Réévaluation du dysfonctionnement métabolique dans la neurodégénérescence : focus sur la fonction mitochondriale et la signalisation calcique, partie 6

AMPK

La protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) est un capteur d'énergie cellulaire maître et joue un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie métabolique.

La relation entre les cellules et la mémoire a toujours été au centre de l’attention et des recherches des scientifiques. Autrefois, on croyait que la mémoire était uniquement le travail d’une zone spécifique du cerveau, mais de plus en plus d’études ont montré que les cellules jouent également un rôle important dans la mémoire.

Dans le corps humain, les neurones sont les principales cellules responsables de la transmission des informations et du contrôle du comportement. Grâce à l’interaction et à la transmission d’informations des neurones, nous pouvons percevoir le monde, penser et agir. Cependant, des études ont montré que la mémoire des neurones est limitée et que la mémoire à long terme nécessite le soutien d’autres types de cellules.

Plus précisément, les cellules immunitaires et les cellules gliales jouent un rôle important dans la formation de la mémoire à long terme. La tâche principale des cellules immunitaires est d’identifier et d’éliminer les agents pathogènes, mais elles peuvent également détecter des anomalies dans les tissus cérébraux et favoriser la formation de la mémoire en libérant des messagers chimiques. Les cellules gliales jouent également un rôle important dans la formation et le maintien de la mémoire en réduisant les interférences entre neurones et en renforçant ainsi la transmission du signal entre neurones.

De plus, en modifiant la composition de la membrane cellulaire et en maintenant le nombre et la stabilité des cellules, les cellules peuvent également affecter l'excitabilité et l'inhibition à long terme des neurones, affectant ainsi la formation et l'amélioration de la mémoire.

Cliquez sur connaître 10 façons d'améliorer la mémoire

En résumé, la relation entre les cellules et la mémoire est très étroite et nous devons maintenir des cellules saines pour favoriser une bonne mémoire. Une alimentation saine, une activité physique appropriée, davantage d’interactions sociales et d’apprentissage, ainsi qu’une réduction du stress sont extrêmement importants pour la santé cellulaire et la formation de la mémoire à long terme. Nous devons prêter activement attention à notre santé physique et accorder davantage d'attention au maintien des cellules dans la vie quotidienne afin d'obtenir un meilleur apprentissage et une meilleure efficacité de la vie. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et le Cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car le Cistanche est une médecine traditionnelle chinoise avec de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité du Cistanche provient des différents ingrédients actifs qu'il contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale de diverses manières.

L'AMPK est activé en réponse à des changements indiquant un stress énergétique (par exemple augmentation du rapport AMP/ATP, hypoxie, baisse du pH cellulaire, augmentation de la concentration d'ICa2+, etc.) et via la phosphorylation par les kinases LKB1, CaMKK et TAK{{2. }} (examiné dans [346, 347]).

L'AMPK exerce de multiples effets pour stimuler la production d'ATP, tels que la stimulation de l'absorption du glucose, de la glycolyse et de l'oxydation du glucose et des acides gras, tout en limitant la consommation cellulaire d'ATP en inhibant la production d'acides gras et de cholestérol (298, 347).

L'AMPK favorise également l'augmentation à long terme de la production d'énergie mitochondriale en phosphorylant le PGC -1 et le facteur de transcription fork-head box O (FOXO) pour stimuler la biogenèse mitochondriale (299, 300, 309, 348-351).

L'AMPK est activée par les ROS, qui, comme détaillé précédemment, sont élevées dans de nombreux NDD (352, 353). Étant donné que l'activation de l'AMPK peut exacerber la production de ROS, cela peut établir une boucle de rétroaction positive conduisant à un stress oxydatif supplémentaire et à des troubles métaboliques (354). Ainsi, l’AMPK a le potentiel d’exercer des effets à la fois positifs et néfastes sur les NDD.

Des données soutenant à la fois les aspects positifs et négatifs de l'activation de l'AMPK existent pour la plupart des NDD, et les résultats nets positifs et négatifs de l'activation de l'AMPK varient probablement selon les différents troubles. Une activité AMPK élevée a été rapportée dans le cerveau des APPswe/PS1dE9 et APPswe,ind, modèles murins de la MA. [355, 356]. Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer comment cela se produit.

Premièrement, tout dysfonctionnement mitochondrial existant dû à une accumulation d’A [201, 357, 358], ou à une diminution de la biogenèse mitochondriale et à une fragmentation accrue [359], pourrait provoquer un stress énergétique et une activation de l’AMPK.

Deuxièmement, A provoque un flux excessif de ICa2+ en raison de l'activation du récepteur NMDA, qui peut activer l'AMPK-kinase, CaMKK [355,360]. Troisièmement, une production élevée de ROS [201] et une ICa élevée 2+ [361] en aval du dysfonctionnement mitochondrial peuvent augmenter l'activité de l'AMPK dans la MA. Enfin, une activité accrue de la NADPH oxydase est observée dans les cerveaux atteints de MA et il est proposé d'activer l'AMPK (362).

