Réévaluation du dysfonctionnement métabolique dans la neurodégénérescence : focus sur la fonction mitochondriale et la signalisation calcique, partie 5

Stress oxydatif

L’altération du métabolisme des NDD est liée à la production de RNS et de ROS. De multiples caractéristiques des NDD, notamment le dysfonctionnement mitochondrial, les protéines mal repliées et l'inflammation, sont des conséquences connues d'une production élevée de RNS/ROS (274).

Le métabolisme est un processus chimique dans le corps humain qui contrôle l’équilibre de nombreuses fonctions vitales. Lorsque le métabolisme est altéré, cela peut affecter la santé et la fonction physique d’une personne. Cependant, lorsqu’il s’agit de mémoire, un métabolisme altéré ne peut lui nuire que dans les cas graves.

Dans la plupart des cas, l’impact d’un métabolisme altéré sur la mémoire n’est pas évident. Nous ne pouvons observer cette relation qu’en cas de changement significatif du métabolisme. Par exemple, les troubles métaboliques entraînent souvent des lésions neuronales, qui peuvent affecter la mémoire et les capacités cognitives d'une personne.

Cependant, nous ne voulons pas voir cette question de manière négative. Par rapport aux troubles du métabolisme et de la mémoire, nous devrions réfléchir davantage à la manière d'améliorer le métabolisme et la mémoire. Voici quelques suggestions efficaces :

Tout d’abord, faites attention à choisir des aliments sains dans votre alimentation, comme manger plus de légumes, de fruits et de céréales. Cela peut aider le corps à absorber plus de nutriments et favoriser le fonctionnement normal du métabolisme.

Deuxièmement, dormez suffisamment. Le manque de sommeil peut affecter le métabolisme et également réduire la mémoire et les capacités cognitives.

Troisièmement, faites de l'exercice approprié. Un exercice modéré peut augmenter le taux métabolique, favoriser la santé cardio-pulmonaire et également améliorer les fonctions physiques et cérébrales.

Enfin, la mémoire est une capacité plastique. Grâce à l’apprentissage et à la formation continus, nous pouvons améliorer notre mémoire et nos capacités cognitives. Même si un métabolisme altéré peut nous nuire, tant que nous l’améliorons de la bonne manière, nous pouvons toujours vivre une vie saine, heureuse et épanouissante. On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car Cistanche peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme en augmentant les niveaux d'acétylcholine et de facteurs de croissance, qui sont très importants pour la mémoire et l'apprentissage. En outre, Cistanche peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutrition et d'énergie, améliorant ainsi sa vitalité et son endurance.

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La relation entre le dysfonctionnement mitochondrial, la signalisation aberrante des ROS et la neurodégénérescence a été examinée ailleurs [275]. On pense qu'une production élevée de RNS dans les NDD se produit en raison d'une concentration élevée de ICa2+, qui augmente la production d'oxyde nitrique (NO) par l'oxyde nitrique synthase neuronale. (nNOS) et l'oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS).

L'excès de NO favorise à son tour le dysfonctionnement mitochondrial, ce qui peut exacerber les compromis bioénergétiques et accélérer la neurodégénérescence (276).

Cela peut se produire par une S-nitrosylation réversible des résidus de cystéine sur des protéines importantes pour l'homéostasie mitochondriale telles que Parkin et Drp1, ainsi que des protéines telles que la protéine disulfure isomérase (PDI) qui aident à assurer le repliement correct des protéines (examiné dans [276]).

L'oxyde nitrique peut également réagir avec le superoxyde pour former du peroxynitrite, qui modifie de manière irréversible les résidus de tyrosine via la nitration de la tyrosine [277]. L'oxyde nitrique inhibe de nombreuses protéines impliquées dans le métabolisme, fournissant un lien mécanistique entre des niveaux élevés d'ICa2+ et une altération du métabolisme dans les NDD.

Le NO atténue la glycolyse et l'oxydation des acides gras via la S-nitrosylation inhibitrice d'enzymes clés dans ces voies, telles que la GAPDH (274, 276). De tels effets empêcheraient le métabolisme en limitant l’apport de carbone dans le cycle du TCA.

