Progrès de la recherche sur le mécanisme moléculaire de la médecine traditionnelle chinoise Cistanche Tubulosa dans le traitement de l'oligoasthénozoospermie

Introduction : Dilemme clinique de l’oligoasthénozoospermie et positionnement traditionnel de Cistanche tubulosa

L'oligoasthénozoospermie est l'une des causes les plus fréquentes d'infertilité masculine, qui fait référence à un état pathologique dans lequel la concentration de spermatozoïdes dans le sperme est inférieure à 15 × 10 ⁶/ml (oligospermie) et/ou la proportion de spermatozoïdes se déplaçant vers l'avant est inférieure à 32 % (asthénozoospermie). Le mode de vie moderne, les perturbateurs endocriniens environnementaux (tels que le bisphénol A), le stress oxydatif, les anomalies métaboliques et d’autres facteurs contribuent à une augmentation du taux d’incidence d’année en année. Dans la pratique clinique, les patients présentent souvent des syndromes de médecine traditionnelle chinoise d'insuffisance rénale en yang et d'insuffisance d'essence et de sang. Les symptômes comprennent des douleurs et une faiblesse à la taille et aux genoux, des frissons dans les membres et une diminution de la libido.

Effets de Cistanche : Améliorer la fonction rénale

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Cistanches Herba a été enregistrée pour la première fois dans le « Shennong Bencao Jing » et est classée comme une herbe de première qualité, connue sous le nom de « ginseng du désert ». Ses effets traditionnels incluent la tonification du yang des reins, la nutrition de l’essence et du sang, l’humidification des intestins et la promotion des selles. C'est un médicament de base pour traiter l'impuissance et l'infertilité causées par une insuffisance rénale et une carence en essence. Ces dernières années, avec l'approfondissement de la chimie végétale et de la biologie moléculaire, la connotation scientifique moderne de Cistanche tubulosa dans le traitement de l'oligoasthénozoospermie s'est progressivement révélée. Son mécanisme de régulation synergique de la fonction reproductive à travers de multiples composants, cibles et voies est devenu un point chaud de la recherche. Cet article passe systématiquement en revue les progrès de la recherche sur les principes actifs de Cistanche tubulosa et leurs mécanismes moléculaires dans la régulation endocrinienne, la défense antioxydante, l'inhibition de l'apoptose cellulaire, le remodelage du microenvironnement de maturation des spermatozoïdes et la reprogrammation métabolique.

Composants chimiques actifs de base de Cistanche tubulosa

Le genre Cistanche fait partie de la famille des Brassicacées, comprenant principalement C. deserticola et C. tubulosa. La base matérielle de son effet protecteur sur la spermatogenèse se concentre principalement dans les catégories suivantes :

Les glycosides phényléthanoliques (PhG) sont les composants les plus actifs, avec la teneur la plus élevée et les recherches les plus approfondies, notamment l'échinacoside, l'actéoside/verbascoside et l'isoverbascoside. Le glycoside de chrysanthème pomme de pin est considéré comme un composant biomarqueur clé des dommages anti-reproductifs.

Principaux constituants chimiques de Cistanche tubulosa

Polysaccharides : les polysaccharides de Cistanche tubulosa (CDP) ont des fonctions immunomodulatrices, antioxydantes et améliorant le métabolisme énergétique, et leurs composants oligosaccharidiques homogènes (tels que CDOS-A1) présentent des performances exceptionnelles dans la protection des cellules de soutien.

D'autres composants, notamment les terpènes d'éther de cyclohexène, les lignanes, la bétaïne, les acides aminés et les oligo-éléments, participent en synergie au maintien de l'homéostasie du microenvironnement reproducteur.

Régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (axe HPG) et du mécanisme de synthèse des stéroïdes

La production de spermatozoïdes est précisément régulée par l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (axe HPG), et tout déséquilibre de rétroaction négative dans n'importe quel lien peut conduire à une synthèse insuffisante de testostérone (T) et à un arrêt spermatogène. Cistanche tubulosa rétablit principalement l'équilibre endocrinien par les voies moléculaires suivantes :

1. Interaction entre l'échinochlorine et le récepteur androgène (AR)

La recherche a montré que le glycoside pinéal peut pénétrer la barrière hémato-encéphalique et pénétrer dans l'hypothalamus, ciblant le récepteur des androgènes (AR), avec des sites de liaison impliquant Met-894 et Val-713. Après s'être lié à l'inhibition de l'AR, le glycoside pinéal peut inhiber la voie de régulation par rétroaction négative des hormones et stimuler le système hypothalamo-hypophysaire pour augmenter la sécrétion d'hormone lutéinisante (LH). Une LH élevée agit ensuite sur les cellules de Leydig, favorisant l'expression d'enzymes clés impliquées dans la synthèse des stéroïdes, notamment la protéine de régulation aiguë des stéroïdes (StAR), le CYP11A1, le CYP17A1, le 3 - HSD et le 17 - HSD. En fin de compte, il augmente considérablement les niveaux de testostérone (T) sérique et testiculaire, fournissant ainsi le microenvironnement androgène nécessaire à la spermatogenèse.

