La quercétine atténue la neurotoxicité induite par les nanoparticules d'oxyde de fer, partie 2

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Le fer dans les maladies associées à la démence Le fer et la maladie d'Alzheimer

La MA est un trouble cérébral progressif qui détruit lentement les capacités d'apprentissage, de mémoire et de réflexion. L'âge, le sexe, la susceptibilité génétique, le mode de vie et plusieurs conditions pathologiques telles que le diabète et les accidents vasculaires cérébraux ainsi que l'accumulation de fer dans le cerveau sont des facteurs de risque liés à la MA [87, 88]. Les plaques séniles contiennent des agrégats d'oligomères extracellulaires d'amyloïde-bêta (A) et les enchevêtrements neurofibrillaires (NFT) contiennent des agrégats d'anomalies intracellulaireshyperphosphoryléla protéine tau sont deux caractéristiques pathologiques courantes de la MA. Il existe une relation entre l'accumulation de fer etcaractéristiques pathologiquesde l'AD. Des taux anormaux de fer dans l'hippocampe et le cortex de sujets atteints de MA ont été rapportés 75]. Une étude in vivo indique des dépôts de fer accompagnés de plaques séniles dans le cerveau d'un modèle murin transgénique de MA par cartographie de susceptibilité quantitative (QSM), une nouvelle technique en IRM [89]. Les plaques précoces se sont formées parallèlement à une surcharge en fer dans un modèle murin de MA[90]. Fe plus dans les plaques séniles

peut être converti en une forme de fer plus réactive, Fe2 plus , par A [78]. D'autre part,4-HNE issu de lipidesperoxydationréagit directement avec A et produit des produits d'oxydation, ce qui conduit à l'agrégation de A [76]. De plus, le peptide A produit directement H, O, dans un processus dépendant de la réduction du fer, un processus qui exacerbe le stress oxydatif et la surcharge en fer [91]. Le fer peut augmenter l'expression de la protéine précurseur amyloïde (APP) en affectant le site IRE de l'ARNm de l'APP. De plus, le fer peut se lier à A et augmenter l'agrégation A 92]. La relation entre le dépôt de fer et la phosphorylation de tau a été démontrée via l'imagerie corticale par QSM et la tomographie par émission de positrons tau (tau-PET) chez des sujets AD [93]. Le fer favorise la phosphorylation de tau en activant le complexe cycline-dépendante kinase(CDK5)/P25 etglycogènesynthase kinase-3 (GSK-3) pour former des NFT et diminuer l'efflux d'ions fer[92]. Selon ces explications, on peut conclure qu'il existe une boucle de rétroaction positive entre l'accumulation de fer, le stress oxydatif, l'agrégation A et l'hyperphosphorylation de tau. Les chercheurs pourraient réduire la toxicité des plaques, améliorer la solubilité de A et réduire la formation de NFT en éliminant les ions fer à l'aide de chélateurs de fer.

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Fer et maladie de Parkinson

La MP est une autre maladie neurodégénérative caractérisée par des symptômes moteurs. Le déclin cognitif survient généralement deux décennies avant le diagnostic des symptômes moteurs. Par conséquent, un diagnostic précoce prenant en compte le déclin cognitif peut en partie empêcher la progression de la MP [94]. La MP survient en raison de la dégénérescence deneurones dopaminergiquesen particulier dans une partie de la substantia nigra appelée pars compacta. Considérablement, la perte de dopamine

dans la pars compacta perturbe le contrôle moteur volontaire, augmente la commande excitatrice globale dans la baseganglions, et provoque les symptômes caractéristiques de la MP. Au sein de la synapse, la dopamine peut être décomposée et inactivée par deux enzymes, dont la monoamine oxydase (MAO) et la catéchol-O-méthyl transférase (COMT) [95]. L'activité MAO est connue pour affecter les niveaux de fer chez les animaux et les humains. Il existe des interactions complexes entre les niveaux de fer libre et la MAO dans le cerveau. Cependant, l'augmentation du stress oxydatif semble être un lien entre la MAO, le niveau de fer et les dommages neuronaux. H, O2 est un produit normal de l'oxydation de la monoamine via MAO. H, O, peuvent participer à la réaction de Fenton et produire des radicaux libres hautement actifs. Avec le vieillissement, les niveaux de MAO et de fer dans le cerveau augmentent, ce qui entraîne une augmentation des composants de la réaction de Fenton et des dommages aux macromolécules [96]. Ainsi, l'inhibition de la MAO ou l'élimination des ions Fe² par un chélateur du fer sont deux approches ayant le même objectif chez les patients parkinsoniens en même temps, augmentant les niveaux de monoamine, diminuant les composants de la réaction de Fenton et le stress oxydatif qui en résulte.