De plus, la S-nitrosylation des enzymes du cycle TCA, la citrate synthase, l'aconitase, l'isocitrate déshydrogénase, l'alpha-cétoglutarate déshydrogénase, la succinyl-CoA synthétase, la succinate déshydrogénase et la malate déshydrogénase, a été observée [278, 279] et est souvent inhibitrice [280, 281]. .

En particulier, l'isocitrate déshydrogénase est une étape limitante de l'arate dans le cycle du TCA (282), et la S-nitrosylation inhibitrice de cette enzyme pourrait limiter le flux du cycle du TCA et le métabolisme mitochondrial global. En aval du cycle du TCA, la S-nitrosylation peut inhiber les complexes ETC I [283-285], IV [286] et V (ATP synthase) [287]. La nitration de la tyrosine inhibe également tous les complexes ETC [288, 289].

Ainsi, une production excessive de RNS dans les NDD peut altérer le métabolisme mitochondrial par action directe sur plusieurs cibles et voies. Il reste beaucoup à déterminer concernant le rôle spécifique du stress RNS mitochondrial dans la progression des NDD.

Certaines études récentes soutiennent un lien entre la production accrue de NO et une activité mitochondriale altérée. Les cellules souches pluripotentes induites exprimant la mutation A53T dans la -synucléine, responsable de la maladie de Parkinson familiale, présentent une diminution de la respiration mitochondriale attribuée à une S-nitrosylation aberrante du facteur de transcription MEF2C, ce qui conduit à une altération de l'expression de PGC1 [290].

Un effet similaire d’une S-nitrosylation anormale de MEF2 est associé à la neurodégénérescence dans la MA (291). Toute altération initiale de l'activité respiratoire mitochondriale peut déclencher une production excessive de ROS et de RNS, conduisant à un stress oxydatif ou nitrosatif supplémentaire [112, 292, 293] qui se répercute et altère le métabolisme mitochondrial.

Conformément à cette notion, une production accrue de ROS par l'ETC est en effet observée dans la neurodégénérescence [274, 294]. Bien que l'augmentation de la production de ROS dans les NDD puisse être une conséquence directe de l'augmentation de la concentration de mCa2+, il est tentant de spéculer que l'augmentation de la production cellulaire de NO peut également contribuer à cet effet en initiant un dysfonctionnement de l'ETC.

Enfin, il convient de noter qu’il existe également des données soutenant le rôle neuroprotecteur de l’oxyde nitrique dans certains TDN.

Comme l'ont examiné Calabrese et al., dans le contexte d'une physiologie normale, le NO peut exercer des effets neuroprotecteurs via plusieurs mécanismes, notamment la stimulation des voies de signalisation de l'Akt pro-survie et de la protéine de liaison aux éléments sensibles à l'AMP cyclique (CREB), la S-nitrosylation du récepteur NMDA. pour limiter l'absorption et l'excitotoxicité du Ca2+ cellulaire, la S-nitrosylation inhibitrice des caspases et la régulation positive de l'hème oxygénase 1 pour stimuler la production cellulaire d'antioxydants (295).

Régulation transcriptionnelle

Plusieurs observations indiquent que les changements dans les programmes transcriptionnels contribuent à une altération du métabolisme des NDD. L'expression des gènes clés de l'énergie et du métabolisme, tels que les composants de l'ETC, est réduite aux niveaux de l'ARNm et des protéines dans les cerveaux AD autopsiés (262).

De plus, la répression transcriptionnelle de PGC-1, un coactivateur de transcription jouant un rôle central dans la biogenèse mitochondriale, est observée dans les modèles murins de MH (270). Ces exemples illustrent un phénomène général, commun aux NDD, de diminution de la transcription des gènes impliqués dans le métabolisme mitochondrial et oxydatif (296).

