La quercétine atténue la neurotoxicité induite par les nanoparticules d'oxyde de fer, partie 1

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Arrière plan

Le terme nanomatériau fait référence à un matériau à l'échelle nanométrique (1-100 nm) avec une, deux ou trois dimensions externes, tandis que le terme nanoparticule (NP) fait référence à des matériaux avec les trois dimensions externes à l'échelle nanométrique [1]. Les propriétés les plus importantes des NP sont le rapport surface/masse élevé, l'activité catalytique, la conductivité électrique et thermique, la solubilité élevée et la mobilité dans les tissus corporels [2]. Il existe deux catégories générales d'IP en biomédecine. (I) Les NP organiques sont principalement composées de molécules organiques. Les liposomes, les émulsions, les dendrimères et d'autres polymères forment un grand groupe de NP organiques. (II) Les NP inorganiques qui consistent en un noyau métallique tel que le fer, le nickel, le cobalt, l'or, la silice et les oxydes de fer avec des oxydes électriques, magnétiques, optiques, et propriétés fluorescentes [3]. Les nanoparticules d'oxyde de fer (IONP) sont une classe de nanoparticules magnétiques (MNP) qui ont pris de l'importance dans les progrès technologiques [4,5] revêtement protecteur tel que le chitosane, le dextran, le polyéthylène glycol (PEG) et l'alcool polyvinylique (PVA) [6-8]. Les IONP ont des propriétés uniques qui en font des biomatériaux adaptés aux applications médicales. Par exemple, leur comportement ferro- ou ferromagnétique permet le trafic de drogue et le guidage de la drogue vers le tissu cible. Ils peuvent être localisés dans des tissus spécifiques sous un champ magnétique externe de sorte qu'ils sont appelés porteurs magnétiques ciblés (MTC) [9]. De plus, l'application des IONP dans l'imagerie par résonance magnétique (IRM) est un outil puissant pour créer des images médicales à contraste élevé et améliore le potentiel de diagnostic de la maladie [6,10].

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En outre, les IONP peuvent rendre les cellules cancéreuses plus sensibles aux radiations et à la chimiothérapie en augmentant la température de la tumeur (hyperthermie). De plus, la capacité des IONP à traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE) est une propriété privilégiée pour le transport des médicaments vers le cerveau dans les troubles neurologiques [6-8]. À l'heure actuelle, il existe de nombreux composés SPION approuvés par la FDA (y compris le ferumoxyde (Feridex IV), le ferumoxytol (Lumirem) et le ferumoxytol (Feraheme)), pour une utilisation en clinique et d'autres en cours d'essais cliniques, ainsi que le nombre d'IONP applicables , sont en cours. Malgré les avantages mentionnés ci-dessus, des études in vitro et in vivo ont fourni des preuves concernant la neurotoxicité possible des IONP en raison de l'accumulation de fer libre, de la production de ROS et de l'agrégation des protéines [11-14]. Cependant, la modification des propriétés physicochimiques des NPS telles que la concentration, la taille et le revêtement de surface peut optimiser leur fonction et leurs propriétés de cytotoxicité [14]. En outre, l'utilisation simultanée d'antioxydants naturels tels que la supplémentation en quercétine (QC) peut être une voie utile pour éliminer les dommages oxydatifs cérébraux dus aux IONP [15]. QC(3,3',4',5,7-pentahydroxy flavone) appartient à la classe des flavonoïdes et à la sous-classe des flavonols avec la formule chimique C15H10O7[16]. Le CQ est un composant majeur de nombreux fruits, graines, légumes et noix. Les effets bénéfiques du CQ ont été étudiés dans de nombreux troubles tels que le cancer et les maladies neurodégénératives [17, 18]. QC peut retarder ou prévenir les maladies neurodégénératives par de multiples voies moléculaires [16, 19]. Le CQ module l'état de stress oxydatif via la liaison aux espèces réactives de l'oxygène et/ou de l'azote (ROS/RNS) et via son effet sur l'expression et l'activité des antioxydants enzymatiques/non enzymatiques [15, 20]. QC empêche également la réaction de Fenton en créant des complexes fer-QC stables, éliminant ainsi indirectement les ROS/RNS [18]. De plus, dans des conditions de surcharge en fer QC, peut réguler l'homéostasie du fer [21]. QC ne peut pas traverser le puits BBB en raison de sa faible solubilité, de son instabilité et de sa faible biodisponibilité [20]. L'utilisation des IONPs est une solution efficace pour pallier ces limitations [22]. Par conséquent, combiner le CQ avec les IONP est une solution mutuellement bénéfique pour neutraliser la toxicité ferreuse et augmenter la biodisponibilité du CQ. Les effets bénéfiques du CQ contre la neurotoxicité induite par les IONP sont mal définis. Dans cette revue, nous apportons la preuve que le CQ peut agir contre la toxicité induite par la surcharge en fer. Cette surcharge en fer peut être causée par le métabolisme des IONP ou par d'autres sources. Cependant, QC a probablement des activités égales pour neutraliser l'excès de fer provenant de diverses sources.

