Immunité vaccinale antigrippale à double dose dans la BPCO : une étude observationnelle pilote

Abstrait

Arrière-plan

Les patients atteints de MPOC sont plus sensibles aux infections respiratoires virales et à leurs séquelles et ont des réponses immunitaires intrinsèquement plus faibles aux vaccinations contre la grippe et d'autres agents pathogènes. Primeboost, l'immunisation à double dose a été suggérée comme stratégie générale pour surmonter la faible réponse humorale aux vaccins, comme la vaccination contre la grippe saisonnière, dans les populations sensibles à faible immunité. Cependant, cette stratégie, qui peut également fournir des informations fondamentales sur la nature de l'immunité affaiblie, n'a pas été formellement étudiée dans la MPOC.

Un système immunitaire normal peut protéger efficacement le corps contre la maladie, de sorte que les patients atteints de MPOC doivent maintenir une immunité adéquate. Certaines études ont montré que les modifications de la fonction pulmonaire chez les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique entraînent un ralentissement du métabolisme du tissu pulmonaire, entraînant un grand nombre de radicaux libres et un stress oxydatif, qui provoquent des troubles et une dégénérescence du système immunitaire, entraînant une une baisse de la fonction immunitaire.

Mais n'oublions pas que le système immunitaire peut renforcer l'immunité par une série de moyens. Par exemple, un exercice modéré peut renforcer la fonction immunitaire du corps, un régime alimentaire raisonnable et un repos peuvent améliorer la résistance du corps, assurer un temps de sommeil adéquat peut également aider à renforcer l'immunité du corps, etc.

De plus, il existe plusieurs traitements possibles pour que les personnes atteintes de MPOC puissent maintenir leur immunité en bon état. Par exemple, les bronchodilatateurs inhalés et les stéroïdes inhalés peuvent réduire l'inflammation et améliorer la fonction pulmonaire, améliorant ainsi l'immunité des patients ; en termes de prévention des infections, la vaccination précoce et l'hygiène personnelle sont également très importantes.

En bref, la relation entre la MPOC et l'immunité est indissociable. Ce n'est que par un traitement actif et efficace et une amélioration du mode de vie que nous pourrons améliorer efficacement l'immunité des patients, réduire l'impact physique et psychologique négatif de la MPOC sur les personnes et nous permettre de vivre une vie plus saine. De ce point de vue, nous devons améliorer notre immunité. Cistanche peut améliorer considérablement l'immunité, car Cistanche est riche en une variété de substances antioxydantes, telles que la vitamine C, la vitamine C, les caroténoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent piéger les radicaux libres et réduire le stress oxydatif. Stimule et améliore la résistance du système immunitaire.

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Méthodes

Nous avons mené une étude en ouvert sur la vaccination contre la grippe saisonnière chez 33 patients atteints de MPOC ayant déjà été vaccinés et recrutés dans des cohortes établies (âge moyen 70 (IC à 95 % : 66,9–73,2) ans ; volume expiratoire maximal moyen en 1 s/force rapport de capacité vitale 53,4 % (IC à 95 % 48,0–58,8 %)). Les patients ont reçu deux doses standard séquentielles du vaccin antigrippal quadrivalent 2018 (15 ug d'hémagglutinine par souche) selon un schéma de rappel à 28 jours d'intervalle. Nous avons mesuré les titres d'anticorps spécifiques à la souche, un substitut accepté de l'efficacité probable, et l'induction de réponses des lymphocytes B spécifiques à la souche après les immunisations primaires et de rappel.

Résultats

Alors que la primo-immunisation induisait l'augmentation attendue des titres d'anticorps spécifiques à la souche, une deuxième dose de rappel était étonnamment inefficace pour augmenter davantage les titres d'anticorps. De même, l'immunisation d'amorçage a induit des lymphocytes B spécifiques de la souche, mais une seconde dose de rappel n'a pas amélioré davantage la réponse des lymphocytes B. De faibles réponses en anticorps étaient associées au sexe masculin et à l'exposition cumulée à la cigarette.

conclusion

L'immunisation à double dose n'améliore pas davantage l'immunogénicité du vaccin antigrippal chez les patients atteints de MPOC déjà vaccinés. Ces résultats soulignent la nécessité de concevoir des stratégies vaccinales plus efficaces pour les patients atteints de MPOC contre la grippe.