Il reste beaucoup de travail à faire pour déterminer les mécanismes responsables, mais certaines preuves soutiennent l'idée selon laquelle la restauration de la transcription est bénéfique dans les NDD. Plus précisément, l'activation de facteurs de transcription, notamment CREB, NF-κB et NRF2, constitue un modèle inmurin protecteur de ces maladies (examiné dans [174, 297]).

Il est intéressant de noter que l'exercice et l'activité aérobie peuvent activer certains de ces facteurs de transcription neuroprotecteurs (174). Ainsi, une question intéressante est de savoir si une locomotion altérée et une activité physique réduite chez certains NDD diminuent l'activation de programmes transcriptionnels bénéfiques, et entraînent ainsi d'autres anomalies transcriptionnelles et métaboliques.

Un exemple de la façon dont la transcription des gènes métaboliques peut être perturbée dans les NDD est la déficience du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) - co-activateur 1 (PGC-1).

Comme examiné ailleurs [298], la PGC-1 est activée par l'AMPK pendant les périodes de stress métabolique et, de concert avec le facteur de transcription NRF-1, augmente l'expression des gènes nucléaires impliqués dans la biogenèse mitochondriale [299, 300] .

PGC-1 régule également positivement les gènes mitophagiques [301, 302] et peut ainsi avoir un impact sur le contrôle de la qualité des mitochondries, le renouvellement et le contenu mitochondrial net. Les NDD sont généralement associés à une expression réduite de PGC-1, ce qui représente probablement un mécanisme courant d'altération métabolique dans ces maladies.

Une expression réduite de PGC-1 est observée chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et dans le modèle murin TG2576 de la MA (expression transgénique de la mutation suédoise APP)[303].

Les formes mutantes de préséniline associées à la MA familiale sont associées à une expression réduite de la PGC-1[304], tandis que la restauration in vitro de la PGC-1 dans les lignées cellulaires de la MA améliore la fonction globale (303, 305).

Ceci suggère qu'une diminution de la fonction PGC-1, et peut-être une déficience mitochondriale qui en résulte, contribue à la pathogenèse de la MA. Des preuves similaires d'une activité réduite de la PGC-1 sont rapportées dans la maladie de Parkinson.

Les patients atteints de MP présentent une expression réduite des gènes cibles PGC -1, tels que les composants de l'ETC (306). Dans les modèles cellulaires et animaux, la perte de PGC-1 augmente la susceptibilité à la MP [307,308], tandis que la surexpression de PGC-1 protège contre la mort neuronale [306, 309]. Des travaux récents indiquent que la protéine PARIS (gène ZFN746), qui est normalement ubiquitinée par Parkin, peut réprimer l'expression de la PGC-1 [310].

Ainsi, la perte de Parkin dans la MP peut provoquer l'accumulation de PARIS et une régulation négative de PGC-1. À l'appui de cette notion, l'injection stéréotaxique de PARIS recombinant dans la substance noire de souris provoque la mort neuronale, mais celle-ci est évitée par l'injection simultanée de PGC recombinantes exogènes -1 [310]. Ensemble, ces données soutiennent l'idée selon laquelle la régulation négative de la PGC -1 est secondaire aux mutations causales du gène NDD, mais réduit le contenu des mitochondries et perturbe le contrôle de la qualité, favorisant ainsi le dysfonctionnement neuronal et la progression de la maladie.

La maladie de Huntington est plus étroitement liée à des défauts de signalisation PGC-1 que les autres NDD. La suppression de PGC -1 chez la souris provoque une neurodégénérescence et récapitule les symptômes de la MH [311, 312], et l'induction de la PGC -1 peut sauver les symptômes de la MH chez la souris [313].

De manière prévisible, les patients HD et les modèles de souris présentent une expression réduite de la PGC -1 et une expression réduite des gènes mitochondriaux (314). Ces caractéristiques peuvent s'expliquer par la liaison de la protéine huntingtine mutante au promoteur PGC-1, qui réprime la transcription PGC-1 (270).