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Métabolisme du fer et homéostasie

Le fer dans notre corps est un minéral essentiel pour de nombreux processus fondamentaux tels que le transport de l'oxygène et la fonction mitochondriale. Le fer, également en tant que cofacteur, participe aux réactions enzymatiques, notamment la réplication de l'ADN, la transcription de l'ARN, la traduction des protéines et la synthèse de la myéline [23,24]. Le corps humain contient environ 3-4 g de fer qui peut être perdu jusqu'à 0,1 % par jour dans des conditions physiologiques et pathologiques qui sont généralement compensées par une consommation alimentaire quotidienne [25]. La carence en fer et la surcharge en fer peuvent affecter le développement et le fonctionnement du cerveau du fœtus à l'âge adulte [26-28]. Il existe deux formes de fer dans l'alimentation quotidienne : le fer héminique avec ion ferreux absorbable (Fe2) présent dans la viande rouge et les fruits de mer, et le fer non héminique avec ion ferrique (Fe3 plus) présent dans les aliments d'origine végétale [29,30 ]. L'absorption du fer peut être contrôlée par les niveaux de fer corporel et de multiples agents régulateurs du fer [27]. Le cytochrome B duodénal (Dcytb) est une ferriréductase plasmatique transmembranaire dépendante de l'ascorbate qui déplace Fe3 plus en Fe2 plus sur les membranes apicales des cellules absorbantes intestinales, les entérocytes [31]. Le fer pénètre dans la cellule par des transporteurs de métaux [32]. Le transporteur de métal divalent 1 (DMT1) et la protéine porteuse de l'hème 1 (HCP1) sont respectivement les principaux transporteurs de fer non hémique et hémique. Ils peuvent transférer le Fe2 plus et l'hème de la lumière intestinale vers les entérocytes [29,30,32]. HCP1 est de préférence le transporteur de folate obligatoire de haute affinité [33]. À l'étape suivante, Fe2 plus provenant du fer non héminique et héminique dégradé par l'hème oxygénase-1(HO-1)entre dans le pool de fer labile (LIP), un pool de fer intracellulaire transitoire[23]. La majorité de ce Fe2 plus est libérée de la cellule par la ferroportine exportatrice de fer dans la membrane basolatérale des entérocytes [34]. Son surplus est transféré à une protéine cytosolique de stockage du fer appelée ferritine. La ferritine intestinale est un facteur efficace d'absorption du fer grâce à l'activité ferroxydase de sa sous-unité H qui réoxyde Fe2 plus en Fe3 plus [23,35,36]. D'autre part, le fer libéré par les entérocytes est réoxydé en Fe3 plus par les ferroxydases (c'est-à-dire l'héphaestine multicuivre liée à la membrane et la céruloplasmine multicuivre soluble et/ou liée à la membrane), qui sont impliquées dans l'exportation du fer par la ferroportine [37, 38]. L'oxydation du fer est essentielle pour le transfert du fer par la transferrine plasmatique sans fer, appelée apo-transferrine (Apo-Tf). Le piégeage et la rétention de Fe3 plus par des protéines de stockage du fer telles que la ferritine et la transferrine suppriment la réactivité de Fe3 plus et la génération de radicaux libres [39]. Apo-Tf se lie à deux ions ferriques à pH alcalin normal (7,4) du plasma pour former l'holo-transferrine (Holo-Tf). Cette glycoprotéine chargée de fer en tant que pool de fer plasmatique fournit du fer aux tissus cibles tels que la moelle osseuse, le foie et le cerveau [25, 40, 41] (Fig.1). Les hépatocytes et les macrophages sont respectivement responsables du stockage du fer et du recyclage du fer [42]. Dans des conditions physiologiques, environ la totalité

