Métabolisme rénal et hypertension
Mar 26, 2022
L'hypertension est l'un des principaux facteurs de risque de la charge de morbidité dans le monde. Lareins, qui ont un taux métabolique spécifique élevé, jouent un rôle essentiel dans la régulation à long terme de la pression artérielle. Dans cette revue, nous discutons du rôle émergent derénalmétabolisme dans le développement de l'hypertension.Rénalle métabolisme de l'énergie et du substrat est caractérisé par plusieurs caractéristiques importantes et, dans certains cas, uniques. Des progrès récents suggèrent que les modifications derénalle métabolisme peut résulter d'anomalies génétiques ou servir initialement de réponse physiologique à des facteurs de stress environnementaux pour soutenir le transport tubulaire, ce qui peut finalement affecter les voies de régulation et entraîner des conséquences cellulaires et physiopathologiques défavorables qui contribuent au développement de l'hypertension. L'hypertension continue d'être un facteur de risque majeur pour la charge de morbidité dans le monde, malgré la disponibilité de plusieurs approches préventives et thérapeutiques. L'hypertension augmente considérablement le risque d'accident vasculaire cérébral, de maladie cardiaque,maladie du rein, et déclin cognitif23. La plupart des patients hypertendus doivent prendre des médicaments antihypertenseurs en continu, car aucun remède n'est disponible. Des millions de patients restent hypertendus malgré la prise de trois médicaments antihypertenseurs ou plus4. De nombreux facteurs génétiques, épigénétiques, liés au mode de vie et environnementaux peuvent contribuer au développement de l'hypertension. Comprendre les mécanismes physiologiques et moléculaires sous-jacents à la régulation de la pression artérielle et utiliser cette compréhension mécaniste pour sous-grouper les patients hypertendus pour une prévention et un traitement de précision sont des défis importants dans la recherche médicale et biomédicale3.
Mots clés:fonction rénale; lésion rénale; un rein; maladie du rein; rénal
CISTANCHE AMÉLIORERA LES MALADIES RÉNALES/RÉNALES
Le débit cardiaque et la résistance vasculaire périphérique totale déterminent la pression artérielle systémique. Plusieurs organes et tissus, dont les reins, les artérioles de résistance, le système nerveux central et le système immunitaire, contribuent à la régulation de la pression artérielle en régulant le débit cardiaque ou la résistance vasculaire. Les reins peuvent réguler le volume de liquide corporel et la résistance vasculaire en modifiant directement le transport tubulaire rénal de liquide et de sodium ou indirectement, en modifiantrénalfacteurs hémodynamiques ou endocriniens,5. Presque tous les gènes responsables des formes mendéliennes d'anomalies de la tension artérielle humaine impliquentfonction rénale78 et la plupart des modèles animaux d'hypertension couramment utilisésun reinanomalies9.En plus de ses fonctions essentielles d'alimentation et d'entretien ménager, le métabolisme intermédiaire est de plus en plus reconnu pour son rôle régulateur dans lequel les voies métaboliques et les produits intermédiaires influencent l'expression des gènes, la transduction du signal et d'autres voies de régulation dans la cellule10. Des altérations du métabolisme intermédiaire ont été associées au développement de diverses affections, notamment le cancer et les maladies cardiaques12. Dans les reins, le métabolisme intermédiaire et les fonctions cellulaires associées telles que la fonction mitochondriale jouent un rôle essentiel dans le développement de la maladie aiguë.lésion rénaleet maladie rénale chronique3,I La majeure partie de l'énergie produitereinsest utilisé pour soutenir le transport tubulaire rénal5, qui est essentiel pour la régulation à long terme de la pression artérielle. Changements dansrénalle métabolisme de l'énergie et du substrat peut influencer le transport tubulaire en modifiant la disponibilité de l'adénosine triphosphate (ATP) et les niveaux d'autres intermédiaires métaboliques ayant une fonction régulatrice. Par conséquent, l'énergie rénale et le métabolisme des substrats pourraient jouer un rôle important dans la régulation de la pression artérielle et le développement de l'hypertension. De plus, le métabolisme de l'énergie et des substrats pourrait fournir de nouvelles cibles interventionnelles pour la prévention ou le traitement de l'hypertension. Dans cette revue, nous fournissons un bref aperçu du métabolisme rénal et de son association avec le transport tubulaire, résumons les études chez l'homme et les modèles animaux qui ont examinérénalmétabolisme de l'énergie et des substrats dans la régulation de la pression artérielle et de l'hypertension, et décrivent les défis et les opportunités dans ce domaine de recherche passionnant.
