Atrophie régionale liée à l'âge après dépistage de la maladie d'Alzheimer préclinique
Feb 26, 2022
Contact : emily.li@wecistanche.com
Lauren N. Koenig, et al
Résumé:
L'atrophie cérébrale survient au cours du vieillissement même en l'absence de démence, mais on ne sait pas dans quelle mesure cela est dû à des événements précliniques non détectés.Alzheimermaladie. Ici, nous examinons une cohorte transversale (âges 18-88) exempte de l'influence confondante de la précliniqueAlzheimermaladie, tel que déterminé par la TEP amyloïde et trois ans d'évaluation clinique post-imagerie. Nous déterminons la force régionale de l'atrophie liée à l'âge en utilisant une modélisation linéaire des volumes cérébraux et des épaisseurs corticales avec l'âge. L'atrophie liée à l'âge a été observée dans presque toutes les régions, avec les effets les plus importants dans le lobe temporal et les régions sous-corticales. Lors de la modélisation de l'âge avec la dérivée estimée des courbes de vieillissement lissées, nous avons constaté que le lobe temporal déclinait linéairement avec l'âge, les régions sous-corticales déclinaient plus rapidement aux âges avancés et les régions frontales déclinaient plus lentement aux âges avancés qu'au milieu de la vie. Ce schéma dérivé de l'âge était distinct de la mesure linéaire de l'atrophie liée à l'âge et significativement associé à une mesure de la myéline. L'atrophie ne différait pas de manière détectable d'une cohorte préclinique de la maladie d'Alzheimer lorsque les tranches d'âge étaient appariées.
Mots-clés : Vieillissement normal, Volumétrie, PrécliniqueAlzheimermaladie, Imagerie par résonance magnétique (IRM)
1. Introduction
Les personnes âgées constituent une fraction de plus en plus importante de notre société, ce qui rend la recherche sur le vieillissement cérébral importante pour la santé publique. L'atrophie cérébrale associée au vieillissement est, en particulier, une préoccupation en raison de son association avec le déclin cognitif, indépendamment des maladies neurodégénératives connues (Armstrong et al., 2020 ; Fletcher, Gavett, et al., 2018). Des études antérieures ont montré une variabilité régionale et des changements non linéaires de cette atrophie survenant avec l'âge. En général, ces études montrent l'atrophie la plus forte dans les régions frontales et temporales, et un schéma d'atrophie accélérée dans les régions temporales (Irwin et al., 2018 ; Lockhart & De Carli, 2014). Il a été émis l'hypothèse que ces schémas régionaux non linéaires pourraient en partie être dus à des augmentations de la myélinisation cérébrale en milieu de vie provoquant l'apparition d'une densité de matière grise réduite (Irwin et al., 2018). Cependant, la myéline peut également agir comme un proxy pour d'autres propriétés régionales du cerveau telles que la complexité du circuit intracortical et les niveaux de glycolyse aérobie (Glasser et al., 2014).
Les mesures de l'atrophie liée à l'âge sont compliquées par de nombreux facteurs de confusion inhérents aux études sur le vieillissement. Un facteur majeur est les maladies cardiovasculaires, avec une atrophie corrélée aux hyperintensités de la substance blanche (Coutu et al., 2017; Habes et al., 2021), l'hypertension artérielle (Armstrong, An, et al., 2019; Lockhart & DeCarli, 2014) et le diabète (Hamed, 2017 ; Suzuki et al., 2019). Certaines études indiquent des différences de sexe ou de genre dans l'atrophie liée à l'âge, avec une plus grande atrophie chez les hommes pour certaines régions (Armstrong, Huang, et al., 2019; Chételat et al., 2010; Jack et al., 2015; Lockhart & DeCarli, 2014 ; Wang et al., 2019). De plus, l'apolipoprotéine E ε4 (APOE4) - le plus grand facteur de risque génétique de la maladie d'Alzheimer sporadique - a également été associée à des taux d'atrophie plus élevés, même chez les personnes non atteintes (Armstrong, An, et al., 2019 ; Erten-Lyons et 2013 ; Irwin et al., 2018 ; Kelly et al., 2018 ; Mishra et al., 2018 ; Raz et al., 2010 ; Smith et al., 2012). Une étude précédente a montré que cet effet de l'APOE4 est lié à l'augmentation des niveaux d'amyloïde, révélateur du stade préclinique deAlzheimermaladie(Mishra et al., 2018).