Cistanche peut améliorer l'immunité

Comme la MA, la protéine tau hyperphosphorylée et une diminution de la protéine tau soluble peuvent provoquer une surcharge en fer dans les neurones via une diminution de l'exportation de fer médiée par l'APP, qui peut être l'une des causes du dysfonctionnement de la mémoire dans la MP [97]. Par ailleurs, des dépôts de fer ont été observés dans des structures soutenant les fonctions cognitives telles que l'hippocampe [85]. Preuves recueillies de 1988 à 2008 par A Jon Stoessl et al. ont montré un dépôt anormal de fer, qui est principalement associé à la ferritine dans les neurones de la substantia nigra, domaine lié au moteur des patients atteints de MP. Ces données ont montré que la concentration en fer est directement liée à la gravité de la maladie [98]. Les corps de Lewy et les neurites de Lewy composés de filaments anormaux d'a-synucléine sont les caractéristiques neuropathologiques les plus importantes de la MP [94]. Au niveau moléculaire, il existe une relation étroite entre l'agrégation de l'a-synucléine et l'accumulation de fer. Fe3 plus de la réaction de Fenton induit directement l'expression et l'agrégation de l'a-synucléine. La surexpression de l'hepcidine, un régulateur potentiel des transporteurs de fer, réduit l'accumulation de fer dans le cerveau et la réaction de Fenton, ce qui réduit l'agrégation de l'a-synucléine et la production de ROS dans les zones cérébrales à haut risque liées à la démence et aux troubles moteurs [99, 100]. Ainsi, l'application de chélateurs du fer qui améliore l'expression de l'hepcidine peut inhiber l'agrégation de l'a-synucléine.

Fer et coup

Il existe des preuves de diaphonie entre certains types d'AVC, de surcharge en fer et de dysfonctionnement de la mémoire [86, 101, 102]. L'AVC est l'une des principales causes de dysfonctionnement de la mémoire et près de 30 % des patients atteints d'AVC développent une démence dans l'année suivant l'apparition de l'AVC [103]. L'athérosclérose, le diabète, l'hypertension, le tabagisme, un IMC élevé et la dyslipidémie sont des facteurs de risque d'AVC ischémique [104]. Plusieurs mécanismes sont impliqués dans les lésions cérébrales induites par l'ischémie, notamment l'inflammation, le stress oxydatif, la concentration élevée de calcium intracellulaire, l'augmentation des acides aminés excitateurs et l'augmentation des niveaux de fer libre et de ferritine [105]. Le dysfonctionnement de la mémoire post-AVC peut également être causé par la démence vasculaire, la pathologie de la MA [103], la surcharge en fer et le stress oxydatif [86]. La formation d'œdèmes par excès de fer induit des dommages cellulaires oxydatifs après un AVC hémorragique [106]. Des dépôts de fer accompagnés d'une diminution du GSH et du GPX et d'une augmentation de la peroxydation lipidique ont été rapportés dans les neurones de modèles d'AVC ischémiques [83]. Kondo et al. ont rapporté des dépôts de fer dans l'hippocampe, le striatum et le cortex cérébral chez des rats présentant une ischémie transitoire du cerveau antérieur. La peroxydation lipidique tardive et précoce due au dépôt de fer après l'ischémie pourrait être l'une des causes de la mort des cellules neuronales [107]. Un faible taux d'oxygène causé par un accident vasculaire cérébral ischémique entraîne un afflux accru de fer dans le cerveau. D'autre part, un pH acide provoqué par un AVC ischémique conduit à la dissociation de Fe3 de la transferrine et à sa réduction en Fe2 plus, ce qui entraîne l'absorption de NTBI. Les neurones absorbent le NTBI et subissent une réaction de Fenton/Haber-Weiss, qui produit des espèces de radicaux réactifs nocifs et conduit à la peroxydation des lipides et à la mort des cellules neuronales [55].

Neurotoxicité induite par le métabolisme des IONP

Les IONP sont constitués d'un noyau d'oxyde de fer et d'un revêtement protecteur [108, 109]. Les oxydes de fer ont plusieurs structures chimiques telles que la magnétite (Fe, O)), la maghémite y-Fe, O3), l'hématite (a-Fe,O :) et la wustite (FeO)[108]. Parmi eux, Fe, Land Y-Fe, O, sont plus largement utilisés en nanomédecine [14]. Malgré les grandes similitudes entre ces deux oxydes de fer, Fe, O, est plus magnétique et moins stable que y-Fe, O, [110]. Les IONP nus se sont accumulés lors de leur entrée dans la circulation en raison d'interactions hydrophobes entre eux. L'accumulation d'IONP stimule le système immunitaire, de sorte que les IONP peuvent être détruits dans un mécanisme dépendant de l'opsonisation.