Métabolisme rénalLa structure et la fonction de lareinssont très compartimentés. L'unité fonctionnelle principale dureinsest le néphron. Le nombre de néphrons est en moyenne d'environ 1 million dans un rein humain. Chaque néphron se compose d'un glomérule et d'une capsule de Bowman connectés en série à un tubule proximal, une boucle de Henle et un tubule contourné distal, et plusieurs néphrons se drainent dans un canal collecteur partagé. Divers substrats peuvent être utilisés comme carburant dans les reins. Les principales voies biochimiques pertinentes pour le métabolisme du substrat rénal sont résumées à la Fig.1A. Plusieurs des voies métaboliques illustrées à la Fig. IA sont des cibles de médicaments approuvés ou expérimentaux. Des exemples importants de ces médicaments et des voies qu'ils ciblent sont illustrés à la Fig. 1B. Le métabolisme rénal est caractérisé par plusieurs caractéristiques importantes et, dans certains cas, uniques. Les revues précédentes ont décrit en détail la relation complexe entrerénalmétabolisme et transport tubulairel6-19. La section suivante met en évidence les points saillants et les études récentes dans ce domaine qui sont particulièrement pertinentes pour comprendre le rôle du métabolisme rénal dans l'hypertension :
Premièrement, les reins ont un taux métabolique élevé. Le taux métabolique chez l'hommereinshas been estimated to be >400 kcal/kg tissue/day, which is the same as the heart, twice as high as the liver and the brain, and much higher than other organs20. Second, >80 % de l'oxygène consommé par les reins est utilisé pour soutenir la machinerie de transport actif, principalement la Na plus /K plus -ATPase située sur la membrane basolatérale des cellules tubulairesl5. Na plus /K plus -ATPase génère des gradients électrochimiques qui entraînent directement ou indirectement la plupart des activités de transport restantes dans le tubule. Troisièmement, le débit sanguin et l'oxygénation des tissus varient considérablement entreun reinRégions. Le cortex rénal reçoit un flux sanguin qui dépasse ses besoins métaboliques, mais qui est nécessaire pour la filtration en vrac au niveau des glomérules, essentielle pour éliminer les déchets métaboliques de tout le corps2!. La pression partielle d'oxygène (PO2) est d'environ 50 mmHg dans le cortex rénal. Tissu PO, diminue progressivement dans la médullaire rénale, atteignant 10-15 mmHg dans la médullaire interne rénale19. Quatrièmement, les substances utilisées comme combustible pour l'énergie peuvent différer entre lesreinset d'autres organes. Par exemple, des prélèvements de sang artério-veineux et des expériences de traçage isotopique chez le porc indiquent que le citrate circulant contribue au cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) principalement dans les reins et dans une mesure similaire à la glutamine et au lactate22.
Métabolisme et physiologie du segment de néphronChaque segment de néphron a des caractéristiques physiologiques distinctes, et l'utilisation du substrat et les activités des voies métaboliques varient considérablement entre les segments de néphron et sont généralement compatibles avec la disponibilité de l'oxygène (Fig. 1C). Dans les régions où la PO est élevée, les néphrons utilisent principalement la phosphorylation oxydative pour produire de l'ATP, tandis que les segments où la PO est faible reposent principalement sur la glycolyse. Cependant, la compréhension actuelle du métabolisme segmentaire du néphron est principalement basée sur des études qui ont mesuré l'utilisation spécifique du substrat, la production d'ATP et l'abondance ou les activités d'un petit nombre d'enzymes métaboliques dans des segments de néphron isolés de rats, de souris et d'autres modèles animaux {{ 1}},23. Il faut être prudent avec l'extrapolation de ces résultats au métabolisme segmentaire du néphron in vivo parce que le métabolisme est très dynamique et dépend du milieu cellulaire et du contexte anatomique.
CISTANCHE AMÉLIORE LA FONCTION RÉNALE/RÉNALE
Le tubule proximal réabsorbe -65 % du NaCl et de l'eau filtrés et presque tout le glucose et les acides aminés filtrés21. Une partie de cette réabsorption peut se produire passivement à travers l'espace paracellulaire. L'activité Na plus /K plus -ATPase par unité de longueur du segment tubulaire et la densité mitochondriale et l'abondance enzymatique dans le tubule proximal sont inférieures ou similaires à celles de la branche ascendante épaisse de l'anse de Henle et du tube contourné distal, mais supérieures aux autres segments de néphron23. Les acides gras libres semblent être une source d'énergie importante pour le tubule proximal (Fig.1C). D'autres substances que le tubule proximal peut utiliser comme carburant comprennent la glutamine, le lactate et les corps cétoniquesl7-19,23. Le tubule proximal a des capacités gluconéogénétiques importantesl7-19,23. La gluconéogenèse peut entrer en compétition avec la Na plus /K plus -ATPase pour l'ATP dans le tubule proximal.
La branche ascendante épaisse de l'anse de Henle réabsorbe 20-25 % du NaCl filtré sans réabsorber l'eau21. Le glucose peut être la principale source d'énergie dans les membres ascendants épais, même si le lactate, les acides gras et les corps cétoniques peuvent également y contribuer. Les capacités glycolytiques sont présentes dans la branche ascendante épaisse et les segments de néphron suivants et sont largement absentes dans le tubulel proximal7-1923. Les branches fines descendantes et ascendantes de l'anse de Henle n'ont pas de transport actif significatif21. Le tubule contourné distal et le tube collecteur réabsorbent 5-10 % du sodium filtré et sont les derniers segments qui peuvent contrôler l'excrétion de sodium et le débit urinaire2l. L'utilisation du substrat dans le canal collecteur cortical est qualitativement similaire à la branche ascendante épaisse17-19,23. L'importance du glucose en tant que principale source d'énergie semble augmenter, et celle des acides gras diminuer, à mesure que le canal collecteur progresse vers la région médullaire interne du rein. Des analyses complètes du transcriptome et du protéome ont fourni des vues globales de l'abondance de l'ARNm et des protéines des enzymes métaboliques dans les régions rénales et les segments de néphron 24-27 qui sont généralement cohérentes avec les résultats des analyses ciblées précédentes de l'activité enzymatique, de l'abondance des protéines ou de l'utilisation du substrat.
Rôle du métabolisme rénal dans l'hypertensionMétabolisme rénal dans l'hypertension humaine. Les niveaux d'oxygénation des tissus sont déterminés par l'apport et la consommation d'oxygène et peuvent refléter les activités métaboliques des tissus. La consommation d'oxygène est déterminée par le métabolisme aérobie qui, dans les reins, est largement déterminé par l'activité de transport tubulaire. L'apport d'oxygène aux régions des tissus rénaux est déterminé par le flux sanguin. Les niveaux d'oxygénation des tissus régionaux rénaux chez l'homme peuvent être mesurés par imagerie par résonance magnétique dépendante du niveau d'oxygénation du sang (BOLD-MRI)28. Une analyse BOLD-IRM chez 10 sujets normotendus et huit patients hypertendus non traités a indiqué qu'un régime pauvre en sel augmentait les niveaux d'oxygénation du tissu médullaire rénal dans les deux groupes par rapport à un régime riche en sel2. Dans le groupe normotendu, l'oxygénation médullaire rénale était corrélée positivement avec la réabsorption tubulaire proximale du sodium et négativement avec la réabsorption distale du sodium. Dans une autre étude examinant des patients souffrant d'hypertension, les niveaux d'oxygénation du tissu médullaire rénal étaient significativement plus faibles dans un groupe de 20 Afro-Américains par rapport à 29 Américains d'origine européenne30. Le furosémide, qui inhibe
réabsorption de sodium dans le membre ascendant épais, a augmenté l'oxygénation du tissu médullaire à des niveaux similaires dans les deux groupes, ce qui suggère que le membre ascendant épais chez les Afro-Américains pourrait avoir des activités de réabsorption plus importantes et consommer plus d'oxypen0. Le niveau de sensibilité au sel n'était pas connu pour les individus examinés dans cette étude précédente, cependant, la tension artérielle des Afro-Américains est plus susceptible d'être sensible au sel que celle des Américains d'origine européenne31.
