Réévaluation du dysfonctionnement métabolique dans la neurodégénérescence : focus sur la fonction mitochondriale et la signalisation calcique, partie 4

Les MAM se trouvent souvent au niveau des synapses, où ils peuvent moduler l'activité synaptique (213). Un transfert efficace de Ca2+ du ER vers les mitochondries est nécessaire pour la production d'ATP et peut être particulièrement important pour répondre aux demandes énergétiques élevées de la transmission synaptique [214] et/ou servir de mécanisme important pour tamponner le synapticCa2+.

La mémoire humaine est très importante, elle peut nous aider à acquérir de nouvelles connaissances, à maîtriser des compétences et à nous souvenir de bonnes expériences du passé. L'activité synaptique joue également un rôle très important dans le développement et le maintien de la mémoire.

Les synapses sont les connexions entre les neurones et sont les éléments clés de la transmission des informations entre les neurones. L'activité synaptique peut non seulement favoriser la connexion entre les neurones, mais également améliorer la vitesse de transmission et la force du signal entre les neurones. Un tel processus est appelé plasticité synaptique.

La plasticité synaptique peut être divisée en persistance présynaptique à long terme et à court terme, qui contient des processus physiologiques très importants d'apprentissage et de mémoire. La persistance présynaptique à court terme repose sur des connexions à court terme entre les neurones, tandis que la persistance présynaptique à long terme nécessite un temps d'action plus long.

Par conséquent, les gens peuvent promouvoir l’activité synaptique de diverses manières pour améliorer leur mémoire. Par exemple, l’exercice régulier et l’exercice physique peuvent favoriser l’apparition de plasticité synaptique et améliorer la connexion entre les neurones. Dans le même temps, la musique et la lecture peuvent stimuler l’activité neuronale et offrir davantage de possibilités d’apprentissage et de mémoire.

Bref, dans la vie quotidienne, nous devrions nous concentrer sur la promotion de l’activité synaptique et sur l’amélioration de notre mémoire de diverses manières. Une attitude positive et un mode de vie sain peuvent également favoriser l’activité synaptique, offrant ainsi une meilleure protection et un meilleur soutien à notre corps et à notre cerveau. Travaillons ensemble pour améliorer notre mode de vie et notre mémoire. On voit que nous devons améliorer notre mémoire. Le cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car il a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et l'inflammation dans le cerveau, protégeant ainsi la santé du système nerveux. En outre, Cistanche peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, la capacité d’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir l’apparition de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

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Les membranes du RE et des mitochondries sont maintenues en apposition au niveau des MAM via un réseau de protéines d'attache [215, 216], dont certaines ont été impliquées dans les NDD. Les attaches ER-mitochondries incluent la structure de rencontre ER-mitochondries (ERMES), qui a été identifiée dans levure [217].

Les homologues mammifères du complexe ERMES sont encore en cours de validation, mais pourraient inclure le récepteur IP3, la protéine de tri de clusters acide phosphorique -2 (PACS -2), la protéine 31 associée au récepteur des cellules B (Bap31), PDZD8 dans le RE, le la protéine de fission mitochondriale Fis1 et la protéine de la membrane mitochondriale externe VDAC (218).

PDZD8 est nécessaire pour l'attachement des mitochondries ER, et la perte de PDZD8 est suffisante pour avoir un impact sur la dynamique du Ca2+ des mitochondries ER dans les neurones de mammifères (219). La mitofusine 2 a également été proposée comme attache MAM [220], mais cette idée reste controversée [221, 222].

Les autres liens proposés incluent les protéines ORP5 et ORP8 liées à la liaison à l'oxystérol, qui peuvent interagir avec la protéine mitochondriale interagissant avec la protéine tyrosine phosphatase51 (PTPIP51) (223).

La protéine de liaison à la synaptojanine2 de la protéine OMM (SYNJ2BP) et la protéine de liaison au ribosome 1 de la protéine ER (RRBP1) sont proposées pour médier les interactions spécifiques entre le ER brut et les mitochondries (224).

Enfin, un complexe d'attache qui pourrait avoir une importance particulière dans les NDD est composé de la protéine B associée aux protéines membranaires associées aux vésicules ER (VAPB) et de la PTPIP51 mitochondriale [225, 226].

Des contacts altérés entre le RE et les mitochondries dans les NDD peuvent contribuer à la pathologie de la maladie (227, 228). La perte de MAMtethers peut perturber le transfert de Ca2+ ER-mitochondrial et ainsi altérer le métabolisme mitochondrial, conduisant à un épuisement de l'énergie cellulaire et à l'activation de l'autophagie (229, 230).

La perturbation de la MAM dans les NDD pourrait également conduire à un compromis énergétique en altérant la synthèse de phospholipides importants pour les membranes mitochondriales, comme la cardiolipine (208, 231, 232).

Cette espèce est enrichie en membrane interne thétochondriale et est essentielle au bon fonctionnement de l'ETC et de l'ATP synthase (233-236). Enfin, les associations mitochondriales régulent plusieurs processus qui sont couramment perturbés dans les NDD, tels que la manipulation du Ca2+, l'inflammation, le transport axonal et la fonction mitochondriale (237).

