Réactiver les souvenirs médiés par l'hippocampe pendant la reconsolidation pour perturber la peur, partie 1

Les souvenirs sont stockés dans le cerveau au fur et à mesure que les ensembles cellulaires sont activés lors de l'apprentissage et réactivés lors de la récupération. En utilisant le système Tet-tag chez la souris, nous étiquetons les neurones du gyrus denté dorsal activés par des expériences positives, neutres ou négatives avec la canalrhodopsine -2.

Les groupes cellulaires sont les unités de base de divers organes du corps humain et constituent également des systèmes biologiques hautement collaboratifs et complexes. Les groupes cellulaires jouent un rôle très important dans la formation de la mémoire.

La mémoire est divisée en mémoire à court terme et mémoire à long terme. Différents types de mémoires nécessitent différents groupes de cellules à stocker et à traiter. La mémoire à court terme est principalement stockée dans les cellules nerveuses situées à la surface du cortex cérébral. En revanche, la mémoire à long terme nécessite un renforcement continu des connexions entre les neurones et est finalement stockée dans des groupes de cellules situés au plus profond du cortex cérébral.

La quantité et la qualité des populations cellulaires jouent un rôle crucial dans l’amélioration de la mémoire. Dans la vie, nous pouvons activer et renforcer les groupes de cellules cérébrales de plusieurs manières, notamment en lisant, en apprenant des langues, en faisant de l’exercice et en vivant la vie quotidienne.

En outre, certaines habitudes de vie saines, telles que bien manger, dormir suffisamment et éviter de boire et de fumer excessivement, peuvent également contribuer à maintenir la santé des groupes cellulaires, favorisant ainsi l’amélioration de la mémoire.

Bref, il existe une relation indissociable entre les populations cellulaires et la mémoire. Nous devons activement cultiver et protéger nos populations cellulaires pour garder notre cerveau sain et flexible, améliorant ainsi notre mémoire et nos capacités cognitives. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et la Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car la Cistanche deserticola est une matière médicinale traditionnelle chinoise qui a de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité de Cistanche deserticola provient des multiples ingrédients actifs qu'elle contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale par diverses voies.

Cliquez sur connaître 10 façons d'améliorer la mémoire

Suite au conditionnement de la peur, ces cellules sont artificiellement créées.activé pendant le rappel de la mémoire de la peur. La stimulation optique d'une mémoire positive concurrente est suffisante pour mettre à jour la mémoire pendant la reconsolidation, réduisant ainsi la peur conditionnée de manière aiguë et durable.

De plus, les souris présentent une réponse opérante à la réactivation d'une mémoire positive, confirmant ainsi ses propriétés enrichissantes. Ces résultats montrent que l’interférence d’une expérience enrichissante peut contrecarrer les états affectifs négatifs.

Bien que la mise à jour de la mémoire, induite par la réactivation de la mémoire, implique un ensemble relativement petit de neurones, nous constatons également que l'activation d'une large population de neurones du gyrus dorsal denté marqués de manière aléatoire est efficace pour promouvoir la reconsolidation.

Il est important de noter que la mise à jour de la mémoire est spécifique à la mémoire de la peur. Ces découvertes impliquent le gyrus dorsal denté comme un nœud thérapeutique potentiel pour moduler les souvenirs afin de supprimer la peur.

La peur conditionnée inadaptée, causée par des circuits de peur dérégulés, joue un rôle important dans l'étiologie des troubles anxieux tels que les phobies spécifiques et le trouble de stress post-traumatique (SSPT).

Le SSPT peut se développer chez les personnes ayant vécu un événement traumatisant et il est souvent caractérisé par des souvenirs persistants du traumatisme1. Par conséquent, le conditionnement contextuel de la peur (CFC), qui est hautement conservé dans toutes les espèces2, a été utilisé comme modèle représentatif chez les animaux pour étudier certains aspects du SSPT, tels que la généralisation de la peur, les réponses de peur exagérées et la réactivité accrue au stress3-5.
Les paradigmes CFC les plus largement utilisés impliquent l'association d'un stimulus conditionné (CS) émotionnellement neutre, tel qu'un contexte d'entraînement, avec un stimulus inconditionné (US) aversif comme un choc au pied qui provoque généralement des explosions d'activité conduisant à des réponses de gel conditionnées chez les rongeurs. Une association apprise émerge et le CS acquiert des propriétés aversives qui facilitent la récupération du souvenir de peur conditionné en l'absence des États-Unis.