du fer extracellulaire pénètre dans la cellule cible sous forme de transferrine liée. Cependant, la saturation de la transferrine due à la surcharge en fer empêche la liaison du fer à la transferrine et conduit à une fixation du fer non lié à la transferrine (NTBI) [43]. Holo-Tf se lie au récepteur de la transferrine (TfR) à la surface de la plupart des cellules [44]. Le complexe Holo-Tf-TfR est intériorisé dans la cellule via des vésicules recouvertes de clathrine avec la protéine adaptatrice 2 (AP2) dans le cycle d'endocytose appelé endocytose médiée par la clathrine (CME) [45,46]. Les vésicules endocytaires perdent leur revêtement de clathrine et fusionnent ensuite dans la membrane de l'endosome [45, 47]. Fe plus dans le pH acide (5.5-6.0) de l'endosome tardif est libéré d'un complexe transferrine-TR tandis que la transferrine est restée liée à TfR et reconvertie en Apo-Tf. En outre, la ferriréductase endosomale telle que6-l'antigène épithélial transmembranaire de la prostate (étape) réduit le Fe3 plus insoluble en Fe2 plus soluble qui est transporté de la lumière endosomale au cytosol par DMT1.Apo-Tf lié au TfR est recyclé à la surface cellulaire et se dissocie du récepteur à un pH de 7,4 [38,47-50]. Ici, TfR est prêt à lier le prochain Holo-Tf et à initier le recyclage [51]. Le fer cytosolique affronte plusieurs voies : (I) participation aux fonctions biologiques par incorporation au sein des métalloprotéines, (I) participation à la transduction d'énergie mitochondriale, (II) stockage sous forme de ferritine [48,52]. Par ailleurs, la dégradation lysosomale de la ferritine conduit à la formation d'un complexe de stockage du fer, à savoir l'hémosidérine, qui est lié à des états physiopathologiques (par exemple, surcharge en fer) et impliqué dans une génération de radicaux libres réactifs [30,48].

L'homéostasie du fer est maintenue par de multiples facteurs tels que l'hormone hepcidine et la voie de signalisation des protéines régulatrices du fer (IRP1 et IRP2)/élément sensible au fer (IRE) [42]. L'hepcidine, qui est produite par le foie, est un régulateur systématique essentiel. Lorsque le fer est abondant, l'hepcidine se lie à la ferroportine des entérocytes et bloque l'exportation du fer hors de la cellule [35,42]. Au niveau cellulaire, la voie de signalisation IRP/IRE régule l'homéostasie du fer en fonction des concentrations en fer de l'organisme. En cas de carence en fer, l'IRP se lie au motif IRE au niveau de la région 5' non traduite (5'UTR) des transcrits de la ferroportine et de la ferritine pour supprimer la traduction de leurs ARNm. Tandis que la liaison des IRP au motif IRE au niveau des transcrits 3′-UTR off et DMT1 stabilise leurs ARNm pour améliorer la traduction. Ces processus conduisent à une diminution du fer plasmatique et à une augmentation du fer cellulaire pour une utilisation dans les processus métaboliques [50]. Au contraire, lorsque le fer est abondant, l'IRP ne peut pas se lier au motif IRE en 5'UTR des transcrits de ferroportine et de ferritine et améliore la traduction de leurs ARNm et l'IRP ne peut pas se lier au motif IRE en 3'-UTR de TfR et DMT1 transcrit et déstabilise les ARNm pour supprimer la traduction [53].