Ainsi, un revêtement protecteur semble nécessaire pour optimiser les propriétés des IONP, notamment la stabilité, la biocompatibilité, la multifonctionnalisation, la biodégradation optimale, les interactions hydrophiles et la solubilité [109]. Deux types d'IONP sont généralement utilisés pour la nanomédecine : les nanoparticules d'oxyde de fer superparamagnétiques (SPION) d'un diamètre de 50-100 nm et les nanoparticules d'oxyde de fer superparamagnétiques ultra-petites (USPION) d'un diamètre allant jusqu'à 50 nm [lll] . Les IONP peuvent pénétrer dans le corps humain par de nombreuses voies d'administration, notamment par voie intraveineuse (IV), intramusculaire (IM), sous-cutanée, intrathécale, intratumorale, orale et nasale. Plusieurs mécanismes sont proposés pour l'absorption des IONP par les cellules, tels que la diffusion passive, la phagocytose et les types d'endocytose, qu'ils soient dépendants ou indépendants de la clathrine et des cavéoles [112]. La voie d'entrée des IONP dans la cellule dépend de leurs propriétés physicochimiques telles que la taille, la forme, le type de revêtement et le groupe fonctionnel de ces particules [113-115]. Les IONP ont une taille nanométrique et un rapport surface/masse élevé. Bien qu'elles soient un avantage, ces propriétés peuvent entraîner plus de réactivité et de cytotoxicité [116]. Plusieurs études ont été réalisées sur la possibilité d'une toxicité des IONP dans divers tissus, en particulier les cellules neurales. Bien qu'ils améliorent les troubles de la mémoire, leur rôle relatif dans la neurodégénérescence et l'aggravation des troubles de la mémoire a été quelque peu discuté. La cytotoxicité des IONP dépend des propriétés physicochimiques, notamment la taille, la forme, le type de revêtement, la charge de surface, le temps d'exposition/concentration, les groupes fonctionnels, ainsi que le type de cellule traitée avec les IONP [14, 117]. En outre, il a été rapporté que l'état d'oxydation des ions Fe dans le noyau d'oxyde de fer détermine la cytotoxicité des IONP. Fe; O4 dû à une oxydation à haut potentiel a montré plus de génotoxicité que y-Fe, O, dans la cellule épithéliale pulmonaire humaine A549 [112]. Bien que les preuves de plusieurs études suggèrent que les IONP contenant Fe, O2core avaient une toxicité inférieure à celle de y-Fe, O, en raison de leur élimination rapide du corps [14,118]. En général, la principale source de toxicité des IONP est les ions de fer. libéré du noyau [119]. Ces ions de fer ainsi que d'autres sous-produits du métabolisme des IONP peuvent interférer avec l'homéostasie du fer. Des études in vivo ont indiqué que les taux de ferritine hépatique augmentaient après le traitement aux IONP, ce qui suggère que les IONP sont dégradés et que leurs produits métaboliques induisent des altérations des réponses en fer [120, 121]. Les IONP traversent la BHE par des mécanismes d'internalisation ou de destruction des membranes des cellules endothéliales [14]. L'absorption de fer résultant du métabolisme des NPS dépend des niveaux d'expression de TfR à la surface cellulaire [122]. Il a été rapporté que les IONP traversent la BHE en interagissant avec le TfR sur la membrane abluminale des cellules endothéliales. De plus, une perturbation de la BBB et une amélioration des ROS causées par une exposition à 10 ug/ml de Fe-NPs (10 et 30 nm) pendant 24 h dans des BBB artificielles ont été rapportées [121]. À cet égard, Jain et al. ont rapporté que l'administration IV de MNP (10 mg de Fe/kg dans 100 μL de solution saline) à des moments antérieurs ne modifiait pas les niveaux de fer dans le cerveau du rat. Au fil du temps, la liaison du complexe fer-transferrine libéré au TfR sur la BHE entraîne une augmentation de la teneur en fer du cerveau, en particulier une semaine après l'injection de MNP [122]. Ainsi, le niveau d'expression de TfR sur la cellule est un autre facteur qui différencie l'absorption de NP. Suite à l'internalisation des IONP dans la cellule, ils sont placés dans l'environnement acide du lysosome et métabolisés entraînant la libération d'ions de fer libres dans le cytosol. Cette dégradation commence à partir de la surface des NP et se poursuit progressivement jusqu'à leur cœur. Les ions de fer libérés peuvent participer aux réactions de Fenton/Haber-Weiss. Les conséquences de cet événement se manifestent par la génération de produits d'oxydation précoce et secondaire qui pourraient endommager les composants cellulaires tels que les acides nucléiques, les protéines, les lipides, les mitochondries [112, 123], et finalement provoquer l'apoptose [14, 124]. Ainsi, il est prouvé que le SNC peut être affecté par les IONP. Ces conditions sont en quelque sorte liées à la neurodégénérescence [121]. Au cours des maladies neurodégénératives dans lesquelles la BHE devient perméable à de nombreux éléments, notamment les NPS, l'utilisation des IONP peut exacerber la maladie [14]. Il existe des preuves de la toxicité des NP dans les maladies associées à la démence telles que la MA, la MP [121] et les accidents vasculaires cérébraux|125 |. Le modèle in vitro de la MA indique que les NP à base d'oxyde de fer peuvent aggraver la condition en formant des complexes avec A [126]. La tyrosine kinase c-Abl joue un rôle clé dans la mort des cellules neuronales dans la MP. L'activation de c-Abl, l'augmentation de la -synucléine, la réduction de la prolifération cellulaire, l'augmentation des ROS et la perméabilité mitochondriale ont été rapportées dans les neurones après le traitement par SPIONs par Imam et al. [121].La fuite d'électrons vers le cytosol due à la perméabilité mitochondriale provoque une réduction substantielle des neurones dopaminergiques striataux chez le rat [121].Les dépôts de fer induits par l'injection IV d'USPION [2 mmol de fer/kg de poids corporel (0,15 ml)] ont été observé dans le modèle de souris d'AVC. Il a également été démontré que les USPION peuvent accéder au parenchyme cérébral et au LCR en traversant la BHE, ce qui a été découvert via la détection des USPION dans les macrophages méningés et les phagocytes dans les zones baignées de LCR [125].