Introduction

La vaccination prime-boost à double dose est généralement considérée comme une stratégie efficace pour fournir une immunité protectrice aux populations sensibles, en particulier les personnes âgées et celles présentant des comorbidités prédisposantes telles que les maladies pulmonaires chroniques, où les vaccins sont moins efficaces [1]. Cependant, il reste largement sous-estimé que les patients atteints de MPOC sont plus sensibles aux virus respiratoires en soi et ont des réponses immunitaires intrinsèquement plus faibles aux vaccinations contre la grippe et d'autres agents pathogènes [2] que leurs pairs ; un "immuno-vieillissement/sénescence" accéléré peut contribuer à ce phénomène [3]. Cela peut particulièrement prédisposer les patients atteints de MPOC à des infections grippales aiguës, à une pneumonie bactérienne ultérieure et à des événements thromboemboliques potentiellement mortels dans l'année suivant la guérison [4, 5].

Chez les personnes âgées, l'immunosénescence qui atténue l'immunité à la vaccination antigrippale peut être surmontée, en partie, par des doses plus élevées et des vaccins avec adjuvant [6, 7]. De même, les protocoles homologues de vaccination prime-boost, où les secondes doses du même vaccin sont séparées de 3 à 4 semaines, peuvent renforcer les réponses immunitaires humorales [1, 8, 9]. On en sait beaucoup moins sur les réponses vaccinales dans la BPCO [10, 11]. Le titre d'anticorps est classiquement utilisé comme critère de substitution dans les essais de vaccins antigrippaux inactivés [12], en particulier parce que l'immunité humorale plutôt que cellulaire est principalement induite par cette technologie [13, 14]. Parmi ces anticorps, ceux contre l'hémagglutinine (HA) sont le plus souvent utilisés, par convention, pour mesurer la réponse, bien que ceux contre la neuraminidase puissent également conférer une protection [15, 16].

Nous avons précédemment signalé que l'immunité humorale et les taux de séroconversion étaient nettement atténués chez les patients atteints de MPOC au vaccin antigrippal trivalent inactivé de 2010 contre la souche pandémique (H1N1) 2009 (A/California/7/2009), une souche H3N2 (A/Perth/16 /2009) et une souche B (B/Brisbane/60/2008) [11]. De tels vaccins inactivés provoquent efficacement des réponses d'anticorps humoraux mais échouent généralement à provoquer une immunité efficace contre les CD8 plus les lymphocytes T. Une récente revue Cochrane n'a identifié qu'un seul essai contrôlé randomisé en double aveugle sur le doublement de la dose de vaccin dans la BPCO [17]. Dans cette étude, qui a été réalisée dans une population majoritairement naïve de vaccin, un vaccin trivalent utilisé au double de la dose standard s'est avéré efficace à 76 % pour prévenir les infections grippales [18]. Cependant, l'efficacité des immunisations de rappel à dose plus élevée chez les patients atteints de MPOC ayant déjà été vaccinés et recevant les vaccinations annuelles recommandées n'a pas été rapportée.

En 2018, les directives australiennes sur la MPOC [19] ont été modifiées pour recommander de doubler la dose de vaccination contre la grippe chez les patients atteints de MPOC. Cette modification des directives nous a permis d'étudier l'efficacité du doublement de la dose standard de vaccin antigrippal en utilisant un calendrier de vaccination de type prime-boost chez les patients atteints de MPOC à Melbourne et à Brisbane qui ont déjà été dépistés et inscrits au National Health and Medical Research Council (NHMRC) en cours en Australie. - des études de cohorte financées sur l'immunité vaccinale. Nous avons évalué les titres d'anticorps et les réponses des lymphocytes B spécifiques à la souche. Contrairement aux rapports précédents, nous avons observé un manque frappant d'efficacité de ce protocole d'immunisation pour augmenter encore les titres d'anticorps chez la majorité des patients atteints de MPOC. Notre étude suggère que la stratégie prime-boost est peu susceptible d'être efficace, atténuant la réalisation d'études randomisées plus importantes sur cette stratégie, et souligne la nécessité d'étudier spécifiquement l'efficacité du vaccin dans la MPOC afin de développer des stratégies plus efficaces.