Ces observations soutiennent l'hypothèse selon laquelle une altération de la communication ER-mitochondriale est un mécanisme courant sous-jacent aux NDD. Les protéines APP et -sécrétase liées à la MA sont toutes enrichies au niveau des MAM (238). Les observations d'altération du métabolisme lipidique et de la gestion du Ca2+ dans les FAD et SAD suggèrent que ces protéines peuvent être associées à un dysfonctionnement de la MAM (228, 239).

Une gestion modifiée de iCa2+ dans AD pourrait résulter d'un transfert amélioré ER-mitochondrialCa2+. Le financement de l'augmentation de la concentration de ER Ca2+ dans AD conforte ce point de vue.

Enfin, une altération de l'homéostasie lipidique résultant d'un dysfonctionnement de l'attachement ER/mitochondrial peut également altérer l'énergétique mitochondriale dans la MA. Les MAM des tissus et cellules cérébrales atteints de MA présentent une hydrolyse accrue de la sphingomyéline par la sphingomyélinase, ce qui entraîne une augmentation de la teneur en céramides (240).

L'augmentation de la teneur en céramides dans la MA semble suffisante pour altérer la respiration mitochondriale [241, 242], car la réduction pharmacologique des niveaux de céramides dans les modèles de MA peut sauver la respiration mitochondriale [240].

Des mécanismes spécifiques par lesquels une teneur élevée en céramides dans les membranes mitochondriales peut altérer la fonction respiratoire et la bioénergétique cellulaire ont été détaillés ailleurs (173).

De plus, des contacts et une signalisation altérés entre le RE et les mitochondries sont rapportés dans la MP, ce qui conduit certains à proposer que les MAM perturbées contribuent de manière significative à la pathogenèse de la MP (228, 237).

Les protéines impliquées dans la MP familiale, telles que la -synucléine, PINK1 et Parkinall, modifient la signalisation mitochondriale ER (243-245). Cependant, les conséquences spécifiques de ces altérations sur la pathologie de la MP font toujours l'objet d'investigations actives[207].

La protéine -synucléine se localise dans les MAM [245] et est censée influencer la signalisation du Ca2+ [205, 206] et le métabolisme lipidique [246], conduisant finalement à un ER et à une fonction mitochondriale défectueux [206].

Alors que la -synucléine de type sauvage favorise les contacts ER-mitochondriaux [206], l'association de la -synucléine mutante PD familiale avec les MAM est perturbée. Ce changement peut représenter un mécanisme de compromission de la structure et de la fonction du MAM dans la MP (246).

Cependant, des données contradictoires suggèrent que la surexpression de -synucléine de type sauvage ou mutant peut perturber les contacts ER-mitochondriaux en se liant au VAPB sur la membrane du ER et en interférant avec les interactions VAPBPTPIP51 (245).

La perturbation de ce complexe d'attache peut altérer l'énergétique mitochondriale car elle compromet l'échange de Ca 2+ entre les deux organites [245]. Des mécanismes similaires peuvent expliquer comment les mutations DJ-1 contribuent à l'apparition précoce de la MP (247).

DJ-1 est normalement localisé dans les MAM où il favorise l'association ER-mitochondriale et facilite l'absorption de mCa2+ [248]. MutantDJ-1, comme on le voit dans la MP, peut perturber la structure de la MAM, les contacts ERmitochondriaux, l'absorption de mCa2+ et la bioénergétique mitochondriale (249).

De plus, des mutations dans Parkin et PINK1 peuvent initier la pathogenèse de la MP via des effets sur les MAM. PINK et Parkin sont recrutés sur les sites de contact entre le RE et les mitochondries défectueuses pour coordonner leur clairance autophagique (244, 250).

Ainsi, défectueuxPINK ou Parkin peuvent perturber les mécanismes de contrôle de la qualité mitochondriale qui reposent sur les interactions MAM. Au fil du temps, cela pourrait altérer le métabolisme cellulaire et contribuer à la pathologie de la maladie de Parkinson en raison de l’accumulation de mitochondries dysfonctionnelles.

Défauts structurels mitochondriaux

La structure mitochondriale est déterminée par un équilibre précis entre la fusion et la fission mitochondriales et la dynamique membranaire médiée par plusieurs protéines, dont la mitofusine 1 (MFN1), la mitofusine 2 (MFN2), l'atrophie optique 1 (OPA1), la protéine liée à la dynamine 1 (DRP1) , le facteur de fission mitochondrial (MFF) et la protéine de fission 1 [251].

Pendant le jeûne ou la famine, les mitochondries ont tendance à fusionner [252] en raison de l'inhibition de Drp1 par la PKA et l'AMPK [253, 254]. Ces changements dans la structure mitochondriale modifient l'assemblage du complexe respiratoire et affectent le couplage entre la respiration et la synthèse d'ATP [252], augmentant ainsi l'efficacité de la production d'ATP lorsque le carburant est rare.

