Méthylation de l'arginine protéique : une modification émergente de l'immunité contre le cancer et de l'immunothérapie, partie 2

3.2.3 PRMT et Cyclic GMP-AMP Synthase (cGAS) - Stimulateur des voies des gènes de l'interféron (STING)

La voie cGAS-STING est la voie d'activation la plus convaincante dans l'immunité innée des tumeurs (151). Dans les cellules tumorales du mélanome, l'ablation de CARM1 a induit des ruptures d'ADNdb et l'activation de cGASSTING, ainsi que l'expression accrue de plusieurs ISG, notamment Irf7, Ifit1, Oasl1 et Tap1, et l'amélioration de la sensibilité des cellules tumorales aux cellules T cytotoxiques (79). MED12 et TDRD3 sont des molécules effectrices de CARM1, qui ont favorisé l'expression de l'ISG, peut-être parce que CARM1 a catalysé la méthylation de MED12 au niveau de R1899, qui à son tour a interagi avec TDRD3 pour faciliter son recrutement. TDRD3 est normalement étroitement lié à la topoisomérase TOP3B, le complexe TDRD3-TOP3B étant recruté par le promoteur via les marques H3R17me2a catalysées par CARM1, pour finalement favoriser l'expression des gènes (79, 135, 152). Une étude sur la méthylation de IFI16/IFI204 dans le mélanome a rapporté que PRMT5 méthylait R12 dans le domaine PYRIN (interaction protéine-protéine) de IFI204 via une interaction PRMT5-SHARPIN, qui atténuait la liaison de IFI204 avec l'ADNdb, restreignait l'activation stimulée par l'ADNdb de signalisation cGAS/STING et limitation de la production subséquente d'IFN-b et de chimiokines par la voie TBK1-IRF3 (19). Il a été rapporté que le complexe PRMT5-MEP50 interagissait directement avec cGAS et catalysait la diméthylation R124 de cGAS (153). La méthylation de l'arginine de cGAS a altéré la liaison cGAS-ADN atténué l'activation de cGAS et inhibé la production d'IFN de type I médiée par la voie cGAS-STING, et ce processus dépendant de l'activité enzymatique a été sauvé par l'inhibiteur spécifique de PRMT5-, EPZ015666 ou PRMT5 spécifique petits ARN interférents (153) (Figure 5). Au-delà de son rôle bien établi de capteur d'ADN cytosolique général, le cGAS nucléaire a un rôle non canonique en réponse aux ARN via le recrutement de PRMT5. Plus précisément, le cGAS localisé au niveau du noyau a facilité la translocation nucléaire de PRMT5 et son recrutement ultérieur vers les activateurs Ifnb et Ifna4 d'une manière dépendante du cGAS. PRMT5 a ensuite catalysé la diméthylation symétrique des H3R2me2 pour faciliter l'accès à l'IRF3, améliorant ainsi la production d'IFN de type I (154).

Les PRMT peuvent également réguler la signalisation TBK1-IRF3 en aval via des interactions directes. PRMT1 a été impliqué dans la phosphorylation de TBK1 et IRF3, la dimérisation d'IRF3 et la translocation nucléaire. PRMT1 a catalysé la méthylation de l'arginine TBK1 aux positions R54, R134 et R228, favorisant ainsi son oligomérisation et sa transautophosphorylation. La méthylation de l'arginine de TBK1 a amélioré son activité kinase, entraînant la production ultérieure d'IFN de type I, un effet indépendant de l'ubiquitination liée à K63- de TBK1 (155). De plus, PRMT6 a régulé la production d'IFN-I en inhibant l'assemblage du complexe TBK1-IRF3 plutôt que l'activité de TBK1. Le domaine N-terminal de PRMT6 est lié à IRF3, bloquant les interactions TBK1 et IRF3, permettant ainsi à PRMT6 de se lier et d'isoler IRF3 d'une manière indépendante de son activité méthyltransférase (154). Les cellules déficientes en PRMT6 ont montré des interactions TBK1-IRF3 améliorées et une activation ultérieure de l'IRF3 et une production d'IFN de type I (156).