Méthodes

Population étudiée

Participants were recruited across two sites as a substudy of ongoing cohort studies on vaccine immunity at the Princess Alexandra Hospital (Brisbane, Australia) and The Royal Melbourne Hospital (Parkville, Australia) from the Melbourne Longitudinal COPD Cohort. Eligible participants were >55 ans avec un diagnostic clinique actuel de BPCO légère à très sévère et un volume expiratoire maximal post-bronchodilatateur en 1 s (FEV1)<80% predicted and FEV1/forced vital capacity (FVC) ratio <0.7, with no COPD exacerbations in the 28 days before the study. Subjects were enrolled if: comorbidities (e.g. cardiac diseases (including ischaemic heart disease, cardiac arrhythmias and cardiac failure), diabetes mellitus and hypertension) were stable and well controlled, and use of inhaled or low-dose oral corticosteroid was stable in the 28 days preceding and remained stable post-vaccination. Exclusions were: invasive malignancy within the past 2 years, renal impairment (estimated glomerular filtration rate <40 mL·min−1 ·1.73 m−2 ), acute febrile illness with fever >38,5 degrés, hypersensibilité aux protéines d'œuf et utilisation de prednisolone orale ou équivalent ⩾10 mg·jour−1, ou utilisation d'un autre traitement immunosuppresseur. Les caractéristiques des patients sont présentées dans le tableau 1. On a également demandé aux patients s'ils avaient déjà eu un asthme diagnostiqué par un médecin et une proportion de patients étaient donc susceptibles d'avoir un chevauchement BPCO-asthme, ce qui est très courant dans la communauté générale.

Étudier le design

Le recrutement a eu lieu avant la saison grippale de l'hémisphère sud et un consentement éclairé écrit a été obtenu de chaque sujet avant le début. Une évaluation clinique détaillée, un prélèvement sanguin et une spirométrie ont été effectués au jour 0, avant l'administration intramusculaire d'une dose unique du vaccin antigrippal standard inactivé, quadrivalent, à virion fragmenté de 2018 (FluQuadri ; Sanofi Pasteur, Paris, France) (immunisation protocole et collecte d'échantillons illustrés dans la figure supplémentaire S1). Le vaccin de 2018 consistait en 15 ug d'HA de chacun des virus de type A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-, A/Singapore/ INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)-like a virus, B /Phuket/3073/2013-comme virus et B/Brisbane/60/2008-comme virus. Les participants sont revenus le jour 28 après le vaccin pour une deuxième visite, où des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration d'une deuxième dose de vaccin. Les premières données des patients ont été recueillies le 9 avril 2018 et le dernier échantillon a été recueilli le 29 août 2018.

Les participants ont assisté à deux autres visites à la clinique les jours 56 et 84 pour fournir des échantillons de sang. Les échantillons de sang ont été traités le jour du prélèvement ; les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) et les sérums ont été stockés à -80 degrés.

La vaccination annuelle contre la grippe, qui est subventionnée et largement disponible, est recommandée pour tous les patients atteints de MPOC en Australie mais n'est pas obligatoire. Pour mémoire, les vaccins quadrivalents disponibles avant notre étude en 2016 comprenaient un virus de type A/California/7/2009 (H1N1), un virus de type A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2) (H3N2 est généralement le la forme la plus grave de la grippe A), le virus similaire à B/Brisbane/60/2008- et le virus similaire à B/Phuket/3073/2013-, et en 2017 comprenait A/California/7/2009 (H1N1) - comme un virus, B/Brisbane/60/2008- comme un virus, B/Phuket/3073/2013- comme un virus et A/Michigan/45/2015 (H1N1) comme un virus.

Cette étude a été menée conformément à la déclaration des principes d'Helsinki et au code de pratique du NHMRC et est enregistrée auprès du registre des essais cliniques australiens et néo-zélandais sous le numéro d'identification ACTRN12620000954921. L'approbation éthique a été accordée par le comité d'éthique local pour chaque site : The University of Queensland Human Ethics Research Office (numéro d'autorisation : 2011000502), Metro South Health Human Research Committee (HREC/09/QPAH/297) et Royal Melbourne Hospital/Melbourne Health (HREC MH 2019:086).