La concentration de fer dans le cerveau n'est pas statique et est affectée par des facteurs tels que l'âge, une alimentation pauvre en fer, une anémie ferriprive et des troubles de surcharge en fer. La teneur en fer des différentes régions du cerveau varie. Macro divisionnellement la substance blanche a une concentration plus élevée en fer. Division locale, le globus pallidus, le noyau rouge, la substantia nigra, le putamen caudé et le noyau denté ont une concentration plus élevée de fer [l27]. Plusieurs études ont examiné la distribution tissulaire des IONP dans le cerveau. En outre, il existe des preuves de la toxicité induite par les IONP enrobés. L'administration intraveineuse fréquente de ferumoxytol (8 mg/kg) comme produit de remplacement du fer pendant 4 semaines chez le rat a montré que l'IONP peut entraîner une accumulation de fer dans les ventricules. Les changements de concentration de fer au fil du temps ont été quantifiés par la technique QSM. De légères modifications de la teneur en fer dans le striatum et le corps calleux ont été signalées en utilisant l'analyse des régions d'intérêt (ROI), qui peuvent être liées au dépôt de fer dans le parenchyme cérébral. De plus, le bilan histopathologique a montré une hémosidérose du plexus choroïde et une vacuolisation du mésencéphale dans le parenchyme cérébral [128].

Dans une étude in vivo, des IONP revêtus d'aminopropyltriéthox-ysilane (APTS) radiomarqués ont été instillés par voie intranasale à des rats Sprague Dawley à une concentration de 10 ug (dans 10 ul). La concentration des IONP dans les zones locales au septième jour d'exposition a été mesurée. Le bulbe olfactif, la strie, l'hippocampe, le tronc cérébral, le cervelet et le cortex frontal présentaient respectivement la concentration la plus élevée de dépôts d'IONP. Même plus de 50% de l'IONP reste dans le striatum et l'hippocampe 14 jours plus tard. De plus, les dommages oxydatifs augmentent dans le strie et l'hippocampe. Suite à une étude in vivo, les mécanismes de toxicité induits par l'IONP ont été étudiés dans les cellules PC12 neuronales dopaminergiques. Les cellules PC12 incubées avec des IONP (100 et 200 mg/ml) ont montré une cytotoxicité significative, notamment des niveaux élevés de MDA et une diminution des niveaux de GSH-PX et de SOD. Les cellules PC12 exposées ont également montré une augmentation de la phosphorylation de c-Jun, JNK et p53, qui étaient associées au stress oxydatif et à la mort cellulaire [129]. À notre connaissance, il n'y a pas de fourchette précise de concentrations maximales admissibles d'IONP dans différentes zones du cerveau. Cela varie pour les IONP et dépend des propriétés physico-chimiques et de la normalisation.