La suppression de PGC-1 dans les modèles de souris HD exacerbe la neurodégénérescence, alors que la surexpression striatale de PGC-1 est suffisante pour protéger contre l'atrophie neuronale (270). Dans l'ensemble, le PGC-1 joue probablement un rôle central dans la progression des NDD et constitue donc une cible thérapeutique attrayante.

Signalisation de l'insuline

Plusieurs études soutiennent une association entre la signalisation altérée de l’insuline et les NDD. Une altération du métabolisme du glucose est courante dans la MA et la MP [174, 315], et ces deux maladies sont liées au diabète de type 2 [316-318].

En effet, bon nombre des mêmes facteurs de risque de développement de l’obésité ou du diabète (manque d’activité physique, consommation excessive de calories, etc.) prédisposent au développement de TND, notamment de MA et de MP [319].

Les variantes des gènes de la voie de signalisation de l'insuline, telles que AKT [320] et GSK3 [321], augmentent le risque de MP. Ainsi, une diminution de la réactivité à l'insuline et une altération de l'utilisation du glucose peuvent contribuer à une altération du métabolisme neuronal chez certains patients NDD. Cela représente une preuve supplémentaire qu'un déclin de la santé métabolique peut initier le développement du NDD.

Les transporteurs de glucose GLUT1 (insensible à l'insuline) et GLUT3 (sensible à l'insuline) sont diminués dans les cerveaux atteints de MA (322, 323). Ces changements peuvent limiter l'absorption cérébrale du glucose et contribuer aux déficiences cognitives dans la MA[324].

Un rapport qui réduit l'expression de GLUT1 dans les modèles de souris AD et aggrave la charge amyloïde, la neurodégénérescence et la fonction cognitive [325] soutient cette idée. favorise la progression de la MA.

En accord, une altération du métabolisme du glucose est une caractéristique bien documentée des cerveaux atteints de MP [174], et des niveaux plus faibles d'oxydation du pyruvate sont observés dans les fibroblastes de la MP [111]. Ces effets sont récapitulés dans des modèles animaux de MP [327-329] et peuvent refléter une altération de la signalisation de l'insuline.

L'activation de l'AKT, une cible classique en aval de la signalisation de l'insuline, est réduite dans la substance noire du cerveau de la MP et dans les modèles cellulaires in vitro de la MP (330-333).

Les mutations génétiques des protéines liées à la MP, notamment DJ-1 et PINK1, sont également associées à une diminution de la signalisation AKT (334) et fournissent des preuves supplémentaires d'une altération de la réactivité à l'insuline dans cette maladie. Dans la mesure où une altération de la signalisation insuline/AKT limite le métabolisme du carbone (c'est-à-dire le glucose) dans les neurones, cela limiterait l'apport de carburant dans le cycle du TCA et diminuerait la production d'ATP mitochondrial (335).

Une énergie mitochondriale limitée peut n’être qu’une conséquence d’une diminution de l’absorption ou de l’utilisation du glucose dans la MP. Les neurones dopaminergiques ne tolèrent pas le manque de glucose [336], et la privation de glucose in vitro est suffisante pour provoquer l'agrégation de -synucléine et la mort des neurones dopaminergiques [337].

Ces données soutiennent l'idée selon laquelle une utilisation altérée du glucose est un des premiers facteurs de pathologie de la maladie de Parkinson et peut conduire non seulement à une altération du métabolisme mitochondrial, mais également à l'amylose et à la mort neuronale.

L'altération du métabolisme du glucose est une caractéristique précoce de la MH, même si l'expression des transporteurs de glucose est normale dans les premiers stades de la maladie (153, 338, 339).

Ce défaut s'explique par une localisation diminuée des transporteurs de glucose au niveau de la membrane plasmique neuronale[340]. Il est intéressant de noter que des défauts du métabolisme sont observés avant l’atrophie striatale, et une réduction du métabolisme du glucose est fortement corrélée à la progression de la MH [341-343].

Le financement qui augmente l'expression de GLUT3 ou d'enzymes impliquées dans le métabolisme du glucose peut protéger contre la progression de la MH [344, 345] renforce ce point de vue.

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