De plus, la réduction des niveaux totaux de sDMA a empêché de manière sélective la production d'IFN de type I et III par le contrôle dépendant du contexte de la transcription dépendante de la stimulation TCR ou PRR de IFNB1 et IFNL1, qui était nécessaire pour l'activation du complexe ISGF3 via le TBK 1- phosphorylation médiée des facteurs de transcription AP-1, c-Jun et ATF2 (157). PRMT1 a atténué la fonction IFN en interagissant avec le domaine IC de la chaîne IFNAR1 du récepteur IFNa/b (158).

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3.3 PRMT et mécanismes intrinsèques de résistance tumorale

De plus en plus de preuves cliniques ont identifié la résistance à l'immunothérapie associée à l'activation de voies oncogènes particulières (159). Les oncogènes orchestrent les microenvironnements immunitaires en modifiant l'infiltration des cellules immunitaires et le sécrétome des cellules cancéreuses, tandis que plusieurs voies de signalisation sont impliquées dans la résistance aux ICI (6, 159). Compte tenu des limites d'espace, nous nous concentrons uniquement sur les voies WNT/b-caténine, les protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK) et les voies homologues de la phosphatase et de la tensine (PTEN) (figure 6).

3.3.1 Les PRMT régulent la voie Wnt/b-caténine

Le blocage de la signalisation Wnt/b-caténine a augmenté les niveaux de cytotoxicité médiée par les lymphocytes T et a stimulé l'infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs, entraînant une régression complète lorsqu'il est combiné à l'immunothérapie chez la majorité des souris dans une étude sur un modèle de souris (160).

Conformément aux études sur les tumeurs non enflammées par les lymphocytes T, la signalisation Wnt / b-caténine a conduit à l'exclusion immunitaire et aux cellules leucémiques, PRMT5 a activé la signalisation Wnt / b-caténine en augmentant les niveaux de protéine b-caténine et d'homologue échevelé 3 (DVL3), ce qui est un régulateur positif de la b-caténine en amont. PRMT5 a été recruté sur le promoteur Dvl3 et médié par H3R2me2s pour activer la transcription Dvl3 (165). PRMT5 a également activé la signalisation Wnt/B-caténine par le silençage épigénétique direct des antagonistes de la voie, AXIN2, WIF1, DKK1 et DKK3. Les marqueurs de méthylation H3R8me2a et H4R3me2a dans les promoteurs Axin2, Wif1, Dkk1 et Dkk3, et les restrictions de signalisation Wnt/b-caténine ultérieures, ont diminué en réponse à l'inhibition de PRMT5 (166). Alors que la PRMT 1-médiée par la méthylation de l'Axin R378 a diminué l'ubiquitination et amélioré la stabilité de l'Axin, ce qui a dégradé la b-caténine cytoplasmique (167). Ainsi, de plus en plus de données suggèrent que la méthylation de l'arginine exerce des rôles substantiels et sophistiqués dans la régulation des voies de signalisation Wnt/b-caténine.

3.3.2 Les PRMT réglementent la voie MAPK

Plusieurs études cliniques ont rapporté que les inhibiteurs de la MAP/ERK kinase (MEK) et de l'oncogène viral B1 (BRAF) du sarcome murin v-raf, en association avec un traitement anti-PD1, généraient un contrôle tumoral durable en raison d'augmentations relatives de l'IL{{5 }} et IL-10, et sensibilité de la tumeur aux effets cytotoxiques des lymphocytes T (168–170).

L'activation de la voie MAPK a été augmentée dans les cellules tumorales knock-out PRMT5. PRMT5 a réduit la durée et l'amplitude de l'activité ERK médiée par le facteur de croissance épidermique (EGF) et a diminué les niveaux de phosphorylation de p‐Raf et p‐ERK (171, 172). La mono-méthylation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) R1175 par le complexe PRMT5-MEP50 dans le cancer du sein a contrôlé favorablement sa trans-autophosphorylation au niveau de Tyr 1173, entraînant le recrutement endogène de SHP1 pour atténuer la phosphorylation des fils de sevenless (SOS) et activation ERK (173). De manière constante, PRMT5 méthylait le CRAF à R563, ce qui réduisait la stabilité et l'activité catalytique du CRAF, diminuant ainsi l'amplitude de la sortie ERK1/2 dans la signalisation du sarcome du rat (RAS) (174). Cependant, des études contradictoires ont rapporté le rôle de PRMT5 dans la signalisation MAPK, qui a été initiée par la phosphorylation par étapes de RAS-RAF-MEK-ERK. PRMT5 a favorisé l'expression du récepteur 3 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR3), qui à son tour a initié la signalisation ERK1/2 et PI3K (175). PRMT5 a catalysé les H4R3me2 dans les régions promotrices pour réprimer la transcription du microARN (miR)-99 et catalysé directement le promoteur FGFR3 qui a régulé positivement l'activation de ERK1/2 et AKT médiée par FGFR3- (176, 177). À l'exception de PRMT5, CRAF a également été méthylé à R100 par PRMT6, ce qui a modifié le potentiel de liaison de CRAF-RAS et l'activation de la signalisation MEK/ERK en aval (178).