Bien que l'activation de l'AMPK puisse initialement être une réponse adaptative visant à atténuer le stress énergétique dans la MA, la plupart des données indiquent qu'une activation anormale de l'AMPK finit par devenir préjudiciable.

Par exemple, l'AMPK peut augmenter l'expression de A, et A peut activer davantage l'AMPK, ce qui peut supprimer la potentialisation à long terme et altérer la mémoire [298]. De même, l’activation de l’AMPK augmente la phosphorylation de la protéine tau [363] et réduit la liaison de la protéine tau aux microtubules [360, 363], accélérant potentiellement la tauopathie.

Ces effets aident à expliquer pourquoi l'inhibition pharmacologique de l'AMPK avec le composé C ou l'ablation génétique des sous-unités AMPK 2 est bénéfique dans le modèle de souris APPswe/PS1dE9 de la MA (364).

D'autres données confirmant le rôle néfaste de l'AMPK dans la MA proviennent d'études montrant que le traitement de souris MA avec la metformine, activateur de l'AMPK, entraîne une régulation transcriptionnelle positive de la -sécrétase, conduisant à une formation accrue d'A et à une détérioration de la mémoire (365, 366).

Ces études suggèrent que l'activité de l'AMPK favorise les troubles métaboliques et la progression de la MA en contribuant au milieu pathogène ou en le propageant. Il convient de noter que certains effets bénéfiques de l’activation de l’AMPK ont également été observés dans les modèles AD.

Chez la drosophile, A supprime la signalisation AMPK [367], ce qui suggère qu'une activité AMPK insuffisante plutôt qu'excessive peut contribuer à la progression de la MA. Conformément à cette notion, l'activation de l'AMPK par AICAR dans les neurones corticaux du rat diminue la teneur en A et l'inactivation de la sous-unité AMPK 2 augmente la production de A (368).

L'activation de l'AMPK en réponse à la signalisation de la leptine réduit la phosphorylation de la protéine Tau [369, 370] et les composés qui activent l'AMPK, tels que le resvératrol et la metformine, stimulent le métabolisme A, réduisent le dysfonctionnement mitochondrial et améliorent la pathologie de la MA [371-373].

Les données contradictoires concernant les rôles bénéfiques et néfastes de l'AMPK dans la MA peuvent refléter des disparités entre les différents modèles et types de cellules étudiés concernant les expressions différentielles des isoformes de la sous-unité AMPK et leur régulation, leur activité relative et leurs cibles cellulaires spécifiques, ou peuvent être dues à des différences temporelles dans la maladie. progression.

L'AMPK a probablement également des effets divergents sur l'énergie et la neurodégénérescence dans la MP en fonction du stade modèle de la maladie (374).

L'AMPK est activée chez les souris traitées avec MPP+, un modèle in vivo courant de MP, ainsi que dans les cellules SH-SY5Y (lignée cellulaire de neuroblastome humain) traitées avec MPP+ in vitro (375). Les données disponibles suggèrent que l'activation de l'AMPK est bénéfique et favorise la survie cellulaire (375, 376).

Par exemple, l'inhibition pharmacologique de l'AMPK augmente la mort des cellules neuronales en réponse au traitement MPP+, alors que la surexpression de l'AMPK favorise la survie cellulaire (375).

Conformément à ces résultats, l'AMPK coopère avec Parkin pour maintenir le contrôle de la qualité des mitochondries et favoriser la survie neuronale [374]. Cependant, la possibilité d'effets néfastes de l'activation de l'AMPK sur l'énergie cellulaire et la survie dans la MP ne peut être totalement exclue. Par exemple, l'activation de l'AMPK en réponse à la déplétion cellulaire en ATP est impliquée dans la dégénérescence des neurones dopaminergiques (377).

Ainsi, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour élucider le rôle précis de l'activation de l'AMPK dans la MP et clarifier si elle favorise ou altère la fonction métabolique et la viabilité cellulaire globale. Les cerveaux des patients MH et des modèles de souris MH présentent une activation excessive de l'AMPK (354, 378, 379).

Le dysfonctionnement mitochondrial et le stress oxydatif sont rapportés dans la MH [380], et ces défauts peuvent à la fois contribuer à l'activation de l'AMPK ou, vice versa, être les conséquences d'une activité excessive de l'AMPK. La protéine mHtt initie probablement un stress métabolique conduisant à l'activation de l'AMPK en aval.

Le mHtt peut s'agréger sur les membranes mitochondriales et perturber le flux de mCa2+, provoquant un stress oxydatif dépendant du Ca2+- [381, 382]. Les agrégats de mHtt diminuent également l'activité des complexes II et III (170, 383, 384) et altèrent le trafic mitochondrial (385). Tous ces effets peuvent perturber l’équilibre énergétique cellulaire et déclencher l’activation de l’AMPK.