Fer dans le cerveau

En raison de la pertinence significative entre les maladies neurodégénératives et le métabolisme anormal du fer, une description précise du devenir du fer dans le SNC est nécessaire [48]. Le fer dans le SNC joue un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions neurales normales, notamment la division cellulaire, la production d'énergie, la myélinisation des axones, la ramification dendritique et la synthèse de neurotransmetteurs tels que la dopamine et la sérotonine [24,53-55]. Le fer est un cofacteur de la tyrosine hydroxylase impliquée dans la synthèse de la dopamine et de la tryptophane hydroxylase impliquée dans la synthèse de la sérotonine [54]. La dopamine est un type de catécholamine dans le cerveau qui peut être libérée dans certaines zones de l'hippocampe, probablement la région CAl, et améliore la potentialisation à long terme (LTP) [56]. La carence en fer est associée à une diminution de la synthèse de la myéline, qui est formée par la myélinisation des cellules gliales, c'est-à-dire les oligodendrocytes, suivie de conséquences telles que des troubles de la mémoire [57]. Le fer est transporté vers les cellules cérébrales par la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​et la barrière hémato-encéphalique (BCB). La majeure partie du fer pénètre dans le liquide interstitiel cérébral (ISF) en traversant la BHE, et une partie du fer pénètre dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) en traversant la BCB dans le plexus choroïde [58]. La voie Holo-Tf-TfR est l'une des voies bien connues du fer vers le cerveau [59]. Comme les autres types de cellules mentionnés ci-dessus, l'Holo-Tf circulante se lie au TfR sur la membrane des cellules endothéliales capillaires de BBB et des cellules épithéliales du plexus choroïde de BCB. Cette liaison a entraîné le bourgeonnement de la membrane cellulaire avec le complexe Holo-Tf-TfR via le processus CME. La forme réduite du fer peut être exportée du capillaire cérébral par la ferroportine vers l'ISF et le LCR après s'en être dissociée. Après réoxydation de Fe2 plus en Fe3 médiée par les ferroxydases, Fe3 plus se lie à la transferrine et est absorbée par les cellules neurales (par exemple, les oligo-dendrocytes, les astrocytes, la microglie et les neurones) via l'endocytose médiée par les récepteurs [23,24,58, 60-62]. Cependant, une partie du fer peut être absorbée sous forme de NTBI, probablement par DMT1 [59] après réduction de Fe3 plus en Fe2 plus par la ferri-réductase [63] (Fig.2). L'absorption du fer par les neurones comprend le fer lié à la transferrine et le NTBI. Régulation à la hausse du TfR sur les neurones dans la carence en fer, suggérant une absorption importante du fer lié à la transferrine via ce récepteur [64]. Les neurones et d'autres types de cellules acquièrent probablement NTBI via DMT1. Cependant, le mécanisme de NTBIuptake n'a pas été précisément clarifié [65]. L'exportateur de fer dans les neurones est le même que la ferroportine qui est exprimée dans toute la membrane cellulaire. La ferritine en tant que protéine de stockage du fer a également été trouvée dans certains neurones [64] (par exemple, les neurones dopaminergiques) [66]. Le fer est également présent dans l'espace synaptique des neurones, qui est libéré à partir de l'extrémité de l'axone [24]. Il existe plusieurs mécanismes de recyclage du fer vers la circulation systémique. Par exemple, la liaison Holo-Tf à TfR sur la membrane abluminale de la BHE et le transport médié par les granulations arachnoïdiennes ont été proposés comme mécanisme pour exporter le fer du cerveau vers la circulation [67]. L'excès de fer causé par des conditions pathologiques ou de sénescence remonte également à la circulation systémique. Moos et al., par injection de transferrine radiomarquée au 5Fe et à l'12I dans les ventricules latéraux, ont proposé une voie majeure de réabsorption du fer dans le plasma sanguin déclenchée à partir du sous-arachnoïde et transportée par le BCB [68]. De plus, la clairance des cellules cérébrales apoptotiques/nécrotiques dans des conditions inflammatoires via la phagocytose contribue à l'efflux de fer dans le plasma sanguin du cerveau par les phagocytes [64]. Cependant, le mécanisme exact de l'exportation du fer vers la circulation systémique n'est pas clair et nécessite davantage d'études.

