que l'UAQP2 ait été normalisé ou non, aucune différence significative dans les taux de survie 180- jours des sous-groupes élevés par rapport aux sous-groupes faibles n'a été observée (Figure 3).

Figure 3. Taux de mortalité cumulés au cours du suivi des patients pendant 180- jours, avec stratification du seuil optimal de UAQP2 (a) et UAQP2/UCr (b). Abréviations : UAQP2, excrétion urinaire de l'aquaporine 2 ; UCr, créatinine urinaire.

4. Discussion

À notre connaissance, il s'agit de la première étude évaluant les niveaux d'UAQP2 dans l'AKI chez les patients en CCU atteints d'ADHF. Qu'ils soient ou non normalisés par l'UCr, les niveaux d'UAQP2 étaient significativement plus élevés chez les personnes atteintes d'AKI que chez celles qui n'en étaient pas. De plus, les niveaux UAQP2 ont augmenté avec le stade AKI. Même après ajustement de l'âge, du sexe, du diabète sucré, de l'hypertension, de la pression artérielle moyenne, de la FEVG et de la créatinine de base, le taux d'UAQP2 était associé au risque d'IRA. UAQP2 a également démontré une AKI assez discriminante et le résultat composite de l'AKI de stade 3 et de la mortalité hospitalière. Nos résultats soutiennent le potentiel diagnostique de l'UAQP2 dans l'AKI pour les personnes atteintes d'ADHF.

L'activation neurohormonale joue un rôle clé dans le syndrome cardiorénal. À mesure que l’insuffisance cardiaque s’aggrave, la pression artérielle diminue et la perfusion rénale se détériore, provoquant respectivement l’activation des barorécepteurs et du système rénine-angiotensine-aldostérone [34]. L'activation neuhormonale aggrave encore la fonction cardiaque déjà altérée, ce qui entraîne à son tour une détérioration supplémentaire de la fonction des organes cibles, formant un cercle vicieux [35]. Parmi les voies complexes d’activation neurohormonale, l’AVP joue un rôle important dans l’insuffisance cardiaque (36). Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, la diminution du volume sanguin circulatoire effectif entraîne paradoxalement une augmentation [37,38]. Dans le rein, l'AVP se lie au récepteur V2, entraînant une production accrue d'adénosine monophosphate cyclique, provoquant en outre la phosphorylation de l'AQP2 via la protéine kinase A et le transport de l'AQP2 vers la membrane apicale des cellules principales (39, 40). La rétention d'eau médiée par l'AVP et l'hyponatrémie de dilution sont répandues chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et après une chirurgie cardiaque [41,42]. Notamment, le niveau d’UAQP2 est étroitement associé à l’AQP2 dans le rein [23,24]. Nos résultats sont cohérents avec les théories actuelles concernant le rôle physiopathologique de l'AVP dans le syndrome cardiorénal et soutiennent la valeur diagnostique de l'UAQP2 pour la détection de l'AKI chez les patients atteints d'ADHF.