La MA préclinique se caractérise par l'absence de symptômes cognitifs et la présence de dépôts parenchymateux de peptide-amyloïde, l'une des caractéristiques de la MA. Malgré son association avec l'atrophie (Becker et al., 2011 ; Chételat et al., 2012 ; Dickerson et al., 2009 ; Fagan et al., 2009 ; Fjell et al., 2010 ; Fletcher et al., 2016 ; Fletcher, Filshtein, et al., 2018 ; Oh et al., 2014 ; Pettigrew et al., 2017 ; Schott et al., 2010 ; Storandt et al., 2009 ; Xie et al., 2020), la MA préclinique ne peut être détectée que sur une base individuelle en utilisant des mesures d'amyloïde. En tant que tel, il passe souvent inaperçu dans les études sur le vieillissement des populations et peut contaminer les résultats. Par exemple, il a été démontré que le dépistage des participants atteints de MA préclinique réduit la variabilité et le déclin lié à l'âge dans les tests neuropsychologiques (Hassenstab et al., 2016) et les mesures de connectivité fonctionnelle à l'état de repos (Brier et al., 2014). Cependant, il n'est pas clair si cette confusion s'étend aux mesures de l'atrophie
Des études antérieures ont évalué l'impact desAlzheimerpathologie (Armstrong, Huang, et al., 2019 ; Fjell, McEvoy, et al., 2013 ; Fjell, Westlye, et al., 2014 ; Fjell, McEvoy, et al., 2014 ; Knopman et al., 2013), en utilisant soit la mesure de la pathologie amyloïde, soit le suivi longitudinal pour s'assurer qu'aucune déficience cognitive ne se développe. Cependant, la taille des échantillons était petite dans ces études et le dépistage utilisait un suivi longitudinal ou des mesures amyloïdes séparément. Dans cette étude, nous utilisons des participants cognitivement normaux issus deAlzheimermaladieétudes, nous permettant de dépister une grande cohorte pour précliniqueAlzheimermaladieen utilisant à la fois la TEP amyloïde et le suivi longitudinal de la cognition chez les mêmes individus. À l'aide de cette cohorte examinée, nous mesurons les changements volumétriques liés à l'âge dans le cerveau qui se produisent indépendamment de l'état précliniqueAlzheimermaladie.
2. Méthodes
2.1. Intervenants
Les n=383 participants de la Normal Aging Cohort provenaient de 2 bases de données open source : Open Access Series of Imaging Studies (OASIS) (LaMontagne et al., 2019) et Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). Les n=115 participants de la cohorte préclinique AD provenaient tous d'OASIS. Toutes les procédures de cette étude rétrospective étaient conformes à la loi HIPAA et approuvées par le Washington University Institutional Review Board ; le consentement éclairé a été obtenu pour tous les participants.
Le vieillissement normal et le précliniqueAlzheimermaladieLes cohortes n'incluaient que les participants évalués comme « cognitivement normaux » ou « sans démence » dans leur évaluation clinique et qui avaient une évaluation clinique globale de la démence (CDROM) (Morris, 1993) de 0 dans l'année suivant l'imagerie par résonance magnétique (IRM). La cohorte de vieillissement normal, qui a été décrite précédemment (Koenig et al., 2020), ne comprenait que des participants qui sont restés CDR 0 pendant au moins 3 ans après l'IRM. Les participants de plus de 45 ans n'ont été inclus que s'ils avaient en outre eu une TEP amyloïde négative (définie à la section 2.4) dans l'année suivant leur IRM. Le CDR longitudinal et la TEP amyloïde négative ont limité la possibilité que les participants de la cohorte de vieillissement normal soient au stade préclinique de la maladie d'Alzheimer. La cohorte préclinique AD différait de la cohorte de vieillissement normal en ce qu'elle nécessitait une TEP amyloïde positive et ne nécessitait pas d'évaluation longitudinale du CDR.