Immunogénicité

Le test d'inhibition de l'hémagglutination (HIA) a été réalisé sur des sérums traités par des enzymes destructrices de récepteurs, contre des composants de chaque souche vaccinale à l'aide de techniques de microtitrage au Centre collaborateur de l'Organisation mondiale de la santé pour la référence et la recherche sur la grippe (Laboratoire de référence des maladies infectieuses de Victoria, Melbourne, Australie) [20]. En bref, des dilutions en série de deux fois dans du PBS (1:10 à 1:1280) ont été incubées avec 4 unités hémagglutinantes de l'antigène grippal spécifique de la souche vaccinale et 1 % d'érythrocytes de dinde (souches H1N1 et B) ou 1 % d'érythrocytes de cobaye dans la présence d'oseltamivir (H3N2). Les titres d'anticorps HA spécifiques de la souche ont été calculés comme l'inverse de la dilution la plus élevée de sérums qui inhibe l'hémagglutination. Titres sous les limites de détection (<10 or <20) were arbitrarily designated a value half the threshold of detection. The primary study end-point was seroconversion (defined as a ⩾4-fold increase in haemagglutination inhibition antibody titre). Seroprotection (defined as a haemagglutination inhibition antibody titre ⩾1:40) was a secondary end-point.

Réponse des lymphocytes B spécifique à la souche

Les PBMC ont été isolés par centrifugation en gradient de densité et stockés à -80 degrés jusqu'à ce qu'ils soient nécessaires. Pour déterminer la quantité et le phénotype des cellules B induites, des cellules B spécifiques de la grippe ont été identifiées à l'aide de sondes HA recombinantes et évaluées par cytométrie en flux comme décrit ailleurs [20]. Des sondes ont été développées pour deux souches vaccinales contre la grippe dans l'hémisphère sud : A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-like virus et B/Phuket/3073/2013-like virus. En raison du manque de disponibilité de sondes pour le virus de type A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2) et les souches de virus de type B/Brisbane/60/2008-, les données sur les lymphocytes B pour ces les souches n'ont pas été évaluées. Pour phénotyper les lymphocytes B mémoire spécifiques à la souche, les lymphocytes B CD19 plus IgD− ont été identifiés avec des sondes HA recombinantes, et l'expression des marqueurs de surface CD27 et CD21 a été déterminée par cytométrie en flux pour différencier les lymphocytes B mémoire classiques (CD27 plus CD21 plus ), lymphocytes B mémoire activés (CD27 plus CD21−), lymphocytes B naïfs (CD27−CD21 plus ) et populations de lymphocytes B mémoire atypiques (CD27−CD21−, également appelées populations "anergiques" ou "épuisées"). La stratégie de déclenchement et les anticorps utilisés sont décrits respectivement dans la figure supplémentaire S3 et le tableau supplémentaire S1. Nous avons précédemment observé dans notre cohorte de BPCO que les vaccins inactivés ne provoquent pas de réponses des cellules T CD8, elles n'ont donc pas été mesurées dans cette étude.

analyses statistiques

41 participants ont été recrutés. Sept participants n'ont pas fourni d'échantillons de sang pendant les 4 jours et un n'a pas fourni d'informations démographiques complètes et a été exclu de l'analyse statistique. Pour les 33 autres participants à l'étude, des statistiques descriptives ont été calculées séparément pour chaque souche vaccinale. Les titres d'anticorps HIA ont été résumés sous forme de titres moyens géométriques avec des intervalles de confiance à 95 %. Les titres d'anticorps ont été transformés en log et les différences significatives pour chaque point de temps par rapport à la ligne de base ont été déterminées par des mesures répétées ANOVA. Les changements dans les pourcentages moyens et le phénotype des cellules B spécifiques à la souche ont été évalués avec le test de rang signé des paires appariées de Wilcoxon. Les corrélations entre le titre HIA au jour 28 et les caractéristiques cliniques, et le titre HIA au jour 28 et les lymphocytes B et le titre spécifiques à la souche ont été évaluées à l'aide du coefficient de corrélation de Spearman (rs) pour les distributions non gaussiennes. Avec la capacité de séroconversion comme variable dépendante, des modèles linéaires généralisés (GLM) ont été utilisés pour identifier les facteurs indépendamment associés à la réponse des anticorps et à toute interaction entre ces facteurs. Les analyses statistiques descriptives ont été calculées avec Prism version 8.4.2 (464) (GraphPad, San Diego, CA, USA). Les GLM et les corrélations cliniques ont été calculés à l'aide de R version 3.5.2 (The R Foundation for Statistical Computing, Vienne, Autriche). Une valeur p de<0.05 was considered to indicate statistical significance.