L'échinoside, principal composant chimique du Cistanche tubulosa

2. Régulation globale à la hausse de la synthèse hormonale par les glycosides phényléthanoïdes

Le glycoside phényléthanolique de Cistanche tubulosa peut réduire considérablement les taux de T et de LH, abaisser les taux urinaires de HCG et réguler négativement l'expression anormale du gène Dzip1 lié à la microdélétion du chromosome Y chez les rats modèles de déficience rénale en yang induite par les glycosides d'adénine ou de Tripterygium wilfordii, améliorant ainsi les troubles spermatogènes au niveau transcriptionnel.

3. Régulation bidirectionnelle du récepteur des œstrogènes (ER)

Le glycoside et le verbascoside de chrysanthème pomme de pin peuvent se lier de manière compétitive aux récepteurs d'œstrogènes ER et ER , exerçant une activité de modulateur sélectif des récepteurs d'œstrogènes (SERM). Dans des conditions de faible œstrogène, il présente de faibles effets de type œstrogène, tandis que dans des conditions de forte œstrogène, il s'oppose à une activation excessive, maintenant ainsi l'équilibre de rétroaction positif et négatif de l'axe reproducteur et évitant l'inhibition de la spermatogenèse provoquée par un excès d'œstrogène.

Actéoside, le principal composant chimique de Cistanche tubulosa

Activer le système de défense antioxydant médié par la voie de signalisation Nrf2/ARE

La membrane spermatique est riche en acides gras polyinsaturés et extrêmement sensible au stress oxydatif. Un excès d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) peut entraîner une peroxydation lipidique membranaire, une fragmentation de l’ADN et un dysfonctionnement mitochondrial, qui sont les principaux mécanismes pathologiques de l’oligoasthénozoospermie. Cistanche tubulosa est un puissant antioxydant naturel, et son mécanisme principal est d'activer la voie Nrf2/ARE :

Translocation nucléaire de Nrf2 et effets en aval : dans des conditions normales, Nrf2 se lie à son partenaire cytoplasmique Keap1 ; L'extrait aqueux et les oligosaccharides de Cistanche tubulosa (CDOS-A1) peuvent interférer avec l'interaction Keap1-Nrf2, favoriser la nucléation de Nrf2, se lier aux éléments de réponse antioxydants (ARE) et réguler de manière significative l'expression de l'ARNm et des protéines de l'hème oxygénase-1 (HO-1), du NAD (P) H quinone oxydoréductase 1 (NQO-1) et de la gamma glutamylcystéine synthase (GCL).

Activité enzymatique et régulation du produit : des expériences ont montré qu'une intervention sur Cistanche tubulosa peut augmenter considérablement l'activité de la superoxyde dismutase (SOD) dans le tissu testiculaire et réduire la teneur en malondialdéhyde (MDA). Dans le modèle de lésion testiculaire induite par le cyclophosphamide, l'expression de Nrf2, HO-1 et NQO-1 dans le groupe de traitement Cistanche tubulosa a augmenté de manière significative, la MDA a diminué et la structure des tubules séminifères a été réparée.

Protection mitochondriale : les polysaccharides de Cistanche tubulosa améliorent le métabolisme énergétique mitochondrial, réduisent la libération anormale de cytochrome C et maintiennent l'apport d'ATP nécessaire au mouvement flagellaire des spermatozoïdes, améliorant ainsi directement la motilité des spermatozoïdes.

Inhiber l'apoptose des cellules spermatogènes et maintenir l'intégrité de la barrière hémato-testiculaire

L’apoptose excessive des cellules spermatogènes est la cause directe de l’oligospermie. Cistanche tubulosa exerce des effets anti-apoptotiques en régulant la famille Bcl-2 et la réaction en cascade des caspases :

Le ginseng du désert améliore l'immunité

Reprogrammation des protéines liées à l'apoptose : les glycosides totaux et les extraits aqueux de Cistanche tubulosa peuvent réguler considérablement positivement l'expression des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Bcl-w, réguler négativement l'expression de la protéine pro-apoptotique Bax, de l'oncogène c-jun et du récepteur de mort Fas, inhibant ainsi la double signalisation apoptotique de la voie mitochondriale et de la voie des récepteurs de mort.

Inhibition de la caspase-3 : dans les modèles de cyclophosphamide et de glucose élevé, Cistanche tubulosa régule considérablement à la baisse les niveaux d'activation de l'ARNm et de la protéine de la caspase-3, réduit la mort cellulaire programmée des cellules épithéliales spermatogènes et restaure des niveaux clairs et étroitement disposés de tubules séminifères.