Alors que la cohorte de vieillissement normal comprenait des participants de DIAN, une étude sur la maladie d'Alzheimer autosomique dominante causée par des mutations rares, seuls les porteurs non mutés (groupe témoin) étaient inclus. DIAN a été utilisé en raison de sa similitude avec les études de la base de données OASIS et parce que DIAN dispose de données sur la TEP amyloïde disponibles dans la tranche d'âge 45-60. Par rapport aux participants OASIS dans la tranche d'âge qui se chevauche (âge 42-59), il n'y avait aucune différence dans les données volumétriques après plusieurs comparaisons (section 2.6 et tableau supplémentaire S1). OASIS et DIAN incluent la race et le sexe autodéclarés. Nous utilisons le terme genre et non le sexe pour correspondre à la terminologie du questionnaire utilisé, mais les participants ne se sont vu proposer que les options "Homme" et "Femme" et le sexe n'a pas été évalué séparément.
2.2. Évaluation clinique
Des cliniciens expérimentés, aveugles au statut amyloïde, ont évalué chaque participant pour la possibilité d'un diagnostic clinique de démence, et seuls ceux considérés comme cognitifs normaux ont été inclus dans cette étude. Leur évaluation, décrite précédemment (Morris et al., 2006), intégrait les résultats d'un entretien semi-structuré mené avec le participant et une source collatérale bien informée, un examen neurologique approfondi et des mesures au chevet du patient de la fonction cognitive (y compris le mini-examen de l'état mental (MMSE) (Folstein et al., 1975) entre autres).
2.3. Imagerie IRM
Les paramètres d'imagerie RM pour OASIS sont approximatifs en raison de la variété des études incluses. La force du scanner était principalement de 3T (n=19 était de 1,5T) dans OASIS, tandis que DIAN était de 3T. Les images pondérées OASIS T1- (MPRAGE) avaient principalement 2 ensembles de paramètres. Le premier utilisait TR=2.3 s, TE=3.16 ms, TI=1 s, un angle de retournement de 8 degrés et une résolution spatiale de 1 × 1 × 1. Le deuxième utilisé TR=2.3 s, TE=2.95 ms, TI=0.9 s, un angle de retournement de 9 degrés et une résolution spatiale de 1 × 1 × 1 ou 1 × 1 × 1,2 mm3. Les scans DIAN T1 avaient TR=2.3 s, TE=2.95 ms, TI=0.9 s, un angle de retournement de 9 degrés et une résolution spatiale de 1 × 1 × 1,2 mm3.
Les images pondérées T{{0}}volumétriques ont subi une segmentation tissulaire régionale avec FreeSurfer (version 5.0 ou 5.1 pour les scans 1.5T et version 5.3 pour les scans 3T) (Fischl, 2012). Les volumes régionaux (corticaux et sous-corticaux) ont été ajustés en fonction de la taille de la tête avec une approche de régression utilisant le volume intracrânien (Buckner et al., 2004). Les données des hémisphères gauche et droit ont été combinées en additionnant les volumes et en faisant la moyenne des épaisseurs corticales.
2.4. Imagerie TEP
[11C]-Le composé B de Pittsburgh a été utilisé comme traceur amyloïde pour les participants indiens, avec une dose d'environ 15 mCi, et les données ont été recueillies 40-70minutes après l'injection. Dans OASIS, 287 participants ont été imagés à l'aide du composé B [11C]-Pittsburgh, avec une dose d'environ 13 mCi et des données recueillies 30-60 minutes après l'injection. Les 75 participants restants ont été imagés à l'aide de Florbetapir ([18F]-AV45), avec une dose ∼ de 10 mCi, et les données ont été recueillies 50-70 minutes après l'injection.
Les images TEP ont été traitées avec un pipeline interne utilisant des régions dérivées de FreeSurfer (Su, 2014/2021) et une région de référence du cortex cérébelleux. Le débordement du signal a été traité avec une correction partielle du volume, en particulier avec une technique de fonction d'étalement régional (matrice de transfert géométrique) basée sur la fonction d'étalement du point du scanner et la distance relative entre les régions (Su et al., 2013, 2015). Le rapport de valeur d'absorption standard cortical moyen avec fonction d'étalement régional appliquée (SUVR rsf) a été défini comme le SUVR rsf moyen du précuneus, du cortex préfrontal, du gyrus rectus et des régions temporales latérales (Su et al., 2019).