L'essai Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)-Sodium a examiné l'effet d'environ 30 jours d'un apport de 50, 100 ou 150 mmol de sodium sur la pression artérielle à l'aide d'un échantillon randomisé. conception d'étude croisée-2. L'essai a démontré qu'un apport élevé en sodium augmentait considérablement la tension artérielle. Une analyse métabolomique ciblée a identifié une corrélation inverse significative entre les taux urinaires d'acide -aminoisobutyrique (BAIBA), un métabolite de la thymine et de la valine, et la pression artérielle systolique dans un sous-ensemble de sujets DASH-Sodium sous apports faibles ou élevés en sodium3. Il a été précédemment rapporté que BAIBA était inversement corrélé aux facteurs de risque cardiométabolique dans la cohorte de la Framingham Heart Study4. Des corrélations positives ont été identifiées pour la cystéine, la citrulline, l'homocystéine et la lysine avec la pression artérielle systolique et la cystine avec la pression artérielle diastolique chez les participants au DASH-Sodium33. Les taux urinaires de plusieurs métabolites, dont le fumarate, un intermédiaire du cycle du TCA, semblaient pouvoir classer les participants comme sensibles ou insensibles au sel33.
En l'absence de modification de la filtration glomérulaire ou de la réabsorption tubulaire et de la sécrétion d'un métabolite, une dissociation des modifications des taux urinaires et plasmatiques du métabolite suggérerait que la synthèse intrarénale ou le catabolisme du métabolite a été altéré. La manipulation rénale d'un métabolite, y compris le métabolisme intrarénal, peut également influencer les taux plasmatiques du métabolite. Plusieurs études ont identifié des métabolites sériques ou plasmatiques associés à la pression artérielle ou à l'hypertension ou prédictifs d'une hypertension incidente35-37. Ces métabolites comprennent des acides aminés, tels que la glycine et la sérine, le lactate, les phospholipides et les acides gras. Le rôle des reins dans la détermination des taux circulants de ces métabolites et l'effet de ces métabolites sur la fonction rénale restent à étudier.
CISTANCHE AMÉLIORE L'INSUFFISANCE RÉNALE/RÉNALE
Facteurs génétiques associés au métabolisme intermédiaire et à l'hypertension. Il a été démontré que plusieurs variations de séquence d'ADN qui influencent le métabolisme intermédiaire ou la fonction mitochondriale contribuent au développement de l'hypertension ou sont associées à la pression artérielle chez l'homme. Une mutation homoplasmique substituant la cytidine à l'uridine immédiatement 5 à l'anticodon ARNt mitochondrial provoque un ensemble de maladies héréditaires maternelles, y compris l'hypertension38. Les ARNt mitochondriaux sont nécessaires à la traduction des protéines, y compris plusieurs composants de la chaîne de transport d'électrons, codés par le génome mitochondrial. D'autres mutations dans les ARNt mitochondriaux seraient également à l'origine d'une hypertension héréditaire maternelle, et ces mutations diminuent l'efficacité de l'utilisation de l'oxygène mitochondrial39.
Genome-wide association studies involving as many as 1 million humans have identified >1000 genomic loci that are significantly associated with blood pressure4041. The >26,000 les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) dans ces loci incluent des SNP non synonymes et potentiellement dommageables dans 63 gènes42. Au total, 12 des 63 gènes sont connus pour être impliqués dans le métabolisme intermédiaire ou la fonction mitochondriale (tableau 1). La plupart des SNP associés à la pression artérielle se trouvent dans des régions non codantes du génome et peuvent influencer la pression artérielle en influençant l'expression des gènes. Un locus de trait quantitatif d'expression (eQTL) est un variant de séquence d'ADN pour lequel des individus possédant différents allèles du variant présentent différents niveaux d'expression d'un gène dans un ou plusieurs tissus42. Plusieurs centaines de SNP associés à la pression artérielle sont des eQTL dans les tissus régionaux rénaux ou les tissus induits dans le projet d'expression génotype-tissu pour 50 gènes connus pour influencer la physiologie de la régulation de la pression artérielle. Au total, 23 de ces 50 gènes sont connus pour être impliqués dans le métabolisme intermédiaire ou la fonction mitochondriale (Tableau 2).
Le rôle spécifique des reins dans la médiation de l'effet de ces variations de séquences d'ADN mitochondrial ou nucléaire et des enzymes métaboliques associées sur la pression artérielle reste à étudier. L'hypertension n'est pas une indication pour la biopsie rénale, et l'hypertension se produit souvent avec d'autres conditions pathologiques, ce qui rend difficile l'étude du rôle des changements moléculaires ou métaboliques rénaux dans le développement de l'hypertension humaine. Néanmoins, une analyse par puce à ADN d'expression génique montre une régulation négative substantielle du catabolisme et de la synthèse des acides aminés et une oxydation des acides gras dans les reins biopsiés de patients atteints de néphrosclérose hypertensive par rapport à des témoins sains, ce qui est associé à une excrétion urinaire plus faible de plusieurs acides aminés43. Ces analyses susmentionnées réalisées chez des sujets humains indiquent que l'hypertension ou la sensibilité au sel de la pression artérielle sont associées à des modifications de l'oxygénation des tissus régionaux rénaux et du métabolisme de l'énergie et du substrat, en particulier le métabolisme des acides aminés. Le métabolisme de l'énergie et du substrat peut contribuer à l'effet de variantes génétiques rares et courantes sur la pression artérielle chez l'homme.
