Régulation de l'homéostasie mitochondriale et de Nrf2 dans les maladies rénales : le timing est critique

1. Introduction

Le spectre des maladies rénales comprend les lésions rénales aiguës (IRA) et les maladies rénales chroniques (IRC), qui peuvent avoir diverses étiologies. AKI est deFiIl s'agit d'un dysfonctionnement rénal qui se développe sur une très courte période et se caractérise par une augmentation rapide de la concentration de créatinine circulante, un faible débit urinaire et une altération de laFléquilibre liquide. En raison d'un manque de spécificitéFiC, elle est associée à un mauvais pronostic et à une mortalité élevée à court terme, et elle augmente également les risques d'IRC et de décès à long terme [1]. CKD est deFiconsidérée comme une maladie rénale caractérisée par une fonction rénale anormale ou des lésions du tissu rénal sur une période de>3 mois et cela évolue vers une insuffisance rénale terminale (IRT) et la mort [2]. Pour développer davantage d'eetftraitements efficaces, il est essentiel de comprendre plus en détail la pathogenèse de ces maladies.

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La fonction rénale dépend fortement de la présence de mitochondries abondantes, qui assurent un métabolisme rapide, impliquant une consommation importante d'oxygène. Par conséquent, les lésions mitochondriales jouent un rôle important dans la pathogenèse de la maladie rénale [3]. La lésion mitochondriale est secondaire à une régulation anormale de l'homéostasie mitochondriale, qui nécessite la régulation coordonnée de plusieurs processus opposés, notamment les réactions de réduction-oxydation (redox), la fission et la fusion mitochondriales, ainsi que la mitophagie et la biogenèse mitochondriale. Ces processus peuvent être bénéfiques ou préjudiciables à des stades particuliers d'une maladie, en fonction de l'environnement local. Par exemple, durant les premiers stades de l’AKI, la régulation de la dynamique mitochondriale joue un rôle décisif dans la réparation des dommages [4], alors qu’une régulation positive de la biogenèse mitochondriale peut provoquer des dommages supplémentaires [5]. De plus, la biogenèse mitochondriale peut faciliter la réparation et empêcher la progression de l'AKI vers l'IRC au cours du stade ultérieur de l'AKI [6], mais peut être délétère dans l'IRC car elle favorise la fibrose rénale [7].

En tant que régulateur en amont de l'homéostasie mitochondriale, le facteur 2 lié au facteur nucléaire érythroïde 2- (Nrf2) joue un rôle régulateur dans les maladies rénales. La protéine 1 associée à l'ECH de type Kelch (Keap1) est responsable de la régulation négative de Nrf2. Dans des conditions physiologiques, il agit comme une protéine adaptatrice pour Cullin3 dans les complexes d'ubiquitine ligase Cullin-RING E3, médiant la liaison de Cullin3 à sa protéine cible Nrf2, ce qui conduit à l'ubiquitination de cette dernière et à la dégradation protéasomale ultérieure. Cependant, dans des conditions de stress, Keap1 est sélectivement oxydé par des stimulants oxydatifs/électrophiles, ce qui favorise les changements de conformation et la libération de Nrf2, conduisant à l'expression de gènes antioxydants via la liaison de Nrf2 à des éléments sensibles aux antioxydants (ARE) [8] ( Figure 1). Des études expérimentales antérieures ont montré que l'inactivation de Nrf2 est essentielle à la progression de la maladie rénale, tandis que son activation génétique ou pharmacologique atténue les lésions rénales et prévient certains effets indésirables. Cependant, l'utilisation de l'activateur Nrf2 bardoxolone méthyle pour le traitement de la néphropathie diabétique a été associée à de graves complications d'insuffisance cardiaque et de rétention d'eau dans un essai clinique, ce qui a conduit à son arrêt prématuré, et suggère que l'activation de Nrf2 dans l'IRC pourrait avoir des effets néfastes. effets [9]. De plus, plusieurs études sur l’AKI ont indiqué que l’activation de Nrf2 est plus bénéfique lorsqu’elle survient au début de l’évolution de la maladie. Ainsi, bien que l’efficacité et la sécurité des stratégies visant l’activation précoce de Nrf2 restent floues, la découverte que les effets de Nrf2 dépendent du moment de l’activation a guidé les recherches ultérieures et le développement de stratégies de traitement.

Dans la présente revue, nous visons à clarifier le double effet et la valeur réelle de l'activation de Nrf2 dans la maladie rénale en résumant les effets bénéfiques et délétères de l'activation de Nrf2 dans la maladie rénale, en fonction de ses effets sur l'homéostasie mitochondriale et de son timing. Parce que l'IRA induite par l'ischémie/reperfusion, associée à la septicémie et induite par les médicaments, ainsi que l'IRC associée au diabète, sont des manifestations courantes de la maladie rénale qui sont généralement associées à un mauvais pronostic et aux effets protecteurs potentiels de Nrf2 pour ces maladies. ont fait l’objet d’études approfondies dans le cadre d’études précliniques ou d’essais cliniques, nous nous concentrons sur ces types spécifiques de lésions rénales.