Neurotoxicité induite par la surcharge en fer

Le fer est un élément chimique appartenant aux métaux de transition avec une activité de donneur et d'accepteur d'électrons [69]. Bien que le fer soit un élément crucial du fonctionnement neurologique, son excès peut entraîner une agrégation des protéines et un stress oxydatif. Son effet le plus destructeur est la mort des cellules neuronales [14, 70]. Par conséquent, une régulation précise de l'homéostasie du fer est nécessaire [69]. L'accumulation de fer survient principalement lors du vieillissement normal, mais plusieurs facteurs dépendants/indépendants de l'âge sont associés à sa progression, notamment le tabagisme, un indice de masse corporelle élevé (IMC) [70], des troubles héréditaires de surcharge en fer (par exemple, l'hémochromatose) [71], le fer induit par transfusion. surcharge dans les types d'anémie [72] et les maladies neurodégénératives [73]. En outre, l'utilisation des IONP dans le diagnostic et le traitement de maladies (par exemple, les maladies neurodégénératives) peut entraîner une accumulation de fer [14, 15]. L'excès de fer est un acteur essentiel des réactions qui endommagent les tissus en surproduisant des ROS/RNS, brièvement appelés RONS [74, 75]. Cette condition entraîne un déséquilibre entre les antioxydants et les prooxydants, appelé stress nitrosatif et/ou oxydatif [74]. Malgré la relation entre la surcharge en fer et le stress nitrosatif, celle-ci n'est pas suffisamment décrite. Par conséquent, dans cette étude, nous nous concentrons sur la relation entre la surcharge en fer et le stress oxydatif. Le cerveau est un organe sensible aux ROS en raison d'une consommation continue d'oxygène et de fer, ayant un pourcentage élevé d'acides gras polyinsaturés (AGPI) avec une grande vulnérabilité à l'oxydation et une défense antioxydante plus faible par rapport aux autres tissus [76]. Dans des conditions physiologiques, les ROS sont produites à la suite de métabolismes cellulaires. La réduction d'oxygène (O) via Fe2 plus produit Fe3 et l'anion superoxyde (O,.) qui est un précurseur d'autres espèces réactives (2Fe2 plus plus 2O, → 2Fe plus plus 2O,). L'enzyme superoxyde dismutase (SOD) convertit l'O. en peroxyde d'hydrogène (H2O) et O2 (2O2…- plus 2H plus →H, O2 plus O2). H, O2 est converti en eau (H2O) via des enzymes antioxydantes telles que la glutathion peroxydase (GPX) et la catalase (CAT) (2H, O, → 2H, O plus O). Ces réactions sont soigneusement contrôlées et considérées comme faisant partie du système de signalisation cellulaire [77, 78]. Néanmoins, H, O2 entre dans la réaction destructrice de Fenton en présence de biométaux redox-actifs tels que le fer libre. Au cours de la réaction de Fenton, Fe2 plus en tant que donneur d'électrons fournit

des électrons pour H,O, réduisant ainsi Fe3, hydroxyde (HO-) et un radical hydroxyle hautement nocif (OH') sont produits (HO, plus Fe2 plus →Fe3 plus plus OH- plus OH'). réduction via O.- dans le fer-D'autre part, Fe3 plus r protéines soufrées, renouvelle Fe2 plus pour la réaction de Fenton (Fe3 plus plus O.- → Fe2 plus plus O,) [77,78]. En conséquence, la réaction fait référence à la réaction de Haber-Weiss qui a nécessité des ions de fer (O·- plus H, O,→OH" plus O2 plus OH-) [23]. La surcharge en fer et les ROS se renforcent mutuellement et endommagent les acides nucléiques , des lipides, des protéines et des compartiments cellulaires tels que les mitochondries [24]. Les ROS résultant de la réaction de Fenton peuvent conduire à l'oxydation des bases de l'ADN. Ces lésions sont réparées via un mécanisme prédominant de réparation de l'ADN appelé réparation par excision de base (BER). dans les conditions de surcharge en fer, le fer se lie directement à deux enzymes BER dont nei comme l'ADN glycosylase (NEIL1) et NEIL2 inhibant ainsi leur activité enzymatique [79] La peroxydation lipidique a lieu sous un stress oxydatif ainsi qu'en présence de fer. , les ROS réagissent directement avec les PUFA membranaires pour produire des aldéhydes toxiques tels que l'4-hydroxynonénal (4-HNE) et le malondialdéhyde (MDA). Le fer est un accélérateur de ce processus. De plus, les ROS en attaquant les protéines membranaires conduisent à altération dans l'architecture, la perméabilité, la rigidité et l'intégrité de la membrane [76]. Les produits de peroxydation lipidique peuvent produire des protéines mal repliées par carbonylation. Le système ubiquitine-protéasome ne peut pas dégrader les protéines mal repliées, ce qui peut entraîner une agrégation des protéines et une neurodégénérescence [14]. La membrane mitochondriale est susceptible d'être endommagée en raison d'un niveau élevé d'AGPI [80]. L'excès de ROS induit par le fer augmente la perméabilité de la membrane mitochondriale, qui libère le fer de cet organite. De plus, l'excès de fer a un impact sur la coopération du fer et du calcium, ce qui peut détruire les voies de signalisation en aval liées aux fonctions cognitives telles que la plasticité synaptique, la fonction mitochondriale et la croissance des axones.