Résultats

Participants à l'étude

Les caractéristiques des 33 participants à l'étude sont décrites dans le tableau 1. La plupart étaient âgés de 60 à 70 ans et souffraient de MPOC modérée à sévère (VEMS moyen1 52.8 % (IC à 95 % 45,8–59,8 %) prédit) . 66 % des participants étaient des hommes et un peu plus de 30 % étaient des fumeurs actuels. La plupart des participants avaient été vaccinés au cours des 2 années précédentes ; seuls quatre participants n'avaient jamais été vaccinés contre la grippe (tableau 1).

Une deuxième dose de vaccination au jour 28 n'améliore pas les titres d'anticorps spécifiques à la souche

La vaccination avec le vaccin quadrivalent contre la grippe saisonnière de 2018 (15 ug HA par souche) a entraîné l'augmentation prévisible des titres sériques moyens d'anticorps spécifiques A/H1N1-au jour 28 (figure 1), bien que les taux de séroconversion aient été<40% across all vaccine strains (supplementary table S2). However, a second vaccination with the same dose at day 28 did not induce any additional increase in mean antibody titre at day 56 or day 84 (figure 1) nor did it improve seroconversion rates (supplementary table S2). Mean antibody titre was lower at both these time points than at day 28, demonstrating an inability of double-dose (sequential prime-boost) vaccination to maintain or augment antibody titres (figure 1 and supplementary figure S2). 

Des schémas de réponse similaires ont été observés avec les autres souches vaccinales (A/H3N2, B/Phuket et B/Brisbane) : la deuxième dose de vaccin au jour 28 n'a pas induit d'augmentation supplémentaire des titres moyens d'anticorps au jour 56 ou au jour 84 et n'a pas prévenir une baisse des titres moyens d'anticorps au jour 84 (figure 1). L'analyse GLM a indiqué que les femmes étaient plus susceptibles de se séroconvertir que les hommes, bien que cela ne soit significatif que pour la souche A/H1N1 ( p=0.0278) (tableau 2). L'analyse GLM par étapes utilisant le statut tabagique actuel, les paquets-années et le rapport FEV1/FVC a indiqué que les packs-années avaient plus d'influence sur la capacité de séroconversion que le statut tabagique actuel ou le rapport FEV1/FVC. L'association négative entre les packs-années et la séroconversion était statistiquement significative pour la souche A/H1N1 en analyse univariée ( p=0.049) ; cependant, il n'était pas significatif lorsqu'il était ajusté sur le statut tabagique actuel et le rapport VEMS/CVF (tableau 2). De plus amples détails sur les taux de séroconversion pour chaque souche sont fournis dans le tableau supplémentaire S2.

Une deuxième dose de vaccination au jour 28 n'améliore pas l'induction de lymphocytes B spécifiques de la souche et ne modifie pas le phénotype des lymphocytes B circulants

Nous avons ensuite demandé si une deuxième vaccination séquentielle modifiait l'induction de cellules B spécifiques de la souche vaccinale. Cela impliquait l'utilisation de sondes validées reconnaissant les antigènes de type A (A/H1N1) et de type B (B/Phuket) [21–23]. La vaccination a entraîné une augmentation des cellules B spécifiques à A/H1N1- et B/Phuket au jour 28 (figure 2). Cependant, une deuxième vaccination au jour 28 n'a pas induit de cellules B supplémentaires spécifiques de B/Phuket et n'a pas été en mesure de maintenir les cellules B spécifiques de A/H1N1- induites par la vaccination initiale (figure 2). Il y avait de fortes associations entre les titres d'anticorps spécifiques, et les proportions de cellules B spécifiques à A/H1N1- et de cellules B spécifiques à B/Phuket sont indiquées dans la figure supplémentaire S4.

De même, alors que la vaccination initiale au jour 0 induisait une augmentation des lymphocytes B mémoire activés et une réduction concomitante du pourcentage de lymphocytes B mémoire classiques spécifiques à l'A/H1N1- au jour 28, une deuxième vaccination au jour 28 n'a pas induit d'effets supplémentaires sur le pourcentage de l'une ou l'autre des populations au jour 56 (figure 3). La vaccination a eu des effets minimes sur les pourcentages relativement faibles de populations de cellules B mémoire naïves et atypiques (figure supplémentaire S5).