3.3.3 Les PRMT régulent la voie PTEN-PI3K/AKT

La suppression de PTEN dans le mélanome favorise la résistance immunitaire, tandis que les inhibiteurs de PI3K-AKT-mTOR améliorent l'efficacité de l'immunothérapie en modulant le TME, dont les mécanismes ne sont pas clairement compris mais sont multifactoriels (179, 180). PRMT5 signalisation PI3K/AKT/mTOR régulée à la baisse dans un afflux de cellules cancéreuses, y compris le cancer de la vessie, le lymphome et le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) (181–183)

Bien que les liens entre la signalisation PRMT5 et PI3K-AKT-mTOR soient omniprésents dans de nombreux types de cellules, on ne sait pas comment les PRMT affectent cette voie ; les PRMT régulent-ils l'hypophosphorylation des protéines PTEN en amont, ou les PRMT interagissent-ils directement avec PI3K/AKT/mTOR ?

Plusieurs études ont rapporté que PRMT5 et PTEN étaient liés ; PRMT5 a réduit les niveaux d'ARNm et de protéines de PTEN dans les neurosphères de glioblastome (GBMNS), ce qui a considérablement augmenté la signalisation AKT (184). Dans le cancer gastrique, PRMT5 a directement interagi avec c-Myc pour réprimer de manière transcriptionnelle l'expression des gènes cibles de c-Myc, y compris PTEN (138). La sous-unité PI3K, p55, a directement interagi avec MEP50 et a été méthylée par PRMT5 pour activer la signalisation PI3K/AKT (185, 186). En termes d'AKT, premièrement, PRMT5 a directement méthylé AKT1 pour favoriser son activation (187). Deuxièmement, la méthylation médiée par la PRMT 5- a amélioré la traduction de l'ARNm de l'AKT, facilitant ainsi la synthèse de novo de l'AKT, qui a été coordonnée par l'axe NCL CITED2- (188). Troisièmement, PRMT5 a augmenté la phosphorylation d'AKT via la répression transcriptionnelle directe d'AXIN2 et de WIF1 (166). Quatrièmement, PRMT5 a directement co-localisé et interagi avec AKT, mais pas avec PTEN et mTOR ; La phosphorylation d'Akt à Thr308 et Ser473 et la cible GSK3 en aval à Ser9 ont été nettement diminuées sans altérer la phosphorylation de PTEN et de mTOR à Ser2442 dans des cellules d'adénocarcinome pulmonaire déficientes en PRMT5- (183). De plus, non seulement PRMT5 a régulé à la hausse la signalisation PI3K / AKT, mais PI3K / AKT a à son tour induit l'expression de PRMT5 via l'axe AKT-GSK3bMYC pour former une boucle de rétroaction positive (182).

La voie PI3K-AKT-mTOR a également été inhibée par d'autres PRMT. La diméthylation asymétrique de PTEN R159 par PRMT6 a diminué l'activité de la phosphatase PTEN et a entravé la cascade PI3K-AKT (189). En outre, PRMT2 a inhibé le récepteur des œstrogènes-a (ER-a) dans les cellules cancéreuses du sein, entraînant la suppression en aval de PI3K/AKT et MAPK/ERK (190).

4 PRMT ET THÉRAPIE IMMUNITAIRE CHECKPOINT

Parmi les nombreux points de contrôle immunitaires, la voie de signalisation du ligand de mort programmée-1/mort programmée-1 (PD-L1/PD-1) est très importante car elle inhibe l'activation des lymphocytes T médiée par le TCR pour réguler les réponses immunitaires (191). Les lymphocytes T stimulés par l'antigène expriment PD-1 qui est un récepteur co-inhibiteur qui interagit principalement avec PD-L1/CD274. Cela favorise l'apoptose des lymphocytes T et la mort des lymphocytes principalement en déphosphorylant l'activation du TCR par la tyrosine phosphatase SHP2, inhibant ainsi la signalisation PI3K/AKT en aval et entravant la sécrétion de cytokines par les lymphocytes T (191, 192). De plus, il a été démontré que la signalisation PD -1 soutenue induisait une dérégulation métabolique qui conduisait à l'épuisement des lymphocytes CD8 et T (193).