Un PET scan amyloïde négatif a été défini comme ayant une SUVR corticale moyenne rsf<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">
2.5. Cartes de myéline T1w/T2w
Cette étude utilise une carte spatiale du rapport des intensités d'image T1w/T2w dans une cohorte de 1071 jeunes adultes en bonne santé (âges 22- 37, moyenne 29) du Human Connectome Project (Glasser et al., 2014, 2016a,b ; Glasser et Van Essen, 2011). La carte originale a été moyennée dans chaque région de l'atlas Desikan-Killiany utilisé par FreeSurfer pour permettre la comparaison. Des travaux antérieurs ont montré que ce rapport est corrélé à la teneur en myéline corticale cérébrale en raison des différences de lipides, d'eau libre et liée à la myéline et de teneur en fer (Glasser & Van Essen, 2011).
2.6. Statistiques
Nous avons d'abord examiné si le sexe, le MMSE, l'APOE4, la race et l'éducation influençaient les modèles linéaires de chaque volume régional (après normalisation pour le volume intracrânien) et chaque épaisseur corticale dans la cohorte de vieillissement normale. Un modèle linéaire distinct a été exécuté pour chaque facteur et paire de volume ou d'épaisseur régionale, avec un BonferroniHolm corrigé p < 0.05="" considéré="" comme="" significatif.="" bonferroni-holm,="" qui="" adapte="" progressivement="" le="" seuil="" de="" signification,="" a="" été="" réalisé="" séparément="" pour="" chacun="" des="" cinq="" facteurs="" et="" sur="" les="" 101="" régions="" cérébrales="" examinées.="" la="" race="" dans="" cette="" étude="" a="" été="" autodéclarée="" et="" binarisée="" en="" caucasiens="" et="" non="" caucasiens="" en="" raison="" du="" pourcentage="" relativement="" faible="" de="" participants="" non="" caucasiens.="" comme="" peu="" de="" corrélations="" significatives="" ont="" été="" observées="" pour="" l'un="" de="" ces="" facteurs,="" nous="" n'avons="" pas="" inclus="" ces="" covariables="" dans="" les="" analyses="">
Nous avons ensuite modélisé chaque volume régional et épaisseur par âge. Nous avons utilisé les coefficients standardisés résultants (pondérations) pour comparer la force et la directionnalité de l'atrophie liée à l'âge entre les régions. Nous avons ensuite abordé les changements non linéaires qui se produisent avec l'âge en utilisant la dérivée estimée des courbes de vieillissement normal. Les courbes de vieillissement normal ont été déterminées en lissant les données de la cohorte de vieillissement normal pour chaque région de FreeSurfer avec une régression plus lisse de diagramme de dispersion pondérée localement, ce qui a donné une estimation non linéaire de l'atrophie liée à l'âge. En corrélant l'âge avec la dérivée estimée à chaque âge, nous estimons le schéma d'atrophie liée à l'âge tout au long de la vie. Nous affichons des exemples de ces courbes de vieillissement normales et de leurs dérivées estimées à la Fig. 1. Comme il s'agit de données transversales, la dérivée estimée est le changement de la moyenne lissée de la région par âge, et non la trajectoire d'un participant individuel au fil du temps. Comme pour l'analyse précédente, nous avons à nouveau corrigé chaque ensemble de valeurs de p pour des comparaisons multiples entre les 101 régions à l'aide de Bonferroni-Holm.
Fig. 1. Exemples de régions dans la cohorte de vieillissement normal. La figure 2 présente des cartes régionales des poids standardisés des modèles linéaires utilisés pour évaluer l'atrophie liée à l'âge. La figure 2A affiche l'effet global de l'âge, tiré d'une comparaison directe de l'âge des participants et du volume/épaisseur régional (ligne bleue sur la figure 1A-D). Un violet plus foncé indique plus d'atrophie avec l'âge, tandis que le jaune indique un manque d'atrophie. La figure 2B affiche le schéma d'atrophie avec l'âge, tiré de l'association de la dérivée de l'âge avec l'âge (ligne bleue sur la figure 1E-F). Le bleu sur la figure 2B indique les régions dont le taux d'atrophie devient moins sévère à mesure que l'âge augmente, tandis que le rouge indique les régions dont l'atrophie s'accélère à des âges plus avancés. Pour conserver les schémas de couleurs, les ventricules latéraux sont affichés avec un signe inversé.
Les 34 valeurs bêta pour chacune des quatre cartes corticales résultantes (à partir de modèles linéaires de volumes ou d'épaisseurs corticaux ; comme prédit par l'âge ou la dérivée de l'âge) ont été corrélées avec la carte de myéline décrite ci-dessus. Comme il s'agit d'une corrélation spatiale, la corrélation de rang de Spearman a été utilisée. Pour maintenir la cohérence, ces valeurs p ont également été corrigées pour les comparaisons multiples entre les 4 appariements à l'aide de Bonferroni-Holm.