Métabolisme rénal dans des modèles animaux d'hypertension.Les modèles animaux sont essentiels pour la recherche sur l'hypertension car il n'est pas possible de modéliser adéquatement la régulation de la pression artérielle avec un système expérimental in vitro44. Le métabolisme rénal a été étudié dans plusieurs modèles animaux d'hypertension, en particulier le rat sensible au sel de Dahl (SS) et le rat spontanément hypertendu (SHR). Le rat SS est le modèle génétique le plus largement utilisé de l'hypertension humaine sensible au sel31. Les rats SS présentent une augmentation rapide et progressive de la pression artérielle en quelques jours lors de l'exposition à un régime riche en sel. Les reins, y compris la médullaire rénale, jouent un rôle essentiel dans le développement de l'hypertension induite par le sel chez les rats SS45,6. Les SHR présentent des augmentations graduelles et spontanées de la pression artérielle avec l'âge.
Les voies métaboliques sont des résultats importants d'analyses globales et agnostiques des reins à partir de modèles animaux d'hypertension, similaires aux résultats de biopsies rénales humaines avec néphrosclérose hypertensive. L'analyse ARN-seq de la médullaire externe du rein a identifié neuf voies qui ont été modifiées entre les rats SS recevant un régime contenant 0 0,4 % de sel et après sept jours le même régime contenant 4 % de sel4. Sept des neuf voies étaient impliquées dans le métabolisme des acides aminés, et une autre était la signalisation du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR), qui est un puissant régulateur du métabolisme cellulaire. Une autre analyse ARN-seq de la médullaire externe du rein comparant des rats SS sous 0 0,4 % de régime salé et après 14 jours de régime à 4 % de sel a identifié huit voies incluant la signalisation PPAR et cinq voies impliquées dans le métabolisme des acides aminés47 .
Métabolisme de l'oxygène et bioénergétique mitochondriale.L'hypoxie rénale peut survenir dans l'hypertension et contribuer au développement de lésions rénales hypertensives8. Il est moins clair que les modifications du métabolisme de l'oxygène dans les reins contribuent au développement de l'hypertension. Le métabolisme rénal de l'oxygène est altéré chez les SHR9,50. Le flux sanguin médullaire interne rénal est réduit chez les SHR51 préhypertendus. La PO2 est significativement plus faible dans les tubules contournés proximaux et distaux corticaux externes, mais pas dans les artérioles efférentes des SHR par rapport aux rats normotendus Wistar Kyoto (WKY)52. Les reins de SHR présentent une forte réduction de l'efficacité d'utilisation de l'oxygène avec une consommation d'oxygène significativement plus élevée pour une unité de réabsorption tubulaire de sodium-2. L'oxyde nitrique (NO) peut diminuer la consommation d'oxygène en inhibant plusieurs enzymes mitochondriales, notamment l'aconitase, les complexes de chaînes de transport d'électrons I et Il et la cytochrome oxydase53. Les stimulateurs de la production endogène de NO diminuent la consommation d'oxygène cortical rénal de manière plus importante chez les WKY que chez les SHR5. Cette différence entre SHR et WKY pourrait être éliminée par le tempol de piégeur de superoxyde. Le taux de consommation basale d'oxygène, le taux de consommation d'oxygène lié à la synthèse d'ATP et la respiration maximale et de réserve sont plus élevés dans les cellules du tubule rénal proximal en culture primaire à partir de SHR55. Le traitement au dichloroacétate, un inhibiteur de la pyruvate déshydrogénase kinase, augmente l'activité de la pyruvate déshydrogénase et la pression artérielle systolique chez les rats SHR et WKY âgés de 3-4 semaines55.
SS rats exhibit elevated reabsorption activities in the tubular loop that includes the thick ascending limb, which may contribute to the impaired pressure natriuresis in SS rats56,57 High-salt diet decreases cell surface Na+-K+-2Cl- cotransporter (NKCC2)expression and furosemide-sensitive oxygen consumption, an index of NKCC2-sensitive sodium reabsorption, in the thick ascending limb of salt-resistant (SR)rats but not in SS rats58, Renal medullary blood flow is decreased in SS rats within a few days after the start of a high-salt diet59,60. Mitochondrial alterations have been reported in the kidneys of SS rats （Fig. 2）. Longer mitochondria （>2μm）, ce qui peut indiquer des mitochondries plus saines, représente une fraction significativement plus petite de mitochondries dans les membres ascendants médullaires épais de l'anse de Henle, mais une fraction plus importante dans les tubules proximaux, chez les rats SS par rapport aux rats consomiques SS.13BN insensibles au sel et Rats Sprague-Dawley (SD)6l. Ces changements surviennent avant le développement d'une hypertension importante et d'une lésion rénale manifeste. Le taux de consommation d'oxygène des cellules médullaires épaisses intactes des membres ascendants et la respiration à l'état 3 des mitochondries isolées de la médullaire externe du rein sont plus faibles chez les rats SS que chez les rats SS.13BN nourris avec un régime à 8% de NaCl pendant 7 jours62. L'analyse protéomique des mitochondries isolées des membres ascendants épais médullaires a identifié plusieurs protéines exprimées de manière différentielle entre les deux souches de rats2, les teneurs en ATP des mitochondries isolées du cortex rénal ou de la moelle sont