PT1001B (un nouvel inhibiteur sélectif des PRMT de type I) a régulé à la baisse PD -1 plus les leucocytes et réduit l'expression de PD-L1 dans un modèle murin de cancer du pancréas, ce qui a considérablement amélioré l'inhibition de la prolifération des cellules tumorales et l'induction de l'apoptose lorsqu'il est combiné avec des anti- PD-L1 (194). L'inactivation de PRMT1 dans les cellules tumorales et les macrophages dans un modèle murin de carcinome hépatocellulaire (CHC) induit par la diéthylnitrosamine (DEN) a généré des diminutions significatives de PD-L1 et PD-L2, entraînant une réduction de l'efficacité thérapeutique du traitement par anticorps PD-1 ( 195). De plus, le polymorphisme du gène PRMT1 rs975484 peut servir de marqueur prédictif de la réponse au traitement PD-1/PD-L1 (195). Chez les souris implantées avec des cellules d'adénocarcinome du côlon murin MC38, la combinaison de MS023 (un modulateur d'épissage qui inhibe les enzymes PRMT de type I) avec des anticorps PD-1 a fourni une meilleure valeur thérapeutique (196). La combinaison d'inhibiteurs de CARM1 avec CTLA4 ou un anticorps monoclonal PD -1 a augmenté l'efficacité de l'ICB dans un modèle murin de mélanome en raison de la double action de CARM1 sur les cellules T et tumorales (79). Étant donné que PRMT5 dans les cellules tumorales inhibait l'expression de PD-L1, la thérapie combinée GSK3326595 (inhibiteur de PRMT5) et anti-PD -1 était plus efficace que l'un ou l'autre traitement seul dans les tumeurs hépatiques de xénogreffe murine, un modèle de CHC spontané piloté par MYC et murin modèles de mélanome (19, 50). Dans les cellules de mélanome B16 transfectées avec le petit ARN interférent PRMT7 ou traitées avec le petit inhibiteur moléculaire PRMT7, les niveaux d'ARNm et de protéines SGC30274, PD-L1 ont été réduits et la thérapie ICI potentialisée.

Cette observation pourrait être attribuée à l'augmentation des niveaux de H4R3me2s au niveau du promoteur PD-L1 modulé par PRMT7, mais également à l'amélioration de l'expression de PD-L1 induite par l'IFN, car PRMT7 agissait également comme un co-activateur IRF-1 (48). De plus, une réponse de « mimétisme viral » s'est produite après la régulation à la hausse de la transcription de l'élément rétroviral endogène, de l'expression de l'ARNdb et de la formation de granules de stress en raison de la diminution de l'expression de la DNMT en l'absence de PRMT7, provoquant ainsi l'activation de l'IFN et l'infiltration des cellules immunitaires dans les cellules B16F10 ( 48).

De nombreuses cytokines interagissent avec les PRMT pour maintenir l'expression de PD-L1, dont la plus efficace est l'IFN-g. L'IFN-g utilise plusieurs voies pour induire l'expression de PD-L1 dans différents types de tumeurs, notamment les voies JAK2/STAT1/IFR-1 dans le cancer gastrique, les voies JAK/STAT3 et PI3K-AKT dans le cancer du poumon, et MyD{{ 12}}, TRAF6- et voies dépendantes de MEK dans le myélome (197–199). L'inhibition de l'activité PRMT a émoussé la sécrétion d'IFN-g (86, 200–202). PRMT1 a également méthylé la protéine cofacteur NFAT NIP45 pour augmenter la production d'IFN-g (90). Dans le TME d'un modèle de tumeur transplantée knock-down PRMT5, l'expression et la fonction de PD -1 et de TIM3 ont toutes deux été inhibées dans les cellules CD8 plus T. L'inhibition de PRMT5 a supprimé la phosphorylation de STAT1 à la fois in vivo et in vitro et s'est accompagnée d'une diminution de la production d'IFN-g par les cellules T et de la transcription de l'ISG (200). L'une des raisons à cela était que PRMT5 induisait un enrichissement du marqueur H3R2me2s dans la région promotrice STAT1, entre -1267 bp et -1094 bp, pour améliorer l'expression de PD-L1 via l'axe IFNg/JAK/STAT1. L'autre raison était que PRMT5 se liait à la région promotrice de PD-L1 entre -792 bp et -671 bp, et activait directement sa transcription via un facteur de transcription inconnu (203).