Dans les modèles de rongeurs, cela se traduit par une réaction de peur conditionnée lors de la réexposition au contexte démontrant cette relation apprise6. Chez les humains, la peur pathologique conditionnée peut survenir pendant des décennies, même en l’absence du contexte exact dans lequel l’événement traumatisant s’est produit.

Même si les troubles anxieux sont extrêmement répandus dans la population générale et que de nombreuses personnes ressentent l’anxiété pathologique comme une forme d’état de peur exagéré, il existe peu de moyens d’atténuer la peur conditionnée inadaptée.

La reconsolidation, cependant, a le potentiel en tant que mécanisme thérapeutique pour diminuer la peur pavlovienne7. La théorie de la reconsolidation postule que les souvenirs deviennent déstabilisés pendant le rappel lorsqu'ils entrent dans un état transitoire de malléabilité où ils peuvent être modulés lorsqu'il leur faut se restabiliser7,8.

Malgré la longue histoire d'interventions expérimentales liées à la reconsolidation utilisant une variété d'agents pharmacologiques, de traitements comportementaux et de protocoles de stimulation pour perturber ou améliorer la mémoire9-11, ces études ont donné des résultats mitigés.
Ce n'est que récemment que le potentiel de développement de traitements améliorés basés sur la reconsolidation et de nouvelles interventions a été reconnu12,13. Néanmoins, les thérapies les plus efficaces contre le SSPT sont axées sur le traumatisme, ce qui signifie que le traitement se concentre sur la mémoire de l'événement traumatisant14.

On pense que la mémoire est stockée dans les schémas d'activité clairsemés des populations neuronales au sein d'un réseau distribué15-17, ou comme WilderPenfield a décrit la mémoire comme « l'écriture laissée derrière le cerveau par l'expérience consciente »18.

Nous appelons souvent ces ensembles, actifs lors de l’encodage de la mémoire, des traces mnésiques ou des engrammes19,20, et ces engrammes sont réactivés lors de la récupération17,21. Les résultats de plusieurs études ont montré que des souvenirs spécifiques, y compris les souvenirs de peur, peuvent être perturbés par l'inhibition des engrammes associés15,22-26. Plus précisément, le gyrus dorsal denté (dDG) de l'hippocampe est important pour le codage des souvenirs de peur contextuels27-30 et a été impliqué dans la physiopathologie de plusieurs troubles anxieux28,31.

D'une importance particulière pour le SSPT, les informations contextuelles, qui incluent plus que les informations spatiales, peuvent moduler la peur et la sécurité4. La valence (par exemple, les souvenirs négatifs) peut être considérée comme un aspect du contexte, qui a le potentiel de favoriser des réponses de peur exagérées et une généralisation de la peur à travers des associations formées dans l'hippocampe. .

Il est important de noter que le DG joue également un rôle dans la levée de l'ambiguïté des informations contextuelles liées et non liées au traumatisme32,33 ainsi que dans l'apprentissage de l'extinction34 et les patients atteints de SSPT présentent des déficiences dans les deux3. De plus, nous avons déjà montré que la réactivation artificielle d’une mémoire positive stockée dans le dDG peut sauver de manière aiguë un comportement induit par le stress et lié à la dépression35.

Nous proposons ici une intervention innovante basée sur l'hypothèse selon laquelle l'utilisation de l'optogénétique pour réactiver artificiellement une mémoire médiée par dDG lors de la reconsolidation modifiera et perturbera de manière permanente la mémoire de peur originale. Nous avons utilisé le système Tet-tag36 pour étiqueter les neurones dDG activés par l'exposition à des expériences positives, neutres ou négatives avec la canalrhodopsine -2 (ChR2).

Les souris ont ensuite été conditionnées par la peur et soumises à un test de rappel de la mémoire de la peur dans lequel ces neurones marqués étaient réactivés optiquement. Nous avons émis l'hypothèse que cette intervention pendant la fenêtre de reconsolidation mettrait à jour la mémoire de la peur avec les attributs de l'engramme concurrent, réduisant ainsi l'expression comportementale de la peur conditionnée.