similaire entre les rats SS et SS.13BN avec un régime salé 0.4 %, tandis que le potentiel de membrane mitochondriale et le taux de production d'ATP sont plus faibles chez les rats SS63. Le traitement avec un régime à 4 % de NaCl pendant 7 ou 21 jours a entraîné des ATP/ADP, GTP/GDP et NADH/NAD plus dans les glomérules, mais pas dans le tissu cortical, des rats SS4. Ces études suggèrent que des changements structurels et fonctionnels pourraient se produire dans les mitochondries des reins des modèles d'hypertension. Des modifications du métabolisme rénal de l'oxygène ou de la bioénergétique mitochondriale peuvent entraîner des modifications du niveau des intermédiaires métaboliques du substrat, qui à leur tour influencent la régulation de la pression artérielle, comme indiqué dans les sections ultérieures de cet article. Des modifications du métabolisme rénal de l'oxygène et de la bioénergétique mitochondriale peuvent également entraîner des modifications de la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) (Fig. 2). Un excès de ROS, en particulier le superoxyde et le peroxyde d'hydrogène, est présent dans les reins de modèles animaux d'hypertension et peut contribuer au développement de l'hypertension par plusieurs mécanismes, tels que la diminution de la biodisponibilité du NO6,65, la NADP(H)oxydase est régulée positivement et les enzymes de piégeage des ROS la superoxyde dismutase et la catalase sont régulées à la baisse dans les reins de rats SS soumis à un régime riche en sel-6s. Dans les mitochondries, les « fuites » d'électrons de la chaîne de transport d'électrons peuvent entraîner une réduction d'un électron de l'O2 et la génération de superoxyde69-71. Les ROS mitochondriales peuvent contribuer au développement de l'hypertension et les antioxydants ciblant les mitochondries peuvent atténuer l'hypertension 72-76. Les protéines de découplage (UCP) permettent la fuite de protons à travers la membrane mitochondriale interne sans générer d'ATP et pourraient réduire l'utilisation de l'oxygène pour la production d'ATP et augmenter Consommation d'oxygène. Les souris nulles pour le chaperon sensible au redox DJ-1 présentent une hypertension et une régulation à la hausse de l'expression rénale d'UCP2. L'inactivation d'UCP2 par infusion sous-capsulaire rénale d'un ARNsi atténue l'hypertension et augmente les taux sériques de métabolite NO chez ces souris77. Il reste à étudier comment les modifications du métabolisme rénal de l'oxygène et de la bioénergétique mitochondriale chez les modèles animaux hypertendus peuvent modifier la production de ROS mitochondriales.
Le cycle TCA.L'analyse protéomique du cortex rénal et de la médullaire a identifié la fumarase comme l'une des protéines présentant les différences d'expression les plus substantielles entre les rats SS et SS.13BN26. La fumarase convertit le fumarate en L-malate dans le cycle TCA. Le gène qui code pour la fumarase, Fh, contient une différence nucléotidique entre l'allèle SS et l'allèle BN qui se traduit par la présence de lysine à la position d'acide aminé 481 chez les rats SS et d'acide glutamique chez les rats BN et SS-13BN78. Malgré une augmentation compensatoire apparente de l'abondance de la fumarase chez les rats SS, l'activité totale de la fumarase dans les reins est significativement plus faible chez les rats SS par rapport aux rats SS.13BN78,79. La surexpression transgénique de la fumarase chez les rats SS atténue l'hyper tension induite par le sel80. L'inactivation de la fumarase rénale chez les rats SD à l'aide d'un ARNsi délivré directement dans l'interstitium médullaire rénal exacerbe l'hypertension induite par le sel80. La perfusion intraveineuse d'un précurseur de fumarate chez les rats SS.13BN entraîne un excès de fumarate dans la médullaire rénale comparable à celui observé chez les rats SS et exacerbe de manière significative l'hypertension induite par le sel chez les rats SS.13BN78. Le H2O2 médullaire rénal contribue au développement de l'hypertension induite par le sel chez les rats SS81. Le fumarate augmente les niveaux de H2O2 dans la médullaire rénale in vivo et les cellules épithéliales rénales humaines cultivées in vitro, dont le mécanisme reste incertain78,82. Les ROS dérivés de la NADPH oxydase peuvent réguler négativement la fumarase et augmenter le fumarate dans les glomérules de souris83, formant potentiellement un cercle vicieux entre le fumarate et les ROS.
Le L-malate est converti en oxaloacétate par la malate déshydrogénase. L'oxaloacétate peut être combiné avec l'acétyl-CoA pour former du citrate dans le cycle TCA, mais peut également être converti en aspartate via l'aspartate transaminase. L'aspartate peut être combiné avec la citrulline par l'argininosuccinate synthase pour former l'argininosuccinate, qui est converti en L-arginine et en fumarate par l'argininosuccinate lyase. La L-arginine est le substrat de la NO synthase (NOS) pour la génération de NO et de citrulline. Le NO rénal protège contre le développement de l'hypertension par son effet vasodilatateur ainsi que par l'inhibition directe de la réabsorption du sodium au niveau de plusieurs segments du néphron84,85. La L-arginine, administrée par voie systémique ou directement dans l'interstitium rénal, atténue considérablement l'hypertension chez les rats SS86,87. Les niveaux d'aspartate, de citrulline, de L-arginine et de NO sont réduits dans les reins des rats SS par rapport aux rats SS.13BN79. La supplémentation orale en L-malate ou en aspartate chez les rats SS inverse la réduction de ces métabolites dans les reins et atténue l'hypertension induite par le sel79. Une mutation hétérozygote dans Nos3 qui entraîne une haploinsuffisance d'eNOS exacerbe l'hypertension et les lésions rénales chez les rats SS. La surexpression transgénique de la fumarase chez ces rats augmente le NO et le rapport L-arginine/citrulline dans la médullaire externe du rein et supprime l'hypertension et les lésions rénales pouvant être attribuées à la mutation hétérozygote Nos388. De plus, la supplémentation orale en malate atténue l'élévation de H2O2 induite par la teneur élevée en sel et la peroxydation lipidique dans la médullaire rénale des rats SS82. Ces découvertes suggèrent que l'insuffisance en fumarase chez les rats SS pourrait contribuer à la prédisposition à développer une hypertension sensible au sel en diminuant le NO et en augmentant le H2O2 dans les reins (Fig. 2). Chez les humains ou les animaux insensibles au sel, un régime riche en sel peut provoquer des réponses adaptatives du métabolisme rénal qui empêchent le développement de l'hypertension. Des défauts préexistants chez les individus sensibles au sel, tels qu'une insuffisance en fumarase, peuvent entraver ces réponses adaptatives à un apport élevé en sel, entraînant le développement d'une hypertension.