5 CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES

faciliter d'autres modifications au-delà de leurs objectifs immédiats. Plus précisément, les principales influences de la PRMT sur le cycle de l'immunité contre le cancer et l'immunothérapie contre le cancer ont été démontrées. PRMT5 a restreint le traitement et la présentation de l'antigène en combinaison avec l'inhibition de l'expression de surface cellulaire du CMH I en modulant l'expression de NLRC5 et d'IRF (19, 39, 45). En raison de la conservation des sites catalytiques, PRMT1, PRMT5 et CARM1, tous ont favorisé l'expression transcriptionnelle de CXCL10 et CXCL11, tandis que la régulation des chimiokines PRMT était contextuellement pertinente car les PRMT recrutaient différents facteurs de transcription à différents stades au cours des réponses biologiques (56–60). Les modifications post-traductionnelles des histones médiées par PRMT ont des rôles irremplaçables dans l'initiation et l'activation des cellules T et B, la différenciation TAM, les effets inhibiteurs de FOXP3 plus les cellules Treg et l'induction de points de contrôle PD-L1.

De plus, le remodelage de la chromatine médié par PRMT a contribué aux phénotypes cytotoxiques et appauvris des lymphocytes T CD8 plus infiltrant la tumeur. Par conséquent, les inhibiteurs de PRMT peuvent être efficaces non seulement pour la thérapie ICB, mais également pour les immunothérapies alternatives où les cellules T fonctionnent comme des cellules effectrices clés, telles que les vaccins anticancéreux à base de néo-antigènes et les thérapies par cellules T à récepteurs d'antigènes chimériques. En outre, l'inhibition de la PRMT a modifié les voies intrinsèques des cellules tumorales, telles que l'activation de la signalisation de la caténine WNT-b pour atténuer l'amorçage et le recrutement des cellules T, ou la suppression de PTEN pour altérer la destruction médiée par les cellules T, afin de réguler indirectement le microenvironnement immunitaire.

Comme la méthylation est une modification ciblable, plusieurs études ont étudié le potentiel thérapeutique des PRMT dans des modèles précliniques et leurs associations sous-jacentes avec la tumorigenèse dans des modèles animaux. Ces études ont établi une justification pour l'utilisation d'inhibiteurs contre les PRMT5 et les PRMT de type I dans les essais cliniques.

Jusqu'à présent, de tels inhibiteurs ont été testés chez des patients atteints de tumeurs hématologiques ou solides (204). GSK3326595 est un inhibiteur sélectif de PRMT5 et a été utilisé dans l'étude de phase I METEOR-1 pour étudier l'innocuité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'efficacité de GSK3326595 chez les adultes atteints de tumeurs solides et de lymphome non hodgkinien. Surtout, les patients ont montré des réponses prometteuses au traitement, et les événements indésirables étaient fréquents mais gérables (205). En outre, les programmes de recherche à venir de cet essai comprendront le GSK3326595 et la thérapie combinée au pembrolizumab pour étudier l'efficacité de la combinaison d'inhibiteurs de PRMT5 et d'immunothérapie (205).

De plus, un autre inhibiteur de PRMT de type I, GSK3368715 (EPZ019997), a induit des effets antitumoraux sur un large éventail de types de tumeurs hématologiques et solides, en particulier les tumeurs déficientes en gène S-méthyl-5'-thioadénosine phosphorylase (MTAP) (NCT03666988) (204). Malgré ces avancées, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour répondre aux nombreuses limites, notamment la toxicité potentielle au fil du temps, les cibles de contraste ou les réponses dans des types de cancer spécifiques et les mécanismes compensatoires dans les PRMT pour améliorer toutes les modalités thérapeutiques. Actuellement, seuls quatre essais cliniques sur le cancer basés sur les inhibiteurs de PRMT ont été rapportés (https://www.clinicaltrials.gov/) : inhibiteur de PRMT1 GSK3368715 et inhibiteurs de PRMT5 GSK3326595, JNJ-64619178 et PF-06939999 . Alors que certains essais cliniques ont rapporté des résultats encourageants, une incertitude considérable demeure en termes de sécurité des inhibiteurs, de tolérabilité, de profils pharmacocinétiques et du bénéfice thérapeutique combiné des inhibiteurs et de l'immunothérapie pour les patients cancéreux. Par conséquent, des évaluations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques complètes sont nécessaires pour maximiser l'efficacité thérapeutique tout en minimisant la toxicité.