Discussion

Dans la présente étude, nous avons évalué le résultat de l'administration du double de la dose habituelle de vaccin contre la grippe saisonnière aux patients atteints de MPOC en utilisant un calendrier de vaccination de type prime-boost afin de déterminer si cela pouvait améliorer l'immunogénicité. La primovaccination a induit une augmentation significative des titres d'anticorps spécifiques à la souche parmi les quatre souches vaccinales. Cependant, nos résultats révèlent un manque d'efficacité frappant du deuxième bras « boost » de cette stratégie, qui n'a pas été en mesure d'augmenter davantage les titres d'anticorps ou les réponses des lymphocytes B. Ces résultats contrastent nettement avec un rapport précédent chez des patients atteints de MPOC naïfs de vaccin antigrippal ; cependant, cette étude n'a pas utilisé de calendrier de vaccination prime-rappel [18].

Malgré l'échec du rappel à renforcer l'immunité, il est important de noter que nous, comme d'autres, avons observé une réponse humorale positive à la vaccination d'amorçage chez de nombreux patients. Compte tenu de la susceptibilité des patients atteints de MPOC à la grippe, à la pneumonie post-infection et à ses séquelles, nos résultats appuient l'utilisation continue de la vaccination antigrippale dans cette population. Notre étude n'a pas été conçue pour comprendre si une stratégie de primovaccination à double dose prévient l'infection grippale, car de telles études nécessitent de très grandes cohortes de milliers de patients sur une période prolongée.

Dans notre étude, nous avons observé que la majorité des patients présentaient une certaine augmentation du titre d'anticorps et jusqu'à 36 % d'entre eux atteignaient le 4- fois l'augmentation conventionnellement considérée comme une séroconversion. Il convient de noter que plusieurs des antigènes présents dans le vaccin de 2018 étaient également présents dans les vaccins de 2016 et 2017 (comme détaillé précédemment) et cela peut avoir influencé la réponse de 2018 à ces antigènes, par exemple en produisant une ligne de base plus élevée et donc un plus petit changement dans titre. Ces réponses d'anticorps ont été reflétées par des augmentations des lymphocytes B spécifiques à la souche vaccinale. Sur le plan immunologique, on sait que les vaccins antigrippaux inactivés activent à la fois les cellules B et les cellules auxiliaires folliculaires T (TFH) pour induire des cellules sécrétant des anticorps et augmenter les titres d'anticorps sériques [21].

L'étude KOUTSAKOS et al. [21] étude dans une population générale d'adultes en bonne santé a démontré que les vaccinations antigrippales inactivées induisent trois réponses principales des cellules B comprenant une population de cellules B transitoires CXCR5-CXCR3 plus sécrétrices d'anticorps, CD21hiCD27 plus cellules B mémoire et CD21loCD27 plus cellules B . Il a été démontré que l'activation des cellules TFH circulantes était corrélée au développement des lymphocytes B mémoire CD21lo et CD21hi [21]. Dans notre étude, alors que la tendance n'était pas marquée ou statistiquement significative, de nombreux patients ont montré une légère diminution du titre d'anticorps après le rappel. Des études antérieures ont observé une corrélation négative entre les niveaux d'anticorps antérieurs et les réponses ultérieures des lymphocytes B. La question de savoir si une immunisation répétée contre le même épitope entraîne des diminutions cliniquement importantes de l'immunité humorale et, le cas échéant, quel(s) mécanisme(s) pourrait en être la cause, sont des domaines de controverse actuelle.

Pour mieux comprendre les corrélats de mauvaises réponses humorales, nous avons analysé plusieurs déterminants potentiels à l'aide d'une approche statistique GLM. Les mâles se séroconvertissent moins facilement que les femelles. Fait intéressant, le tabagisme actuel n'était pas associé de manière indépendante à la séroconversion, bien que l'historique global du paquet-année soit corrélé négativement. Il a été démontré à maintes reprises que le tabagisme actif, ou même l'exposition à la fumée de cigarette passive, augmente la sensibilité à la grippe et à d'autres virus, et on pense que cela reflète la suppression immunitaire des muqueuses. Il est cependant probable qu'une longue exposition à la fumée reflétée dans l'historique des paquets-années endommage le système immunitaire dans la mesure où le tabagisme actif n'apparaît plus comme un facteur de risque [24]. L'âge, un déterminant bien établi des faibles réponses vaccinales, n'était pas significativement associé à la séroconversion, très probablement parce que tous nos patients étaient âgés et appartenaient à une tranche d'âge étroite. On sait que les réponses des cellules TFH sont nécessaires pour consolider la production d'anticorps de haute affinité et que celles-ci diminuent avec l'âge [25], bien qu'on ne sache pas si la BPCO fragilise spécifiquement ce compartiment.