2.2. Dynamique mitochondriale.

Les mitochondries des cellules vivantes ont généralement une morphologie tubulaire longue, avec des interconnexions qui créent un réseau de ramifications dans un état hautement dynamique de fission et de fusion (14). On pense que les réseaux mitochondriaux hautement variables interviennent dans les adaptations du corps aux stimuli environnementaux, ce qui aide à coordonner les besoins énergétiques en réponse aux perturbations de l'approvisionnement énergétique. La régulation coordonnée de la fission et de la fusion mitochondriales, également connue sous le nom de dynamique mitochondriale, est un mécanisme fondamental pour le maintien d’un réseau mitochondrial complet et sain. La fission mitochondriale est le processus par lequel les mitochondries se divisent en deux, et ceci est principalement médié par la protéine 1 liée à la dynamine (Drp1) [15] (Figure 2 (b)). Dans des conditions normales, la fission mitochondriale contribue à favoriser le détachement des mitochondries endommagées ou âgées du réseau mitochondrial, et les mitochondries anormales détachées sont éliminées du cytoplasme par mitophagie, ce qui garantit que le réseau mitochondrial reste sain [16] (Figure 2(b )). Cependant, la fission mitochondriale représente également un moyen d’augmenter le nombre de mitochondries et d’élargir leur répartition spatiale [17]. Le processus opposé de fusion mitochondriale est la fusion de deux mitochondries pour former une seule mitochondrie, ce qui implique une fusion de la membrane externe médiée par la mitofusine (Mfn1/2-) et une atrophie optique 1- (OPA1- ) fusion de la membrane interne médiée [15] (Figure 2 (b)). La fusion mitochondriale est nécessaire pour maintenir la morphologie tubulaire normale des mitochondries, qui est la structure associée à une génération d'énergie optimale (18). De plus, les mitochondries légèrement endommagées qui présentent des mutations délétères de l'ADN mitochondrial (ADNmt) peuvent retrouver leur fonction physiologique par fusion (Figure 2 (b)).

2.3. Mitophagie.

La mitophagie est le processus intracellulaire par lequel les mitochondries endommagées ou en excès sont dégradées et éliminées, mais il existe un niveau de mitophagie de base qui aide à maintenir l'homéostasie cellulaire dans des conditions physiologiques. Cependant, le déclin de la fonction mitochondriale avec l’âge entraîne une accumulation de mitochondries endommagées, ce qui accélère le processus de vieillissement [19]. De plus, des conditions pathologiques peuvent impliquer une stimulation continue, provoquant un dysfonctionnement de la mitophagie, ce qui accélère la mort cellulaire [20]. Depuis sa découverte, la mitophagie a été étudiée de manière intensive et des progrès substantiels ont été réalisés dans notre connaissance des mécanismes moléculaires impliqués. En bref, le processus de mitophagie commence par la séparation des mitochondries endommagées du réseau mitochondrial et est suivi par l'enveloppement des organites blessés par des membranes isolées (également appelées phagophores) et leur transport vers les lysosomes pour dégradation. Selon les méthodes par lesquelles un phagophore se lie aux mitochondries endommagées, la régulation de la mitophagie peut être accomplie de deux manières : par l'ubiquitine, impliquant la phosphatase et la kinase putative homologue 1 de la tensine (PINK1) et l'ubiquitine ligase E3 Parkin, ou via le récepteur -régulation médiée, impliquant des protéines de la membrane externe des mitochondries (OMM) telles que la protéine 3 interagissant avec BCL2 (BNIP3), le type BNIP3- (BNIP3L/NIX) et le domaine FUN14 contenant 1 (FUNDC1) [21] (Figure 2 (c)). Il existe une relation intime entre la dynamique mitochondriale et la mitophagie. La séparation des mitochondries endommagées du réseau mitochondrial en composants isolés est considérée comme une condition préalable au déclenchement de la mitophagie (22). À son tour, la mitophagie régule la dynamique mitochondriale grâce à la dégradation protéasomale de la protéine de fusion Mfn2 et de la rho mitochondriale GTPase 1 (Miro) par Parkin (23).

2.4. Biogenèse mitochondriale.

Bien que la mitophagie ait des effets bénéfiques en termes d’élimination des mitochondries endommagées et de promotion de la survie cellulaire, elle peut également entraîner une diminution du nombre de mitochondries, entraînant une altération de leur fonction. Pour maintenir les mitochondries dans un état stable, les organismes génèrent de nouvelles mitochondries pour remplacer les organites perdus par la biogenèse mitochondriale. Un équilibre entre la mitophagie et la biogenèse mitochondriale (renouvellement mitochondrial) est nécessaire pour optimiser le métabolisme mitochondrial, et un déséquilibre des états pathologiques accélère la progression de la maladie et limite la réparation des dommages (24).