D'autres composants du cycle TCA dans les reins peuvent également être impliqués dans la régulation de la pression artérielle. L'injection intraveineuse de succinate chez les rats et les souris induit une hypertension via l'activation du système rénine-angiotensine, et cette réponse est abolie chez les souris déficientes en GPR91-9. L'activation du récepteur du succinate GPR91 pourrait déclencher la libération de rénine par les cellules de la macula densa dans le tubule contourné distal,91. Le succinate circulant est associé à l'élévation de la pression artérielle chez les SHR92. Les augmentations de succinate dans le plasma, mais pas dans la médullaire rénale des rats SS, par rapport aux rats SS,13BN78,93 La méthylation et la déméthylation de l'ADN dans la médullaire rénale sont impliquées dans le développement de l'hypertension chez les rats SS,95. La déméthylation de l'ADN catalysée par dix -onze translocase nécessite un a-cétoglutarate. Le citrate circulant peut être une source importante d'énergie dans le rein21. Malgré ces progrès, le rôle précis de ces intermédiaires du cycle TCA dans les reins dans le développement de l'hypertension reste à étudier. Le métabolisme des glucides. Le tubule proximal a normalement une activité glycolytique faible, voire inexistante2325. Cependant, les cellules de tubules proximaux en culture primaire de SHR ont montré un taux d'acidification extracellulaire plus élevé que les cellules de rats WKY, suggérant une activité et une capacité glycolytiques élevées chez SHRß5. Les niveaux de lactate dans l'homogénat cortical rénal sont légèrement plus élevés dans le SHR que dans le WKY5. Plusieurs métabolites et enzymes des voies de la glycolyse et des pentoses phosphates du catabolisme du glucose, notamment le 3-phosphoglycérate, le 6-phosphogluconate et le ribulose-5-phosphate, sont élevés dans les reins des rats SS nourris un régime riche en sel(Fig.2)2 pour cent 6. La voie des pentoses phosphates produit du NADPH à partir du NADP. Le rapport NADPH/NADP est plus élevé chez les rats SS nourris avec un régime riche en sel6. Le NADPH est un facteur limitant de l'activité de la NADPH oxydase qui produit du superoxyde, et la 6-phosphogluconate déshydrogénase peut interagir directement avec le complexe NADPH oxydase97-9.
Le méthylglyoxal (MG) peut être produit comme produit secondaire de la glycolyse. Le MG pouvait réagir avec les résidus de lysine, d'arginine et de cwstéine des protéines pour former des produits finaux de glycation avancée irréversibles{{0}}. SHR que les rats WKY101.MG augmente la tension artérielle et exacerbe les lésions rénales et le stress oxydatif chez les rats SS soumis à un régime à 1 % de NaCl, et ces effets ont été atténués par le candésartan, un inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine II102. Des taux plasmatiques élevés d'insuline peuvent contribuer à l'hypertension en stimulant la réabsorption tubulaire rénale de sodium103104. Les rats SS présentent des signes de résistance à l'insuline105. Il n'est pas clair si cette résistance à l'insuline contribue à la rétention de sodium ou à l'hypertension chez les rats SS. Les taux de glucose plasmatique à jeun et d'insuline plasmatique, les taux d'ARNm des récepteurs rénaux de l'insuline et les paramètres de liaison à l'insuline sont similaires entre les rats SS et SR nourris avec de la nourriture pauvre ou riche en sel105,106. Notamment, les mécanismes sous-jacents à la résistance à l'insuline chez les rats SS ne semblent pas impliquer la signalisation canonique de l'insuline.0.
Métabolisme des acides aminés. Des modifications systémiques des taux d'acides aminés sont associées à l'hypertension et à l'homéostasie des fluides et du sodium. Des taux plasmatiques inférieurs d'un grand nombre d'acides aminés ont été observés dans un groupe de jeunes hommes hypertendus par rapport au groupe témoin6. Un traitement combiné d'un régime riche en sel avec une consommation de solution saline chez la souris provoque de grands changements dans le métabolisme de l'énergie et du substrat dans le foie et le muscle squelettique, y compris le catabolisme des acides aminés dans le muscle. Les rats SS présentent des changements significatifs dans les niveaux plasmatiques d'acides aminés et le muscle squelettique métabolisme des acides aminés par rapport aux rats SS.13BN ou en réponse à un régime riche en sel, en particulier le métabolisme de la glycine, de la sérine et de la thréonine et le métabolisme de l'aln ine, du 3partate et du glutamate intermédiaires, ont été signalés à des schémas d'yriatign circdian Shgwy qui peuvent être différents entre les rats SHR et WKY-10.
Le métabolisme rénal de plusieurs acides aminés peut contribuer au développement de l'hypersensibilité en influençant les mécanismes réultoires de Hood Preure. La relation de ces acides aminés avec le métabolisme énergétique rénal est largement inconnue, à l'exception de la glutamine. les reins Cependant, il est possible que les acides aminés soient utilisés comme carburant dans le rein lorsque surviennent des anomalies métaboliques rénales. Le effet antihypertenseur de la L-arginine, probablement par l'augmentation de la production de NO, est bien établi chez le modèle animal. La production de NO et l'expression endothéliale de NOS sont diminuées chez les SHR par rapport à WKY'Ill-ll3. Un complément alimentaire périnatal avec de la larginine et des antioxydants réduit la pression artérielle chez les SHRl14. La L-arginine seule, cependant, peut ne pas atténuer l'hypertension chez les SHR87,15 .Kevel rénal af Larginine et NO sont plus faibles chez SS rat79. L'activité de la NOS dans la médullaire externe du rein est plus faible chez les rats SS accompagnés de rats SS13N après six semaines d'un régime riche en sel. administré par infusion interstitielle médullaire rénale*6, perfusion intraveineuse17,1, injections intrapéritonéales37 ou plémentation orale37I3i3, augmente la gReratbn de NO et atténue ststntiellement l'hypertension dans le SS rt.