Enfin, nous avons utilisé des modèles linéaires pour évaluer l'impact de l'amyloïde sur les volumes et épaisseurs régionaux. La cohorte préclinique AD (amyloïde positive) et les participants de plus de 60 ans de la cohorte de vieillissement normal ont été combinés, et un modèle linéaire a été exécuté pour chaque région en utilisant l'âge, la positivité amyloïde et leur interaction. Ce processus a également été répété en remplaçant la positivité de l'amyloïde par une mesure continue de l'amyloïde (centiloïde). Chaque ensemble de valeurs de p a été corrigé pour de multiples comparaisons dans les 101 régions à l'aide de Bonferroni-Holm.
3. Résultats
3.1. Démographie
Les données démographiques pour les deux cohortes et le sous-ensemble de la cohorte de vieillissement normal au-dessus de 60 ans sont répertoriées dans le tableau 1. Comme prévu, la cohorte de vieillissement normal avait une fréquence plus faible d'allèles APOE4 et des niveaux d'amyloïde inférieurs à la cohorte préclinique AD. Aucune région de la cohorte de vieillissement normal n'a montré d'associations significatives avec le statut APOE4, le MMSE ou les années d'études, et peu de régions ont montré des associations significatives avec le sexe ou la race après correction pour les comparaisons multiples (tableau supplémentaire S1). Ainsi, les analyses ultérieures n'ont pas tenu compte de ces facteurs.
Des différences significatives selon le sexe ont été observées dans le volume intracrânien ( {{0}}.601, corrigé p < 0,001), le="" volume="" fusiforme="" (="0.200," corrigé="" corrigé="" p="" {="" {6}}.008),="" volume="" du="" pôle="" frontal="" (="0.182,p=0.03)," volume="" occipital="" latéral="" (="0.178," p="0.04" ),="" le="" volume="" de="" l'amygdale="" (="0.230," p="" corrigé="">< 0,001) et="" le="" volume="" du="" ventricule="" latéral="" (="-0.197," p="0.01)." les="" différences="" significatives="" par="" race="" étaient="" dans="" le="" volume="" du="" cuneus="" (="0.186," p="0.03)," le="" volume="" inférieur="" temporal="" (="0.182," p="0.04)," le="" volume="" occipital="" latéral="" (="0.198," p="0.01)," le="" volume="" temporal="" moyen="" (="0.220," p="0.001)" et="" le="" volume="" du="" chiasma="" optique="" ({{40}="" }.195,="" p="0.01)." dans="" ces="" modèles,="" un="" poids="" positif="" indique="" des="" volumes="" ou="" des="" épaisseurs="" plus="" importants="" chez="" les="" hommes="" ou="" les="" caucasiens,="">
3.2. Variation régionale de la force de l'atrophie liée à l'âge
Presque toutes les régions ont montré une association significative entre l'atrophie et l'âge dans la cohorte de vieillissement normal (tableau supplémentaire S2). Les seules mesures régionales non significatives étaient l'épaisseur du cingulaire antérieur caudal, le volume entorhinal, le volume du pôle temporal, le volume postérieur du corps calleux, le volume intracrânien, le volume total de matière grise sous-corticale et le volume du cinquième ventricule (cavum septum pallidum). Alors que les mesures volumétriques des régions restantes étaient significativement associées à l'âge, la force de cette relation variait. Les effets de l'âge les plus forts ont été observés dans le lobe temporal et les régions sous-corticales (Fig. 2A). Parmi les régions et les composites non représentés sur la figure 2A, des mesures récapitulatives telles que le volume total de cortex et le volume total de matière grise ont également montré certains des effets d'âge les plus forts (tableau supplémentaire S2).