Revêtement de surface IONPs

Il est bien connu que l'optimisation des paramètres physico-chimiques des IONPs est très efficace pour minimiser les interactions entre ces NPs et les cellules, la réponse immunitaire et la toxicité. Chaque fois qu'une nouvelle nanoparticule est fabriquée, l'un des premiers éléments importants à prendre en compte est son revêtement de surface. Le revêtement préserve le noyau interne de la nanoparticule et empêche la libération de nanoparticules. Cependant, le revêtement lui-même ne doit pas être toxique. Une façon de réduire la toxicité des nanoparticules consiste à les enrober. Enrober les nanoparticules, en plus de les rendre viables et de réduire leur toxicité, les rend aussi plus efficaces [6]. Selon le type et l'application des nanoparticules, différents types de revêtements ont été utilisés. Certains revêtements sont utilisés pour protéger les nanoparticules d'éventuels changements dans le tractus gastro-intestinal, et certains sont utilisés pour conjuguer des matériaux en nanoparticules. Les revêtements de nanoparticules affectent leur absorption et leur biodistribution dans le corps et sont même efficaces dans l'autophagie des nanoparticules [14, 108, 117]. Comme la plupart des nanoparticules, les IONP contiennent un noyau d'oxyde de fer et un revêtement protecteur. Le revêtement de surface peut optimiser la fonction des IONP et leurs propriétés de cytotoxicité. Par conséquent, le revêtement de surface semble essentiel pour optimiser les propriétés des IONP, notamment la stabilité, la biocompatibilité, la multifonctionnalisation, la biodégradation optimale, les interactions hydrophiles et la solubilité [109]. Le revêtement de surface pourrait être lié aux caractéristiques physicochimiques des IONP, notamment les interactions avec les composants biologiques, l'absorption cellulaire, le devenir in vivo et la toxicité. Elle affecte également le devenir et les effets biologiques des IONP. Le revêtement fournit une couche de fixation à différents ligands moléculaires tels que des groupes chimiques (par exemple, carboxyle et hydroxyle) et des biomolécules (par exemple, peptides et polysaccharides), ce que l'on appelle la fonctionnalisation [6]. En raison de l'instabilité colloïdale des IONP nus, plusieurs revêtements de surface naturels et synthétiques tels que le chitosane, le dextran, le citrate, le Pluronic, le polyéthylène glycol (PEG), la poly(éthylèneimine) (PEI), l'alcool polyvinylique (PVA), la silice et l'or ont été utilisé. Le PEG est le polymère de revêtement le plus populaire car il empêche l'agrégation et l'opsonisation des nanoparticules. Le PEI est utilisé pour véhiculer l'ADN/siARN. Dans nos études, nous avons utilisé du dextrane, un hydrate de carbone polymère naturel hydrophobe avec une charge neutre [115, 130-134]. Bien qu'un revêtement approprié puisse stabiliser les IONP, éviter l'agglomération et empêcher la dissolution et la libération d'ions toxiques, il existe des rapports concernant la toxicité relative des IONP revêtus en surface. À cet égard, Kazemipour et al. ont rapporté que 100 mg/kg d'IONP enrobées de dextran induisaient une diminution significative du niveau hépatique de GSH et de l'activité CAT et une augmentation significative du niveau hépatique de MDA chez les rats [135]. Dans une étude Feng, et al. ont montré que les IONP recouverts de PEI provoquaient une cytotoxicité sévère par le biais de multiples mécanismes tels que la production de ROS et l'apoptose. Alors que les IONP pégylés ont montré un effet légèrement cytotoxique uniquement à des concentrations élevées. De plus, les IONP revêtus de PEI ont présenté une toxicité létale dose-dépendante chez les souris BALB/c [136]. Les résultats d'une étude in vitro ont montré que les nanoparticules magnétiques recouvertes des queues d'oxyde de polyéthylène (PEO) les plus courtes de 0,75 kDa provoquaient une cytotoxicité et qu'il existait une corrélation inverse entre la longueur du bloc de queue de PEO et la toxicité [137]. Badman et al. ont examiné la neurotoxicité dose-dépendante des IONP recouverts de dextran sur des neurones primaires en culture et ont montré qu'une concentration supérieure à 20 ug/ml augmentait les ROS cellulaires et entraînait la mort cellulaire [138]. Par conséquent, la présence d'un puissant chélateur du fer peut améliorer les avantages potentiels des IONP avec un revêtement différent et empêcher leur éventuelle toxicité.

Cet article est extrait de Bardestani et al. J Nanobiotechnol (2021) 19:327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0