La L-arginine rénale peut provenir de la synthèse endosonique dans les reins en circulant avec la Larginine. La L-arginine circulante provient principalement de l'absorption intestinale de la L-arginine dérivée de protéines et de la L-arginine libre dans l'alimentation l2l. La L-arginine endogène est principalement synthétisée dans le foie et les reins par le cycke d'urée. la circulation systerrique efficacement en raison de l'activité élevée de l'hépati arginase2212. Le kevel inférieur de la larginine rénale chez les rats SS pourrait résulter, en partie, d'une insuffisance en fumarase et de la réduction consécutive de la régénération de la L-arginine à partir de la citrulline et de l'aspartate, comme indiqué précédemment dans cet article(Fi 2). La transpart de la L-arginine, qui peut être inhibée de manière compétitive par la L-lysine, semble également être impliquée dans la vsoconstriction corticale rénale induite par l'angiotensine Ⅱ chez les rats SD et la biodisponibilité rénale du NO. 业blity in SHRI24 La citruline et l'aspartate sont les substrats de la synthèse endogène de la L-arginine dans le kilney. La citrulline est un acide aminé non essentiel principalement dérivé de la dégradation intestinale de la glutamine. Le foie n'absorbe pas la citrulline 23-2 ; cependant, les reins peuvent absorber la citrulline drculante et la transformer en L-arginine. L'argininaucdinate synthase est une enzyme limitante dans la citruine-NO gdk.ad est cmescn et l'activité peut être induite par la citruline -2. La citrulline améliore le niveau rénal de NO et atténue l'hypertension chez les rats SS et SHR71213, Le métabolisme de la glycine, Le glutmate et la cystéine peuvent être impliqués dans le développement de l'hypertension en influençant l'homéostasie du glutathion (GSH, un antioxydant important, et du disulide de glutathion (GSSG) (Fig 2). Inhibition du GSSG feedhud131. avec SS1sEN 2.Le rapport GSH/GSSG est plus faible dans le rein, en particulier le médul rénal, de SS rt par rapport à Ss13EN2.Glutathion rductase h downreguhkd et ghutathion peroxydase upregu-hzd en th e kkneys de SS rts onahigh-ah de (9 pour cent
Les reins influencent la gousse corporelle d'un autre acide aminé lié à la gyséine, la taurine, en régulant la réabsorption tubulaire de la taurine3. La taurine attise l'hypertension chez l'homme et plusieurs modèles animaux, y compris les rats SS et les SHR34-B7. La taurine réduit le stress akatiye et élève la kaïkréine dans les reins. Les catedamines, y compris la doparrine, la narépinéphrine et l'épinéphrine, jouent un rôle important dans la régulation de l'hémodynamique rénale, du transport tubulaire rénal et de la tension artérielle Ctchol. les mines sont des produits métaboliques de l'acide aminé tyrosine. Les tubules rénaux proximaux et éventuellement le néphron distal peuvent capter le produit de tyroïne 3A-dihydroxyphénylalanine et le convertir en dopamine13.
Le niveau urinaire de BAIBA, un acide aminé non protéique produit par le métabolisme catabdi de la thymine ou de la ligne d'acides aminés à chaîne ramifiée, est inversement corrélé à la pression artérielle systolique chez l'homme sur l'intke a5 de faible et de hish-gdium discuté plus tôt dans le thiartilc卫.Tretmnt wi命BAIBA atténue considérablement l'hypertension induite par le slt chez le rat SS33. L'alnine-gyaxyt amino-transférase -2 (AGXT2) est l'une des anzymes impliquées dans le métabolisme de BAIBA AGXT2 als peut dégrader la diméthylarginine asymétrique, un inhibiteur endogène de la NOS AGXT2 les souris knock-out présentent une augmentation de la diméthylrginine asymétrique et une réduction du NO et développent une hypertension35 . Le traitement d'un rat SS avec un régime riche en al régule à la baisse la valine et une autre leuine d'acides aminés ramifiés.dhain chez glamneralf.
La quantité et les sources de protéines alimentaires influencent le développement de l'hypertonie47]4Qul. il reste à déterminer si les modifications du métabolisme rénal, y compris le métabolisme des acides aminés, contribuent à l'effet de la protéine dictaire sur le développement de l'hypertension. Mekboisme lipidique. L'obésité peut contribuer au développement de l'hypertension en activant le fond rénal par l'activation du système nerveux sympathique et du système rénine-angjotensine-adostérone 2. L'obésité est associée à des anomalies bioénergétiques dans plusieurs systèmes d'argn et à l'oxydation des acides gras,a carburant majeur pour le rein, a été impliqué dans le développement de lésions rénales. Cependant, le rôle du métabolisme bioénergétique rénal des lipides dans le développement de l'hypertension est très peu clair. La pression sanguine, la teneur en triglycérides du tissu anal et les gouttelettes lipidiques dans les cellules tubulaires sont plus élevées chez les rats Otsuka Long-Evans Tdkushima Fatty que chez les rats Long-Evans Tokushima Otula rt. Le traitement avec un inhibiteur des canaux calciques, la benidipine, un récepteur de l'angiotensine de type 1 Hoder, le lasartan, la pression artérielle dectcaws, réduit l'accumulation d'ipid dans les reins et augmente l'expression de la carnitine palmitoyltransérase-] , la dynamine-3 et la régulation positive des récepteurs LDL, et des mitchondres déficientes dans le tubule rénal4. L'oscopontie gne dcktion utilise l'expression rénale de la dynamine-3 et des récepteurs LDL et abaisse la tension artérielle chez les souris atteintes du syndrome d'Alpart44.