Fig. 2. Cartes régionales de l'atrophie liée à l'âge. La figure 2 présente des cartes régionales des poids standardisés des modèles linéaires utilisés pour évaluer l'atrophie liée à l'âge. La figure 2A affiche l'effet global de l'âge, tiré d'une comparaison directe de l'âge des participants et du volume et/ou de l'épaisseur régionaux (ligne bleue sur la figure 1A-D). Un violet plus foncé indique plus d'atrophie avec l'âge, tandis que le jaune indique un manque d'atrophie. La figure 2B affiche le schéma d'atrophie avec l'âge, tiré de l'association de la dérivée de l'âge avec l'âge (ligne bleue sur la figure 1E-F). Le bleu sur la figure 2B indique les régions dont le taux d'atrophie devient moins sévère à mesure que l'âge augmente, tandis que le rouge indique les régions dont l'atrophie s'accélère à des âges plus avancés. Pour conserver les schémas de couleurs, les ventricules latéraux sont affichés avec un signe inversé. (Pour l'interprétation des références à la couleur dans la légende de cette figure, le lecteur est renvoyé à la version Web de cet article.)
3.3. Variation régionale des modèles non linéaires d'atrophie liée à l'âge
La section précédente a utilisé des poids standardisés de modèles linéaires pour comparer la force de la relation entre l'âge et la volumétrie régionale. Certaines régions ont décliné de façon linéaire. De nombreuses régions ont montré des schémas non linéaires, l'atrophie semblant s'accélérer ou décélérer à des âges plus avancés. Nous avons évalué le modèle non linéaire de chaque région en lissant nos données pour créer des courbes de vieillissement normales, puis en estimant la dérivée de cette courbe à chaque âge. La figure 1 montre des exemples de ces courbes de vieillissement normal et les dérivées estimées correspondantes.
La dérivée de l'âge de presque toutes les régions a montré une association significative avec l'âge (tableau supplémentaire S2). Les régions montrant des corrélations d'âge non significatives étaient les banques de l'épaisseur du sillon temporal supérieur, de l'épaisseur fusiforme et du volume de la pars opercularis. La non-significativité, dans ce cas, indique l'absence de relation, c'est-à-dire que le taux d'atrophie n'a pas changé de manière linéaire dans la tranche d'âge suggérant un déclin linéaire ou aucune atrophie avec l'âge. La force de l'association entre l'âge et la dérivée de l'âge, à nouveau représentée à l'aide de poids, est affichée spatialement sur la figure 2B et apparaît distincte du modèle d'association âge sur la figure 2A. Parmi les régions qui ont montré l'atrophie la plus liée à l'âge, le cortex temporal a montré un déclin linéaire global avec l'âge, tandis que l'atrophie dans les régions sous-corticales semble s'accélérer avec l'âge. En revanche, les régions frontales semblent montrer des taux d'atrophie plus élevés au milieu de la vie par opposition à la fin de la vie. Parmi les régions non représentées sur la figure 2B, le corps calleux s'est démarqué comme une région stable à un âge plus jeune qui s'atrophie rapidement à un âge avancé.
3.4. Relation entre la teneur en myéline T1w/T2w et la pente de l'atrophie liée à l'âge
Pour quantifier si les modèles spatiaux que nous avons observés sur la figure 2 étaient liés aux niveaux de myéline, nous avons corrélé chaque ensemble de 34 poids bêta corticaux de la figure 2 à une carte moyenne de myéline T1w / T2w. Cette carte de myéline a été générée sur une cohorte distincte de jeunes adultes en bonne santé (âges 22- 37, moyenne 29) et était et est affichée à la Fig. 3. Le modèle régional de la force de l'atrophie liée à l'âge n'était pas significativement associé à la carte régionale de la myéline (rho=-0.060, corrigé p=0.74 pour les volumes corticaux ; rho=-0.348, corrigé p=0. 09 pour les épaisseurs corticales). Cependant, le modèle régional de la dérivée estimée s était significativement associé à la carte régionale de la myéline (rho=-0.640, corrigé p < 0,001 pour="" le="" volume ;="" rho="-0.546," corrigé="" p="" {{23="" }}.003="" pour="" l'épaisseur).="" la="" directionnalité="" de="" la="" corrélation="" est="" telle="" que="" les="" régions="" à="" teneur="" élevée="" en="" myéline="" sont="" plus="" susceptibles="" de="" suivre="" le="" schéma="" illustré="" à="" la="" figure="" 1c,="" avec="" une="" atrophie="" qui="" s'accélère="" à="" la="" fin="" de="" la="" vie.="" à="" l'inverse,="" les="" régions="" inférieures="" de="" la="" myéline="" étaient="" plus="" susceptibles="" de="" présenter="" le="" schéma="" de="" la="" figure="" 1d :="" l'atrophie="" la="" plus="" importante="" au="" milieu="" de="" la="" vie="" et="" diminuant="" à="" un="" âge="" plus="" avancé.="" bien="" que="" ce="" résultat="" souligne="" la="" distinction="" des="" deux="" modèles,="" la="" corrélation="" modérée="" suggère="" que="" d'autres="" facteurs="" sont="" également="" en="">
3.5. Atrophie dans la MA préclinique vs vieillissement normal
L'impact de l'amyloïde a été évalué en utilisant les personnes de plus de 60 ans dans la cohorte de vieillissement normal (amyloïde négatif) et la cohorte préclinique AD (amyloïde positif). Les modèles linéaires ont utilisé l'âge, l'amyloïde et l'âge∗amyloïde pour prédire les volumes ou épaisseurs régionaux. Aucun effet significatif de l'amyloïde ou de l'amyloïde∗age n'a été trouvé après prise en compte de l'âge et correction des comparaisons multiples (tableau supplémentaire S3, avec des exemples sur la figure 4).