La fission et la fusion mitochondriales défectueuses ont été impliquées dans les NDD (251), et une structure et une morphologie mitochondriales anormales sont rapportées dans la MA, la PD et la HD (255). Une fragmentation mitochondriale accrue est souvent observée dans ces conditions.

À première vue, cette découverte pourrait indiquer que les neurones des NDD sont bien approvisionnés en carburants métaboliques et sont pleinement capables de les décomposer pour répondre aux demandes cellulaires en ATP.

Cependant, une fragmentation mitochondriale accrue peut plutôt refléter, voire contribuer, à un dysfonctionnement métabolique dans les NDD. Les cellules s'adaptent à une famine prolongée ou à des défauts chroniques du métabolisme avec une mitophagie accrue, ce qui nécessite une fragmentation mitochondriale (256).

Par conséquent, une fragmentation mitochondriale excessive peut refléter une augmentation des stimuli pour la mitophagie dans les NDD (c'est-à-dire une utilisation altérée du carburant et/ou un dysfonctionnement mitochondrial).

Ceci est peut-être associé à des déficiences de la machinerie thémitophagique et à l’accumulation conséquente d’organites fragmentés. Selon le modèle dans lequel la fusion mitochondriale améliore la production d'ATP, un changement dans la dynamique mitochondriale favorisant la fusion pourrait limiter la bioénergétique mitochondriale et exacerber le stress métabolique dans les NDD.

Plusieurs mécanismes sont proposés pour expliquer l'accumulation de mitochondries fragmentées dans les NDD. Dans la MA, certains rapports indiquent que la teneur nette en ADNmt et l'expression de la protéine ETC sont augmentées [257, 258], ce qui suggère une augmentation nette du contenu mitochondrial cellulaire. Cela pourrait se produire avec une augmentation de la biogenèse mitochondriale et/ou une diminution de la clairance des mitochondries défectueuses et fragmentées.

Par exemple, les souris transgéniques mutantes APP présentent une régulation positive des gènes ETC, et il a été démontré que A augmente la teneur en ADNmt cellulaire (258, 259). D'autre part, d'autres études rapportent une réduction de la teneur en ADNmt et de l'expression des gènes ETC dans les cerveaux atteints de MA (260-262).

Ces désaccords reflètent probablement des différences dans le stade de la maladie examiné dans ces rapports. Nous avons observé une diminution légère mais non significative, dépendante de l'âge, du contenu mitochondrial chez les souris AD par rapport aux souris témoins [77].

Enfin, des expériences sur des modèles animaux de MA révèlent une S-nitrosylation accrue de Drp1, qui provoque une hyperactivation de Drp1 et une fragmentation mitochondriale excessive (263).

Des effets similaires de Drp1 hyperactivé ont été observés dans des échantillons de cerveau post-mortem de patients atteints de MA [263]. L'accumulation de mitochondries fragmentées dans la MP pourrait résulter soit de mutations primaires dans des gènes associés à la MP tels que PINK et Parkin [264], soit du milieu pathogène associé à la progression de la maladie. .

PINK et Parkin coopèrent pour identifier les mitochondries défectueuses et les cibler pour leur dégradation via la mitophagie (265). Par conséquent, une clairance altérée et une éventuelle accumulation de mitochondries dysfonctionnelles peuvent être la principale conséquence des mutations de la MP.

PINK1 contrôle également la plasticité structurelle des jonctions des crêtes mitochondriales via la phosphorylation de la protéine membranaire mitochondriale interne MIC60/mitoflin (266).

La mutation de PINK1 pourrait avoir un impact sur l'interaction PINK1-Mic60 et empêcher le recrutement de Parkin dans les mitochondries endommagées de la MP. De plus, la production excessive d’espèces réactives de l’azote (RNS) dans la MP peut contribuer à l’accumulation de mitochondries fragmentées en modifiant l’activité des protéines impliquées dans la fission/fusion mitochondriale et la mitophagie.

Par exemple, la S-nitrosylation de Parkin diminue son activité d'ubiquitine ligase E3 [267], conduisant à la stabilisation de sa cible, Drp1, qui favorise la fission mitochondriale [268].

De même, la S-nitrosylation de PINK1 peut altérer la mitophagie [269] et permettre ainsi l'accumulation de mitochondries fragmentées. Les mécanismes à l'origine de l'altération de la structure mitochondriale dans la MH ont reçu moins d'attention.

Des études sur un modèle murin atransgénique exprimant le HTT humain mutant suggèrent une répression transcriptionnelle directe de PGC1, qui pourrait altérer la biogenèse mitochondriale (270).

Comme dans la MA, une augmentation de la S-nitrosylation et de l'activation de Drp1 est observée dans les modèles murins de MH [271] et provoque une fragmentation mitochondriale excessive similaire à celle observée dans les cerveaux MH [272].

Des travaux récents suggèrent que le HTT mutant altère la mitophagie des neurones [273], ce qui favoriserait également l'accumulation de mitochondries dysfonctionnelles dans la MH.

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