De plus, comme nous avons déjà montré que les comportements induits par le stress peuvent être sauvés en réactivant optiquement les cellules dDG précédemment actives lors d'une expérience positive35 et que d'autres ont montré que les émotions positives neutralisent un sous-ensemble de séquelles des émotions négatives37, nous avons proposé que cet effet serait plus prononcé lorsque les émotions positives neutralisent un sous-ensemble de séquelles des émotions négatives37. l'engramme était associé à une expérience positive par rapport à une expérience neutre ou négative.

Nous montrons ici que l'interférence hippocampique basée sur la reconsolidation induite par la réactivation optique d'une mémoire positive concurrente est suffisante pour mettre à jour une mémoire de peur au niveau de l'ensemble, entraînant une atténuation de la peur conditionnée inadaptée.

Résultats

La réactivation artificielle des souvenirs médiés par l'hippocampe pendant la reconsolidation des souvenirs de peur réduit la peur de manière aiguë et durable

Nous avons utilisé une stratégie de marquage neuronal viral, dépendant de l'activité et inductible chez des souris c57BL/6 de type sauvage (Fig. 1a). Des souris mâles ont reçu une injection d'un virus (ChR2 ou eYFP) et des fibres optiques bilatérales ont été implantées avant d'être retirées du DOX pour ouvrir une fenêtre de marquage 17,38.

Ils ont été divisés en trois groupes et chacun s'est vu attribuer une expérience comportementale différenciée (Fig. 1a). Toutes les souris ont été placées dans une nouvelle cage propre et soit laissées au repos (neutre) 21, placées avec une femelle (positive) 35, 39, soit placées dans un tube de retenue avec des trous d'aération (négatif) 35, puis placées dans la cage. Les souris ont été ramenées dans leurs cages 1 heure plus tard sur DOX pour fermer la fenêtre de marquage.

Le lendemain, les souris ont été conditionnées par la peur (FC) dans le contexte A et 24 heures plus tard, elles ont subi un test de rappel de 20 minutes dans le même contexte. Au cours de ce test, dans lequel nous avons évalué la peur conditionnée (c'est-à-dire le gel) comme indicateur de la récupération de la mémoire associative de la peur, nous avons simultanément stimulé les ensembles dDG étiquetés pendant la première (F10) ou la dernière moitié (L10) de la séance plutôt que pendant toute la séance. car nous ne voulions pas risquer d'endommager le cerveau par la chaleur40 et voulions comparer les périodes d'allumage et d'extinction de la lumière d'une manière intra-sujet.

Nous avons initialement émis l'hypothèse que la réactivation d'un souvenir positif au cours de la dernière moitié de la séance de rappel favoriserait la reconsolidation puisque le souvenir de peur serait déjà en ligne. Cela modifierait potentiellement l'ensemble de la mémoire de la peur, en le mettant à jour avec des attributs positifs de l'expérience, ce qui entraînerait une diminution du gel à des moments ultérieurs.

Notre objectif était d'affaiblir spécifiquement la force de l'association CS-US en atténuant l'aversion acquise envers le CS41 et en modifiant la mémoire de peur originale par le biais d'une reconsolidation. Par conséquent, nous avons choisi une durée de session ne dépassant pas 20 minutes pour garantir que notre manipulation optique serait introduite pendant la courte fenêtre de réactivation post-mémoire lorsque la reconsolidation se produit 42 et non pendant l'apprentissage par extinction 43.

Cette stratégie nous permet de mesurer en temps réel les diminutions du gel avec stimulation optique pendant le rappel. De plus, cela nous permet de mesurer les effets à long terme de notre manipulation, et nous avons donc étendu notre évaluation à deux séances d'extinction pour tester la réintégration induite par le stress après un choc immédiat dans le contexte B.

Le choc a été délivré dans un nouveau contexte en moins de 2 secondes afin que les souris ne forment pas de représentation contextuelle de l'environnement et, par conséquent, ne forment pas de nouveau souvenir de peur associatif, mais subissent quand même du stress.