Fig. 4. Exemples de régions pour la cohorte de vieillissement normal par rapport à la cohorte préclinique AD. La figure 4 montre le chevauchement de la cohorte de vieillissement normal (amyloïde négatif, noir) et de la cohorte préclinique (amyloïde positif, rouge), indiquant nos résultats non significatifs pour l'amyloïde et l'âge∗amyloïde. (Pour l'interprétation des références à la couleur dans la légende de cette figure, le lecteur est renvoyé à la version Web de cet article.)
4. Discussion
Dans cet article, nous rapportons la variation régionale de l'atrophie liée à l'âge, avec différents schémas spatiaux pour la taille de l'effet de l'atrophie liée à l'âge et dans le schéma non linéaire observé tout au long de la vie. Les régions temporales ont montré la plus grande association avec l'âge, tandis que les zones frontales et cingulaires ont montré une décélération de l'atrophie avec l'âge (c'est-à-dire une atrophie plus élevée en milieu de vie qu'en fin de vie). Ce taux réduit d'atrophie à la fin de la vie contraste avec la plupart des régions qui ont montré une accélération de l'atrophie à la fin de la vie. Ce schéma de non-linéarité était spatialement lié aux niveaux de myéline déterminés par le rapport d'intensité T1w/T2w. Comme ce ratio a été déterminé dans une cohorte distincte d'adultes en bonne santé, cela suggère que le modèle observé est le résultat final d'une propriété organisationnelle fondamentale du cerveau. L'absence de corrélation entre la myéline et l'association directe avec l'âge confirme en outre que les deux modèles observés sont uniques. La direction de la myéline et de la corrélation dérivée de l'âge suggère que les régions qui ont de manière caractéristique une teneur plus élevée en myéline au milieu de la vie sont plus vulnérables à une atrophie accélérée plus tard dans la vie. Bien que la causalité ne soit pas claire, cela pourrait être dû en partie à la plus grande vulnérabilité des cellules myélinisantes au stress oxydatif (Nasrabady et al., 2018). Aucune différence n'a été détectée entre notre cohorte de vieillissement normal et notre cohorte préclinique de la MA, bien qu'un échantillon plus important puisse révéler des différences subtiles.
Les limites de cette étude comprennent sa conception transversale, le manque de diversité de nos participants et notre incapacité à contrôler les influences vasculaires sur les mesures cérébrales structurelles dans ces analyses. Il a été démontré que les moyennes de groupe en volumétrie de vieillissement sont proportionnées dans les conceptions transversales et longitudinales (Fjell, Westlye et al., 2013 ; Fotenos et al., 2005). Cependant, en ne regardant qu'un seul point dans le temps par participant, nous n'avons pas été en mesure d'évaluer les sous-types possibles de schémas de vieillissement chez les individus. Notre cohorte de personnes âgées normales, rassemblée à partir de plusieurs études sur le vieillissement et la maladie d'Alzheimer, est majoritairement très instruite et de race blanche. Une cohorte plus représentative peut montrer une plus grande atrophie liée à l'âge en raison de l'association des inégalités sociales avec les problèmes de santé chroniques et d'autres déterminants sociaux de la santé. En tant que telle, notre étude peut être plus proche d'une mesure du « vieillissement en bonne santé » que du « vieillissement normal » d'un individu moyen dans nos expériences sociales.