La biogenèse mitochondriale est la formation de nouveaux organes à partir de mitochondries existantes par division et prolifération (25). Le coactivateur gamma 1 alpha du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PGC-1)/facteur respiratoire nucléaire 1 (Nrf1)/facteur de transcription A des mitochondries (TFAM) est la voie de régulation classique de la biogenèse mitochondriale, mais la découverte de l'ARE dans le promoteur de Nrf1 impliquait que Nrf2 était un régulateur transcriptionnel en amont de Nrf1 [26]. De plus, PGC-1 augmente l'activité transcriptionnelle de Nrf2 grâce à une interaction directe avec Nrf2 [27], tandis que Nrf2 augmente l'expression de PGC-1 en se liant à l'ARE sur le gène PGC-1 [28] . En résumé, Nrf2 améliore la biogenèse mitochondriale grâce à un mécanisme de rétroaction positive impliquant ces facteurs régulateurs (Figure 2 (c)).

3. Dérégulation de l’homéostasie mitochondriale dans les maladies rénales

3.1. Stress oxydatif dans les maladies rénales.

Le rein se caractérise par une consommation élevée d’oxygène et un métabolisme rapide et est donc soumis à un stress oxydatif important et à de graves dommages oxydatifs en cas de stress ou de maladie. Le stress oxydatif est un état physiopathologique caractérisé par la génération de grandes quantités de ROS et de sous-produits oxydatifs, provoquée par une augmentation de l'activité oxydase et une carence en antioxydants, ce qui entraîne des dommages oxydatifs sur les macromolécules et la régulation positive d'autres substances destructrices. processus, tels que les lésions mitochondriales, l’inflammation, l’apoptose et la fibrose. Le dysfonctionnement mitochondrial est la principale cause de stress oxydatif dans les maladies rénales [29]. En outre, les comorbidités courantes des maladies rénales, telles que le diabète, la dyslipidémie, l’hypertension et le vieillissement, sont également d’importants inducteurs de stress oxydatif. Les concentrations élevées de H2O2 présentes dans les lésions rénales aiguës ou chroniques jouent un rôle clé dans la promotion des lésions rénales via une augmentation de l'expression de la NADPH oxydase (NOX)4 et une réduction de l'activité catalase (30-33).

NOX4, précédemment décrit sous le nom de « Renox », est l'oxydase qui est la plus responsable de la poussée oxydative dans les maladies rénales [32]. Meng et coll. [34] ont utilisé des modèles in vitro et in vivo d'AKI induite par le cisplatine pour élucider le rôle de NOX4 au cours de l'AKI et ont montré que les niveaux de protéine NOX4 et d'ARNm sont régulés positivement par le cisplatine. De plus, l’inhibition de l’expression de NOX4 par le shRNA de NOX4 ou l’apocynine (un inhibiteur de NOX) a réduit la mort cellulaire programmée et l’inflammation rénale, tandis que la surexpression de NOX4 a eu les effets opposés. De plus, l’antioxydant N-acétyl-L-cystéine a réduit les lésions cellulaires induites par la surexpression de NOX4. Ainsi, NOX4 joue un rôle crucial dans la promotion de l'AKI induite par le cisplatine. De même, un effet néfaste de l’activation de NOX4 et un effet rénoprotecteur de la clairance de NOX4 ont été démontrés dans les lésions d’ischémie/reperfusion rénale [35] et de néphropathie diabétique [36].

Il est bien connu que les défauts fonctionnels du système antioxydant endogène jouent un rôle important dans le stress oxydatif et les dommages oxydatifs, mais Kasuno et al. [37] ont fourni des preuves du rôle supplémentaire des enzymes antioxydantes dans les maladies rénales. Ce groupe a montré que la thiorédoxine 1 (TRX1), une protéine régulatrice redox importante, est sécrétée par les cellules soumises à un stress oxydatif et que la TRX1 extracellulaire a des rôles anti-inflammatoires et anti-apoptotiques dans la circulation. De plus, les concentrations urinaires de TRX1 des patients atteints d'AKI sont nettement supérieures à celles des patients atteints d'IRC ou des personnes normales et, par conséquent, l'utilisation de TRX1 urinaire comme marqueur diagnostique de l'AKI a été suggérée. Enfin, une augmentation du stress oxydatif liée à l’inflammation et à la fibrose joue un rôle important dans le développement des lésions rénales.

Le facteur de transcription nucléaire kappa B (NF-κB), un régulateur clé de la réponse inflammatoire, est activé par les ROS, et les lésions inflammatoires provoquées par NF-κB aggravent à leur tour le stress oxydatif. Ainsi, le stress oxydatif et l’inflammation s’exacerbent mutuellement, provoquant une aggravation des lésions rénales [38]. Le facteur de croissance transformant 1 (TGF- 1) est un facteur profibrotique clé qui a un effet similaire à celui du NF-κB en aggravant la fibrose via la formation d'une boucle de rétroaction de signalisation avec les ROS : les ROS régulent positivement le TGF- 1, et Le TGF- 1 amplifie à son tour le stress oxydatif en activant NOX4 [39]. Plus récemment, Lu et al. ont examiné le rôle de la toxine urémique indoxyl sulfate dans le déséquilibre rédox qui augmente l'incidence des complications pathologiques, des maladies cardiovasculaires et de la mortalité associée à l'IRC [40].

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