L'AKI est fréquente chez les personnes atteintes d'ADHF, et un diagnostic traditionnel d'AKI par la méthode de la créatinine est limité par son délai de 24 à 72 heures entre le début et l'élévation [13]. Des études antérieures ont également soutenu l'utilisation de biomarqueurs pour améliorer le diagnostic et le pronostic de l'AKI dans la population gravement malade (43,44). Les cliniciens peuvent déployer des mesures néphroprotectrices pour améliorer les résultats pour les patients si l'AKI est reconnue précocement [6]. Bien que certains experts aient exprimé des doutes quant à l'utilisation de biomarqueurs pour détecter l'AKI chez les patients ADHF en raison de leur incohérence, la découverte actuelle d'une élévation de l'UAQP2 dans l'AKI chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque est prometteuse en raison de son rôle thérapeutique potentiel. Actuellement, les antagonistes des récepteurs V2 tels que le tolvaptan sont disponibles dans le commerce et sont utilisés chez les patients souffrant d'affections allant de l'insuffisance cardiaque réfractaire aux diurétiques conventionnels (45). Une étude récente d'Imamura et al. ont proposé d'utiliser UAQP2 pour prédire la réactivité au tolvaptan chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque décompensée (46). Dans un canal collecteur relativement préservé, l'AVP plasmatique stimule la phosphorylation et le transport de l'AQP2 vers la membrane apicale des cellules principales, et UAQP2 peut être utilisée comme biomarqueur fonctionnel du canal collecteur (46). En revanche, UAQP2 est presque indétectable chez les patients ne répondant pas au traitement par tolvaptan, tels que les patients atteints d'IRC avancée ou de néphropathie diabétique, probablement en raison d'une détérioration de la fonction des canaux collecteurs (46-49). De plus, une étude récente a également proposé des modifications de l'UAQP2 qui pourraient être utilisées pour prédire la réponse au tolvaptan chez les patients atteints de maladie polykystique rénale autosomique dominante (50). Notre découverte d'une augmentation des taux d'UAQP2 chez les patients AKI atteints d'ADHF pourrait aider à identifier un candidat réalisable pour les patients répondant au traitement par tolvaptan. De plus, le profil d’innocuité du tolvaptan était favorable et les patients n’ont ressenti que des effets secondaires mineurs, tels que la soif et une bouche sèche [51]. Des recherches plus approfondies sont nécessaires pour évaluer l'utilisation du traitement guidé par tolvaptan UAQP 2- chez les patients ADHF atteints d'AKI.

L'élévation de l'UAQP2 dans l'AKI induite par l'ADHF peut ne pas être universelle dans tous les scénarios d'AKI. Des diminutions des niveaux exosomal d'UAQP2 ont été mesurées dans plusieurs modèles animaux d'AKI, y compris les lésions rénales induites par l'I/R, les lipopolysaccharides (LPS), le cisplatine et la gentamicine (30-32,39,52). Asvapromtada et coll. signalé une diminution significative des niveaux d'exosome UAQP2 au cours d'AKI sévère induite par I/R. Le trafic apical de l'AQP2 dans la cellule principale diminue également en cas de lésion rénale induite par l'I/R. De plus, chez les rats I/R AKI unilatéraux, une diminution de l’osmolalité urinaire et une augmentation du volume urinaire ont été rapportées, suggérant un grave défaut de concentration urinaire (30). De plus, dans l'AKI induite par le LPS, l'expression de l'AQP2 est également diminuée malgré une augmentation marquée des taux sériques d'AVP (53). Une explication d’une telle différence dans les niveaux d’UAQP2 pourrait être la physiopathologie variable de l’AKI ; L'AKI est un syndrome aux étiologies hétérogènes et différents modèles d'AKI présentent différents mécanismes d'atteinte rénale. Par exemple, l’AVP joue un rôle essentiel dans la physiopathologie de l’AKI liée à l’ADHF, mais beaucoup moins dans d’autres types d’AKI. Dans l'AKI I/R unilatéral, une augmentation de l'endothéline-1 peut inhiber la perméabilité à l'eau induite par l'AVP via les récepteurs de l'endothéline de type B [30,54]. Une dégradation accélérée de la protéine AQP2 a été proposée pour l'AKI induite par le LPS (53). Une autre explication possible pourrait être le timing différent de la mesure de l’UAQP2 par rapport à l’événement déclencheur. Nous avons mesuré l'UAQP2 lorsque les patients étaient admis à la CCU, alors qu'une diminution des taux d'UAQP2 peut être observée au jour 7 dans un modèle de rat I/R bilatéral. La mesure séquentielle de l'UAQP2 chez les patients atteints d'ADHF peut fournir plus d'informations. Contrairement aux études précédentes, qui mesuraient l'UAQP2 exosomal, nous avons analysé l'UAQP2 total dans cette étude. L'AQP2 existe à la fois sous forme soluble et sous forme liée à la membrane dans l'urine, et UAQP2 est principalement localisée dans l'exosome de faible densité (55). UAQP2 dans l'exosome est donc proportionnel aux niveaux d'UAQP2 dans leur ensemble [20,55]. Semblable à l’UAQP2 soluble, le niveau d’UAQP2 exosomal est corrélé au niveau d’AQP2 rénal [56]. ELISA a été utilisé dans notre étude pour quantifier l'UAQP2, qui mesure à la fois les formes exosomales et solubles de l'UAQP2 avec de bonnes performances (57). Bien que la mesure exosomale de l’UAQP2 puisse être un bon candidat, la méthode optimale pour isoler les exosomes est encore débattue (58). Une étude plus approfondie est nécessaire.