L'excès de fer entraîne non seulement un dysfonctionnement mitochondrial, mais provoque également la libération de calcium et de cytochrome C de cet organite vers le cytosol et éventuellement la mort cellulaire [14, 81]. La neurotoxicité induite par la dopamine a également été signalée comme un autre mécanisme de neurodégénérescence dépendante du fer. À cet égard, les métabolites résultant d'une oxydation excessive de la dopamine (par exemple, les quinones réactives) provoquent la mort neuronale. Ce processus est accéléré par l'excès de fer et le stress oxydatif [82]. Dans des conditions physiologiques, les neurones éliminent les produits d'oxydation par plusieurs mécanismes. Par exemple, le glutathion (GSH) est un antioxydant puissant qui équilibre les niveaux d'oxydants intracellulaires en se liant aux produits d'oxydation et en les éliminant des neurones [76, 82]. Cependant, dans des conditions pathologiques, la surcharge en fer diminue le niveau de GSH, ce qui entraîne une surexpression de TfR et une réinduction du stress oxydatif. Un niveau élevé de TfR entraîne un afflux de fer plus important dans la cellule, ce qui exacerbe la surcharge en fer et le stress oxydatif [14]. Par conséquent, une surcharge en fer accompagnée de produits d'oxydation primaires tels que l'OH, de produits d'oxydation secondaires tels que des aldéhydes toxiques et d'une agrégation de protéines peut induire la mort des cellules neuronales [76]. La ferroptose est une mort cellulaire dépendante du fer associée à des maladies dégénératives et non dégénératives telles que la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP) et les accidents vasculaires cérébraux [81]. La ferroptose est différente des types de mort cellulaire programmée et non programmée. Elle est la conséquence ultime du stress oxydatif et de la peroxydation lipidique (Fig.3). Au cours de la ferroptose, la diminution du taux de GSH et de l'activité GPX entraîne une peroxydation lipidique en présence de Fe2 [83]. La ferroptose est prévenue par des antioxydants qui sont impliqués dans la chélation du fer et l'activité de peroxydation anti-lipidique [81]. Des concentrations élevées de fer ont été observées dans diverses zones du cerveau, notamment le cortex cérébral, l'hippocampe, le cervelet, l'amygdale et les ganglions de la base, chez les personnes âgées en bonne santé, ces zones étant très probablement impliquées dans les maladies neurodégénératives. La concentration en fer dans le cerveau des patients atteints de neurodégénérescence est nettement plus élevée que dans le vieillissement sain [24]. La surcharge en fer dans le vieillissement peut être causée par plusieurs voies pathologiques, notamment des conditions inflammatoires, une augmentation de la perméabilité à la BHE et une perturbation de l'homéostasie du fer. De plus, la surcharge en fer dans la névroglie et les neurones aggrave la neuroinflammation et conduit à l'apoptose neuronale [24]. Il existe une corrélation significative entre l'accumulation de fer, le vieillissement normal du cerveau et les maladies neurologiques telles que la MA[84], la MP[85] et les accidents vasculaires cérébraux [86](Fig.4).

Cet article est extrait de Bardestani et al. J Nanobiotechnol (2021) 19:327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0