Cette méthode nous a permis de modéliser la généralisation de la peur et la réactivité accrue au stress comme exemple de conditionnement inadapté puisque le facteur de stress a été délivré dans un contexte différent 44-46. Sur la base d'études antérieures 39, 41, 47, les souris ont d'abord été FC en utilisant un 4- protocole de choc (Fig. 1b) dans lequel ils présentaient un gel par étapes, augmentant avec chaque choc successif présenté (Fig. Supplémentaire 1a – c).

Nous avons observé ce modèle de gel pour toutes les expériences (Fig. 1a à h supplémentaires). Les souris ont été remises dans le contexte le lendemain pour un test de rappel de la mémoire de la peur (Fig. 1c). Avec la stimulation L10, les souris des groupes ChR2 positifs et négatifs ont démontré une réduction en temps réel du gel par rapport aux souris du groupe ChR2 neutre et des témoins eYFP respectivement.

Bien qu'il y ait eu une baisse naturelle du gel au cours de la séance en raison de l'absence de choc, ces souris ont montré une baisse significativement plus prononcée. Bien que les niveaux de congélation aient généralement diminué au fil des jours d'extinction, aucune différence de groupe n'a été observée lors de l'extinction (Fig. 1d et Fig. 1a supplémentaire) ou du choc immédiat (Fig. 1e). Lors de la réintégration (Fig. 1f), nous avons vu moins de souris ChR2 négatives gelées par rapport aux souris eYFP neutres, et en général, les souris témoins eYFP ont gelé plus que les souris ChR2 expérimentales lors de la réintégration par rapport au choc immédiat (Fig. 1g).

En revanche, le gel post-choc suite au conditionnement par la peur (Fig. 1h) a été réduit dans la condition F10 (Fig. 1i), uniquement pour les souris ChR2 positives par rapport aux contrôles eYFP, ce qui s'est produit spécifiquement au cours des 10 dernières minutes de la session. Ici, neutre -Les souris ChR2 s'éteignent plus rapidement ; cependant, aucune différence de groupe n'a été observée lors de l'extinction (Fig. 1j et Fig. 1b supplémentaire).

Comme prévu, il n'y avait aucune différence de groupe lors du choc immédiat (Fig. 1k). Lors de la réintégration, les groupes ChR2 positifs et neutres ont démontré une peur réduite par rapport aux témoins eYFP, contrairement aux souris ChR2 négatives (Fig. 1l).

Encore une fois, les souris témoins ont gelé plus que les souris expérimentales lors de la réintégration par rapport au choc immédiat (Fig. 1m), et cet effet était plus prononcé. Par conséquent, nous avons adopté le protocole F10 pour toutes les expériences ultérieures.

Cependant, à titre de contrôle supplémentaire, nous avons ajouté une expérience pour évaluer l'efficacité de la réactivation artificielle d'un souvenir positif au cours de la partie médiane de la séance (M10) par rapport à la stimulation F10 ou L10 pendant le rappel (Fig. 2a supplémentaire). Lors de l'acquisition de la réponse FC, les souris dans les trois conditions ont montré un gel plus important après le choc (Fig. 2b – g supplémentaire).

Pendant le rappel, la stimulation a provoqué une diminution en temps réel du gel dans le groupe ChR2 dans les conditions F10 et L10, mais pas dans la condition M10 (Fig. Supplémentaire 2h – j). Les souris F10 ChR2 ont continué à présenter une diminution du gel dans la seconde moitié de la session de rappel en l'absence de stimulation (Fig. 2j supplémentaire).

Les trois protocoles de stimulation ont produit une diminution du gel chez les souris ChR2 au cours des 3 premières minutes d'extinction, mais des différences de groupe n'ont été observées qu'avec les souris stimulées par F 10- (Fig. 2k – m supplémentaire).

Au cours de la première séance d'extinction, l'expression de la peur a diminué dans les groupes F10 ou M10 ChR2 (Fig. 2n – p supplémentaire). Il n'y avait aucune différence en termes de choc immédiat (Fig. 2q – s supplémentaire). Enfin, nous avons de nouveau constaté une diminution du gel pour les groupes F10 et M10 ChR2 lors de la réintégration (Fig. 2t – y supplémentaire).

For more information:1950477648nn@gmail.com