Bien que notre cohorte ne soit peut-être pas représentative de l'ensemble de la population, elle réduit la probabilité que certains facteurs non mesurés confondent nos mesures du vieillissement. La maladie vasculaire est l'un de ces facteurs non mesurés qui est courant au sein de la population représentée dans cette étude et qui a probablement un impact sur nos résultats. Les différences de pression artérielle, même chez les personnes non hypertendues, sont corrélées avec les différences volumétriques (Lockhart & De Carli, 2014). De plus, la volumétrie régionale peut être influencée par d'autres processus pathologiques neurodégénératifs non liés à la MA qui sont moins courants et plus difficiles à détecter (par exemple, la maladie des grains argyrophiles, la tauopathie primaire liée au vieillissement, la sclérose hippocampique du vieillissement, le TDP lié au vieillissement à prédominance limbique{{ 6}} encéphalopathie changement neuropathologique, astrogliopathie tau liée au vieillissement, dégénérescence lobaire frontotemporale, maladie à corps de Lewy). Pour notre pathologie détectée, l'amyloïde, nous sommes limités dans la mesure où nous n'avons pas suivi nos participants précliniques AD de manière longitudinale. Nous nous attendrions à ce que certains de ces participants, mais pas tous, développent la MA dans un proche avenir, et ces deux sous-groupes auraient probablement des taux et des schémas d'atrophie différents. Une dernière limitation est que les régions FreeSurfer utilisées dans cette étude étaient des régions relativement grossières définies sur la base de repères gyral et sulcal qui contiennent une hétérogénéité structurelle et fonctionnelle significative. Cela limite l'interprétabilité neurobiologique des effets régionaux par rapport aux zones corticales basées sur de multiples modalités (Glasser, Coalson, et al., 2016) ou des régions fonctionnelles plus homogènes (Gordon et al., 2016).
Malgré ces limites, nos résultats indiquent que l'atrophie liée à l'âge est un processus hétérogène au niveau régional, la gravité de l'atrophie et la durée de vie de l'atrophie variant indépendamment d'une région à l'autre. Nous avons également montré que l'atrophie liée à l'âge n'est pas significativement associée à la positivité de l'amyloïde en l'absence de symptômes cognitifs. Cela suggère que les études volumétriques chez les personnes âgées n'ont pas besoin d'inclure des TEP amyloïdes pour dépister la maladie d'Alzheimer préclinique ou de suivre leurs participants longitudinalement pour la démence s'ils utilisent plutôt le même dépistage rigoureux de la démence que nous avons utilisé au départ (intégrant une histoire complète avec un source collatérale et examen neurologique). Des études similaires précédentes avaient des échantillons plus petits et étaient incapables de dépister à la fois la cognition longitudinale et les niveaux d'amyloïde, donnant un nouveau poids à nos résultats négatifs. Les études futures devraient étudier plus en détail l'association que nous avons observée entre les niveaux de myéline et le schéma d'atrophie de la durée de vie, ainsi que l'influence potentielle des pathologies neurodégénératives non liées à la maladie d'Alzheimer.
5. Conclusions
La quantité d'atrophie qui se produit avec l'âge et le modèle de déclin au cours de la durée de vie présentent deux modèles spatiaux uniques, avec seulement le deuxième modèle associé à la myélinisation régionale. De manière générale, ces schémas indiquaient la plus grande atrophie dans le lobe temporal et les régions sous-corticales, avec des schémas linéaires de déclin dans les régions du lobe temporal, une accélération du déclin dans les régions sous-corticales et une décélération des déclins dans les régions frontales. Malgré les mesures de la TEP amyloïde et de la CDR longitudinale, notre cohorte vieillissante et notre cohorte préclinique de la maladie d'Alzheimer n'ont pas montré de différences mesurables dans l'atrophie.
Déclaration de divulgation
Les auteurs déclarent que les données contenues dans le manuscrit soumis n'ont pas été publiées auparavant, n'ont pas été soumises ailleurs et ne seront pas soumises ailleurs pendant leur examen à Neurobiology of Aging.
Extrait de : 'Atrophie régionale liée à l'âge après dépistage préclinique de la maladie d'Alzheimer' parLauren N. Koenig, et al
---LN Koenig, P. LaMontagne, MF Glasser et al. / Neurobiologie du vieillissement 109 (2022) 43–51