Notre étude a plusieurs limites. L'un des principaux est que notre étude, pour des raisons éthiques, a été limitée à une conception ouverte et qu'il n'est pas possible de mesurer la protection réelle contre l'infection grippale pour des études de cette taille et de cette durée. Les études de protection nécessitent de très grandes cohortes de milliers de sujets et une longue durée. Nous n'avons pas mesuré les anticorps aux surfaces des muqueuses respiratoires et nous n'avons pas pu évaluer la distribution anatomique des cellules mémoire qui, dans les études post-mortem, ont montré une prédilection pour la redistribution du sang vers les tissus pulmonaires. Bien qu'il soit concevable que les patients atteints de MPOC puissent présenter des changements favorables des titres d'anticorps dans ces compartiments, mais pas dans la circulation, cela semble peu probable. Même chez les personnes en bonne santé, les vaccins antigrippaux inactivés produisent des augmentations relativement faibles et généralement transitoires des anticorps muqueux [26].

Tous les patients de notre étude répondaient aux critères de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) pour le diagnostic de la MPOC ; cependant, une proportion de patients ont signalé un diagnostic antérieur d'asthme, qui a une prévalence élevée dans la population en Australie, et certains étaient susceptibles de présenter au moins certaines caractéristiques de chevauchement asthme-MPOC, courantes dans les cohortes du « monde réel ». Notre étude n'était pas suffisamment puissante pour déterminer si les réponses au vaccin antigrippal à double dose différaient chez les patients atteints de BPCO pure par rapport à ceux souffrant à la fois de BPCO et d'asthme. Ceci est une limite de notre étude et justifie une enquête plus approfondie dans des études plus larges. Cependant, il convient de noter que notre récente étude beaucoup plus vaste sur la vaccination antigrippale à dose unique a révélé que ni la MPOC ni l'asthme n'étaient associés à la séroconversion et à la séroprotection [27].

Nous tenons également à déclarer explicitement que nos résultats ne sont pas généralisables aux technologies de vaccins adénoviraux ou à ARN utilisées contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère. Par exemple, les vaccins antigrippaux inactivés ne produisent aucune réponse antivirale des lymphocytes T ou sont négligeables.

Malgré ces limites, notre étude démontre qu'un calendrier de vaccination à double dose n'est pas efficace pour augmenter l'immunité humorale dans la MPOC. Étant donné que les patients atteints de MPOC constituent une population importante et très vulnérable, nos études soulignent la nécessité d'étudier spécifiquement cette population et, plus important encore, de développer des stratégies de vaccination contre la grippe beaucoup plus efficaces dans ce groupe.

Provenance : Article soumis, évalué par des pairs.

Cette étude est enregistrée au registre des essais cliniques australiens et néo-zélandais sous le numéro d'identification ACTRN12620000954921. Les données individuelles des participants qui sous-tendent les résultats rapportés dans cet article, après anonymisation (texte, tableaux, figures et annexes), ainsi que le protocole d'étude, le plan d'analyse statistique et le code analytique seront disponibles à partir de 3 mois et jusqu'à 5 ans après l'article. publication, aux chercheurs qui fournissent une proposition méthodologiquement valable, pour atteindre les objectifs de la proposition approuvée. Les propositions doivent être adressées à Gary Anderson (gpa@unimelb.edu.au). Pour y accéder, les demandeurs de données devront signer un accord d'accès aux données.

Contributions des auteurs : Tous les auteurs répondaient aux critères de paternité de l'International Committee of Medical Journal Editors. Plus précisément, ils ont tous : apporté une contribution substantielle à la conception ou à la conception de l'œuvre ; ou l'acquisition, l'analyse ou l'interprétation de données pour le travail ; a rédigé le travail ou l'a révisé de manière critique pour un contenu intellectuel important ; et ont donné leur approbation finale à la version à publier ; et acceptez d'être responsable de tous les aspects du travail en veillant à ce que les questions liées à l'exactitude ou à l'intégrité de toute partie du travail soient étudiées et résolues de manière appropriée.

Conflit d'intérêt:

Tous les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts.

Déclaration de soutien :

L'étude a été financée par le National Health and Medical Research Council of Australia (numéro de subvention APP1081433). Les informations de financement pour cet article ont été déposées auprès du Crossref Funder Registry.

Les références

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