Notre étude a plusieurs limites. Premièrement, nous avons mesuré UAQP2 une seule fois pour prédire l’AKI chez les patients ADHF. La mesure séquentielle des biomarqueurs pourrait mieux refléter les lésions rénales et améliorer le pouvoir prédictif. De plus, les taux plasmatiques d’AVP n’étaient pas disponibles dans notre étude. Deuxièmement, les rôles et l’expression de UAQP2 dans AKI avec ADHF nécessitent des investigations supplémentaires. Le mécanisme de sécrétion urinaire de l’AQP2 est encore mal compris. Une modélisation animale plus poussée peut aider à extrapoler le mécanisme exact et les applications de l'UAQP2 dans l'ADHF avec AKI. Troisièmement, les exosomes urinaires n'ont pas été évalués dans notre étude en raison de limitations techniques. Enfin, des essais prospectifs supplémentaires sont justifiés pour explorer l'utilisation de l'UAQP2 pour l'AKI, compte tenu de la petite taille de l'échantillon et de la conception observationnelle de notre étude.

5. Conclusions

En résumé, UAQP2 démontre un pouvoir discriminant acceptable pour la détection précoce de l'AKI chez les patients atteints d'ADHF, ainsi que du BNP sérique. De plus, la combinaison des deux marqueurs peut servir de nouveau biomarqueur non invasif pour différencier l’AKI. La combinaison avait l'AUROC le plus élevé ; ainsi, il a le potentiel d’une identification précoce de l’AKI. Une étude plus approfondie est nécessaire pour évaluer la relation entre les niveaux d'UAQP2 et la réactivité au tolvaptan dans l'AKI chez les patients atteints d'ADHF.

Contributions des auteurs : Conceptualisation, C.-HC et Y.-CC ; méthodologie, C.-HC et Y.-CC ; logiciel, M.-JC ; validation, GK et C.-CL ; analyse formelle, M.-JC, GK et C.-CL ; enquête, P.-CF et C.-HC ; ressources, M.-JC, C.-HC et Y.-CC ; curation de données, M.-JC ; rédaction-ébauche originale, M.-JC ; rédaction-révision et révision, M.-JC et C.-HC ; visualisation, C.-HC ; surveillance, C.-HC; administration de projet, C.-HC; acquisition de financement, C.-HC et M.-JC Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement : Cette étude a été financée par des subventions du ministère des Sciences et de la Technologie et du programme de recherche de l'hôpital Chang Gung Memorial (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 et CORPG5H0081).

Déclaration du comité d'examen institutionnel : L'étude a été menée conformément aux directives de la Déclaration d'Helsinki et approuvée par le comité d'examen institutionnel de l'hôpital commémoratif Chang Gung. (n°201401993B0, homologué le 6 février 2017).

Déclaration de consentement éclairé : un consentement éclairé a été obtenu de tous les sujets impliqués dans l'étude.

Déclaration de disponibilité des données : Les données présentées dans cette étude sont disponibles sur demande auprès de l'auteur correspondant. Les données ne sont pas accessibles au public en raison de restrictions de confidentialité/éthique.

Remerciements : Les auteurs remercient Alfred Hsing-Fen Lin et Ben Yu-Lin Chou pour leur aide dans l'analyse statistique.

Conflits d'intérêts : Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts.

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