La littérature existante suggère que l'activation de l'AMPK est préjudiciable dans la MH, aboutissant à la neuronalapoptose (354, 379). Cet effet pourrait être lié à la suppression du gène de survie Bcl-2 [379]. Il reste à déterminer si une activité excessive de l'AMPK est également toxique en raison de perturbations métaboliques.

Neuroinflammation

Des études antérieures ont indiqué qu'une fonction cérébrale optimale nécessite une signalisation coordonnée entre les neurones et les cellules gliales, et que des perturbations de la communication paracellulaire peuvent contribuer au développement du NDD.

De plus, l’hypothèse inflammatoire suggère que l’activation des microglies est une force motrice de la neuroinflammation et du dysfonctionnement mitochondrial dans les TDN. À son tour, le dysfonctionnement mitochondrial peut favoriser l’inflammation (examiné dans [386, 387]).

Les microglies sont des macrophages cérébraux spécialisés dont la fonction principale est la défense de l'hôte, notamment l'élimination des débris cellulaires, des déchets métaboliques, des agents pathogènes et des neurotoxines (388).

Les microglies sont des cellules dynamiques qui peuvent changer de forme et subir une transformation phénotypique (activation) en réponse à une infection ou à une blessure. À l'état homéostatique de repos, les microglies présentent une structure ramifiée avec des processus de ramification pour la surveillance de l'environnement local (389).

Après activation, les microglies deviennent très mobiles, prenant une forme amiboïde avec des processus peu épaissis, et phagocytent les débris cellulaires, sécrètent des médiateurs pro-inflammatoires, tels que les cytokines, et génèrent des ROS pour potentialiser l'inflammation aiguë (389).

Bien que l'on pense qu'elle joue un rôle protecteur lors d'une inflammation aiguë, l'activation persistante des microglies contribue à la neuroinflammation tochronique et au déséquilibre redox associés aux NDD, entraînant un dysfonctionnement mitochondrial [390, 391].

Cela provoque une boucle de rétroaction positive dans laquelle le superoxyde généré par les mitochondries potentialise l'activation microgliale, initiant ainsi une production supplémentaire de ROS. Comme indiqué précédemment, les ROS peuvent favoriser des modifications post-traductionnelles des enzymes du cycle du TCA et induire des mutations de l'ADNmt, qui à leur tour peuvent compromettre l'énergie et déclencher un dysfonctionnement mitochondrial (392).

On pense que les sources de carburant sont modifiées dans les NDD, entraînant des changements métaboliques spécifiques aux cellules pour maintenir la production d'ATP (393). Les données expérimentales minimales disponibles suggèrent qu'une commutation similaire de la voie métabolique se produit lors de l'activation microgliale.

Des études transcriptomiques suggèrent que les microglies expriment tous les gènes requis pour OxPhos et la glycolyse (394). Des données limitées suggèrent que les microglies subissent une reprogrammation lors de l'activation pour favoriser la glycolyse par rapport à OxPhos (395-397).

L'activation des lipopolysaccharides (LPS) des cellules microgliales de souris transformées (cellules BV-2) a diminué la production d'OxPhos et d'ATP avec une augmentation concomitante de la production de lactate (397).

Ces observations sont renforcées par le financement d'une production accrue de lactate et d'une absorption de glucose (expression élevée de GLUT1 et GLUT4), de microglies inactivées, favorisant la glycolyse aérobie et une augmentation du flux de la voie des pentoses phosphates (396).

De multiples médiateurs inflammatoires résultant d'une neuroinflammation chronique peuvent affecter le métabolisme énergétique des mitochondries et la dynamique des mitochondries, contribuant ainsi aux NDD (examiné dans [387]).

Cependant, les mécanismes moléculaires directs par lesquels ces facteurs inflammatoires impactent le métabolisme mitochondrial ne sont pas encore précis dans les cellules neuronales et gliales.

Peu de rapports sur les cellules non neuronales suggèrent que les médiateurs inflammatoires, le TNF et l'IL -1, réduisent l'activité des enzymes du cycle du TCA, notamment la PDH et la -KGDH, avec une réduction concomitante de l'activité des complexes I et II (398).

L'activité -KGDH serait réduite par un oxydant dérivé de l'inflammation, la myéloperoxydase, qui est régulée positivement dans les microglies du tissu cérébral atteint de MA (399). Ceci suggère que des facteurs inflammatoires peuvent avoir un impact sur le métabolisme mitochondrial des cellules gliales dans la MA.

De plus, il a été rapporté que le TNF réduisait l'expression de PGC -1 dans les cellules non neuronales [400]. Cependant, l’interaction directe entre la neuroinflammation et le métabolisme mitochondrial dans différents NDD reste mal comprise et mérite donc des recherches plus approfondies.

For more information:1950477648nn@gmail.com