Protection des cellules de Sertoli : les cellules de Sertoli forment la barrière hémato-testiculaire (BTB) et fournissent des nutriments aux cellules germinales. Les oligosaccharides de Cistanche tubulosa CDOS-A1 atténuent les dommages graves induits par le glucose sur les cellules supportant TM4 via la voie Keap1-Nrf2/HO-1 ; Les glycosides totaux de Cistanche tubulosa favorisent la sécrétion de facteurs clés par les cellules GC-2spd, maintiennent le cytosquelette de soutien et les jonctions serrées et assurent la fonction de perméabilité sélective du BTB.

Activation de la voie NELL2 Lumine et remodelage du microenvironnement de maturation des spermatozoïdes

Ces dernières années, des recherches révolutionnaires ont montré que les capsules de glycosides totaux de Cistanche tubulosa (CTGC) favorisent la maturation des spermatozoïdes via la voie NELL2 Lumine, qui constitue un nouveau mécanisme permettant à la médecine traditionnelle chinoise d'améliorer la fonction de reproduction :

Réaction en cascade NELL2-ROS1 : NELL2 (Neural EGF-like molécule 2) est une protéine de type facteur neurotrophique sécrétée par les cellules de Sertoli testiculaires, transportée via la lumière jusqu'à l'épididyme et liée au récepteur ROS1. CTGC peut réguler considérablement positivement l’expression de la protéine NELL2 dans les testicules (jusqu’à 4,2 fois), tout en augmentant simultanément l’expression de ROS1, OVCH2 (protéine spécifique des ovocytes) et ADAM3 (désintégrine métalloprotéinase liée à la fécondation des spermatozoïdes) dans l’épididyme.

Signification fonctionnelle : Cette réaction en cascade régule le processus de maturation des spermatozoïdes dans l'épididyme pour acquérir la motilité vers l'avant et la capacité de fécondation. Le CTGC favorise directement la morphologie et la maturation fonctionnelle des spermatozoïdes à travers l'axe « VB/ECH (glycosides totaux de Cistanche tubulosa) - NELL2-ROS1-OVCH2-ADAM3 », réduisant le taux d'anomalies de 37,5 % et augmentant le taux de fécondation à 83,3 %.

Reprogrammation métabolique : régulation en réseau du métabolisme des lipides, de l'énergie et des acides aminés

Effets de Cistanche : Améliorer la fonction rénale

La recherche en métabolomique a montré que l’amélioration de l’oligoasthénozoospermie par Cistanche tubulosa n’est pas une cible unique, mais le résultat d’une reconstruction systématique du réseau métabolique :

Métabolisme des lipides (acide linoléique et éther lipides) : Cistanche tubulosa a considérablement réduit les métabolites différentiels dans le modèle de déficit rénal en yang, tels que l'acide 13-hydroxyperoxylinoléique et la lysophosphatidylcholine, corrigeant le trouble du métabolisme de l'acide linoléique et du métabolisme des éther lipidiques. L'éther lipidique est un composant important dans la réaction entre la membrane des spermatozoïdes et l'acrosome, et sa récupération améliore la fluidité et la stabilité de la membrane.

Métabolisme énergétique (voie acide pantothénique/CoA) : L'acide pantothénique, en tant que précurseur de la coenzyme A (CoA), participe au cycle de l'acide tricarboxylique et à la bêta-oxydation des acides gras. Cistanche tubulosa régule positivement les voies de biosynthèse de l'acide pantothénique et de la coenzyme A, améliore l'activité de la succinate déshydrogénase (SDH) dans les testicules et l'épididyme et optimise l'efficacité de l'approvisionnement énergétique des cellules spermatogènes.

Métabolisme des acides aminés et de la phénylalanine : la métabolomique sérique montre que le CTGC régule le métabolisme de la phénylalanine et la biosynthèse des cofacteurs, et que les métabolites différentiels clés sont significativement corrélés aux niveaux de FSH et de LH, formant un mécanisme en chaîne de « régulation métabolique, amélioration de l'axe endocrinien, récupération de la fonction de reproduction ».

Protection contre les dommages causés par les toxines environnementales et le niveau épigénétique

Le bisphénol A (BPA) et le cyclophosphamide, largement présents dans les environnements modernes, ont une toxicité pour la reproduction et le développement. Cistanche tubulosa présente d'excellents effets de protection chimique :

Effet antagoniste de la toxicité du bisphénol A (BPA) : le BPA perturbe l'axe HPG en imitant les œstrogènes. Le glycoside de chrysanthème pomme de pin peut restaurer efficacement la diminution du nombre de spermatozoïdes et de la vitalité causée par le BPA, et inhiber le stress oxydatif et le déséquilibre hormonal négatif causé par le BPA.

Vésicules d'origine végétale et régulation des miARN : des études récentes suggèrent que les vésicules extracellulaires d'origine végétale de Cistanche tubulosa portent de petites molécules d'ARN telles que miR159b-3p, qui peuvent cibler la voie P21/CDK1, réguler la progression du cycle cellulaire et exercer des effets pro-testiculaires et anti-dégénérescence des cellules germinales, fournissant ainsi de nouvelles preuves de la régulation transfrontalière de l'épigénétique dans la médecine traditionnelle chinoise.