Dans l'ensemble, notre compréhension des fonctions et des mécanismes de la PRMT dans l'immunité tumorale en est à ses balbutiements, cependant, plusieurs questions intrigantes et critiques nécessitent des réponses, 1) quels sont les mécanismes de modification épigénétique associés aux phénotypes activés dans les cellules immunitaires adaptatives, 2) quel est le rôle immunologique pertinence de la diaphonie entre les PRMT, 3) quels sont leurs régulateurs, co-activateurs, cibles et interactions moléculaires, et 4) comment intégrons-nous les inhibiteurs des PRMT aux immunothérapies pour obtenir des effets thérapeutiques maximaux et permanents pour les patients atteints de cancer. Les développements technologiques tels que les cribles basés sur CRISPRCas9-pour identifier les gènes liés à l'immunologie et le séquençage unicellulaire du transcriptome des cellules immunitaires infiltrant la tumeur peuvent faire la lumière sur la façon dont les PRMT régulent les phénotypes et la fonction des TME, qui ont généralement été limités à de petites des inhibiteurs de molécules ou des modèles de souris transgéniques plutôt que le criblage à l'échelle du génome des cellules immunitaires primaires.

De même, les technologies de séquençage de nouvelle génération et les thérapies à base d'inhibiteurs de petites molécules, avec une spécificité et une affinité améliorées, permettront sans aucun doute d'affiner notre compréhension des mécanismes de méthylation de l'arginine pour démêler l'immunité antitumorale dans différents types de tumeurs à différents stades cliniques.

Les inhibiteurs de PRMT peuvent fonctionner comme une arme à double tranchant ; ils peuvent sélectivement améliorer ou interférer sévèrement avec des aspects clés des réponses immunitaires antitumorales, avec des impacts inconnus sur le succès thérapeutique. Par conséquent, dans le développement de stratégies thérapeutiques spécifiques au cancer pour reprogrammer les réponses immunitaires contre les cibles PRMT, des combinaisons de médicaments et des régimes rationnels prudents sont nécessaires en combinaison avec des stratégies multi-cibles innovantes qui contournent les mécanismes de résistance adaptative. De cette façon, nous pouvons améliorer le pronostic de plusieurs cancers, en particulier ceux qui sont négatifs à l'immunothérapie.

CONTRIBUTIONS D'AUTEUR

WD, JZ, SL, FT, CX et ZW ont conçu et rédigé l'article. FH, QL, ZY, JG et YG ont révisé l'article de manière critique. Tous les auteurs ont contribué à l'article et ont approuvé la version soumise.

FINANCEMENT

Cette étude a été soutenue par la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (subventions n° 81773236, 81800429 et 81972852), le Key Research & Development Project of Hubei Province (subvention n° 2020BCA069), la Nature Science Foundation of Hubei Province (subvention no. 2020CFB612), le Health Commission of Hubei Province Medical Leading Talent Project, Young and Middle−Aged Medical Backbone Talents of Wuhan (subvention n° WHQG201902), le Application Foundation Frontier Project de Wuhan (subvention n° 2020020601012221), l'hôpital Zhongnan de Wuhan University Talented Doctor Program (subvention n° ZNYB2021008), le Zhongnan Hospital of Wuhan University Medical Science and Technology Innovation Platform Program (subvention n° PTXM2022025), le Zhongnan Hospital of Wuhan University Science, Technology and Innovation Seed Fund (subvention n° znpy2019001 et znpy2019048) et le Fonds commun de médecine translationnelle et de recherche interdisciplinaire de l'hôpital Zhongnan de l'Université de Wuhan (subventions n° ZNJC201922 et ZNJC202007).

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Conflit d'intérêt:

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l'absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d'intérêts potentiel.

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