Un taux élevé de slt a entraîné une diminution du taux sérique du corps cétonique -hydroxybuyrate chez les rats Ss à jeun. Supplantation nutritionnelle du précurseur de l'hydroxybutyrate,1.3-butanedid, tienete rcnal inlmmnation and hypertensoe in SS ratsM5,Il a été suggéré que les avantages cardiovasculaires et rénaux du cotransporteur wodilucow 2(SGLT2inhbaors pourraient être en partie à cause des inhibiteurscuse . shift dans le métabolisme des carburants cardiaques et rénaux de l'oxydation du ft et du glucose en bols cétoniques. rôles importants dans la régulation de la pression sanguine par leurs effets sur les hémodyniames rénaux et le transport tubulaire. "Ces métabolites comprennent les métabolites du cytochrome P450 des acides arachidonique 20-acide hydroxyeicosatétraénoïque et acides époxyeicosatriénoïques, métabolites de la cyclooxygénase pros taglandine E2, prostaglandine I2 et thromboxane A2, et les métabolites de la lipoxygénase, les leucotriènes, les acides hydroxyeicosatétraénoïques et les lipoxines. e de ces métabolites dans le développement de l'hypertension a été examiné ailleurs147–149.
Résumé et perspectivesEn résumé, des études récentes ont conduit à plusieurs avancées majeures dans notre compréhension du rôle de l'énergie rénale et du métabolisme des substrats dans le développement de l'hypertension (Fig.3). Premièrement, plusieurs variantes génétiques rares et courantes qui influencent la pression artérielle chez l'homme peuvent le faire en affectant le métabolisme de l'énergie ou du substrat. Deuxièmement, l'hypertension ou la sensibilité au sel de la pression artérielle sont associées à des changements dans l'oxygénation des tissus rénaux et le métabolisme des substrats, en particulier le métabolisme des acides aminés, chez les humains et les modèles animaux bien établis. Troisièmement, l'énergie rénale et le métabolisme des substrats peuvent influencer le développement de l'hypertension via une série de mécanismes, dont certains inattendus. Par exemple, les enzymes ou intermédiaires du cycle TCA peuvent influencer l'hypertension en modifiant le niveau d'acides aminés, NO ou ROS ou en se liant aux récepteurs orphelins78,7989.L'énergie rénale et le métabolisme du substrat sont étroitement liés à l'hémodynamique rénale et au transport tubulaire. Des modifications du transport tubulaire rénal ou de l'hémodynamique peuvent modifier les besoins énergétiques ou l'apport d'oxygène, entraînant des modifications du métabolisme énergétique rénal. De nouvelles preuves examinées dans cet article suggèrent que l'inverse pourrait également se produire (Fig. 3). C'est-à-dire que des altérations de l'énergie rénale et du métabolisme du substrat peuvent influencer le transport tubulaire rénal et l'hémodynamique et ainsi la régulation de la pression sanguine et le développement de l'hypertension. Ces altérations de l'énergie rénale et du métabolisme des substrats peuvent résulter d'anomalies inhérentes, y compris des anomalies génétiques, des tentatives des reins de répondre à des facteurs de stress environnementaux, tels qu'un apport élevé en sel, ou une combinaison de facteurs internes et externes. Les altérations de l'énergie rénale et du métabolisme des substrats peuvent répondre à la demande énergétique mais perturber les mécanismes de régulation, tels que les niveaux de NO et l'équilibre redox, entraînant une dérégulation du transport tubulaire rénal et de l'hémodynamique et le développement de l'hypertension. C'est une possibilité intrigante que l'énergie rénale et le métabolisme des substrats puissent influencer la tension artérielle par des mécanismes qui ne dépendent pas uniquement de la bioénergétique.
Une étude approfondie du modèle de régulation illustré à la Fig.3 nécessite des efforts concertés de physiologistes, de biochimistes, de généticiens et de biologistes informatiques et une approche de médecine des systèmes moléculaires94,150,151. À l'avenir, il sera primordial de mieux comprendre les profils et la dynamique métaboliques in vivo dans les segments rénaux et néphroniques des animaux et des humains, et d'étudier les facteurs génétiques et environnementaux qui conduisent au développement de l'hypertension en influençant ces derniers. les processus métaboliques peuvent aider à identifier les dysfonctionnements de la régulation pro-hypertensive qui résultent de ces anomalies métaboliques. A terme, il sera important d'examiner si le ciblage de ces anomalies métaboliques peut représenter une approche thérapeutique avantageuse pour certains sous-groupes de patients hypertendus. Des études récentes ont commencé à éclairer ces questions, mais l'étude du rôle de l'énergie rénale et du métabolisme des substrats dans le développement de l'hypertension reste un domaine largement ouvert. Plusieurs domaines de recherche passionnants offrent des opportunités supplémentaires pour explorer le rôle de l'énergie rénale et du métabolisme des substrats dans l'hypertension (Fig. 3). L'obésité, le diabète et d'autres troubles métaboliques systémiques sont étroitement liés à l'hypertension. Les nouveaux traitements du diabète, tels que les inhibiteurs du SGLT2, ont des effets significatifs sur la baisse de la tension artérielle52. Il a également été démontré que les modifications du microbiote intestinal influencent la pression artérielle53. Il serait intéressant de comprendre comment les perturbations métaboliques générales chez les patients présentant des troubles métaboliques systémiques ou un microbiote intestinal altéré peuvent impliquer l'énergie rénale et le métabolisme du substrat et si l'implication métabolique rénale pourrait jouer un rôle dans le développement et la progression de l'hypertension chez ces patients. les patients.