Rôle des biomarqueurs de stress rénal urinaire pour la reconnaissance précoce des lésions rénales aiguës subcliniques chez les patients gravement malades atteints de COVID-19

3. Résultats

3.1. Caractéristiques de la population étudiée

Entre mai et août 2020, un total de 420 personnes ont été admises dans les zones critiques de l'INER. Parmi eux, 69 étaient négatifs pour l'infection par le SRAS-CoV-2 ; dans 44 cas, l'infection n'a pas pu être confirmée ; 60 sont restés aux urgences en raison de la saturation des hôpitaux ; et 20 y sont morts. Le consentement éclairé n'a pas pu être obtenu pour 196 patients. Nous avons ainsi inclus les 51 patients ayant donné leur consentement éclairé pour participer à l'étude (Figure 1). Parmi eux, 30 étaient des hommes (58,8 %) ; l'âge médian était de 53 ans (IQR : 40-61) ; 14 souffraient d’hypertension (27,5 %) ; 16 souffraient de diabète (31,4 %) ; et 21 étaient obèses (41,2%). Sur les 51 personnes étudiées, 25 ont développé une AKI pendant leur hospitalisation (le groupe AKI, 49,0 %) et 26 n'ont pas développé d'AKI (le groupe non-AKI, 51,0 %). Au total, 11 personnes présentaient un stade AKI 1 (21,5 %) ; 8 avaient un AKI de stade 2 (15,6 %) ; et 6 avaient un AKI de stade 3 (11,7 %). Les caractéristiques de base de la population étudiée et les comparaisons entre le groupe AKI et le groupe non-AKI sont présentées dans le tableau 1.

Figure 1. Schéma d'étude. Nombre de personnes dont l'éligibilité a été évaluée et de personnes incluses dans l'étude

3.2. Performance des biomarqueurs en tant que prédicteurs d'AKI

Sur la base des valeurs d'ASC, de spécificité et de précision les plus élevées, le biomarqueur offrant les meilleures performances pour la prédiction de l'AKI pendant toute la période d'hospitalisation était NGAL à un seuil de 45 ng/mL. Considérant que la plupart des patients ont développé une AKI au cours des 7 premiers jours à l'hôpital, nous avons également déterminé les performances des biomarqueurs pour la prédiction de l'AKI au jour 7 (Tableau 2). La performance de NGAL était significativement meilleure au jour 7 que pendant toute la période d'hospitalisation (AUC=0,771 vs. AUC=0,706 ; p=0,001 ). La combinaison de [TIMP-2] × [IGFBP7] à un seuil de 0,2 (ng/mL)2/1 000 était le deuxième meilleur prédicteur d'AKI, et les performances de ces biomarqueurs pendant toute l'hospitalisation étaient similaires à celles de jour 7 (AUC= 0,682 contre AUC= 0,671 ; p=0,632).

Tableau 1. Caractéristiques de base de la population étudiée

AKI,lésion rénale aiguë; IMC,indice de masse corporelle; IMV, ventilation mécanique invasive ; PaO2/FiO2, pression artérielle partielle d'oxygène/fraction d'oxygène inspirée ; pCO2, pression partielle de dioxyde de carbone ; PEP, pression expiratoire positive ; SOFA, évaluation séquentielle des défaillances organiques ; DFGe, débit de filtration glomérulaire estimé ; Stéroïdes systémiques : dexaméthasone, méthylprednisolone ; la prednisone; NGAL, lipocaline associée à la gélatinase neutrophile ; TIMP-2, inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases 2 ; IGFBP7, protéine de liaison au facteur de croissance analogue à l'insuline 7. * Les données sont exprimées sous forme de médianes (intervalles interquartiles). Les comparaisons entre le groupe AKI et le groupe non-AKI ont été effectuées à l'aide du test du chi carré pour les variables catégorielles et de Mann – Whitney U pour les variables continues. Les valeurs en gras indiquent une signification statistique au niveau p inférieur ou égal à 0,05.

Tableau 2. Performance des biomarqueurs urinaires pour la prédiction d'une lésion rénale aiguë chez les patients COVID-19 gravement malades.

AKI, lésion rénale aiguë ; AUC, aire sous la courbe des caractéristiques de fonctionnement du récepteur ; IC, intervalle de confiance ; PPV, valeur prédictive positive ; VAN, valeur prédictive négative ; NGAL; lipocaline associée à la gélatinase neutrophile; TIMP-2, inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases-2 ; IGFBP7, protéine de liaison au facteur de croissance analogue à l'insuline 7.

3.3. Le délai d'obtention de l'AKI était significativement plus court chez les individus présentant des valeurs plus élevées de NGAL urinaire et de [TIMP-2] × [IGFBP7]

Comme NGAL 45 ng/mL présentait les valeurs de spécificité et de précision les plus élevées, nous avons sélectionné cette valeur seuil pour l'analyse de survie du temps jusqu'à l'AKI pendant l'hospitalisation. Les individus avec un taux de NGAL supérieur ou égal à 45 ng/mL ont été comparés à ceux avec<45 ng/mL. Urinary NGAL could not be measured in 3 patients. The time to AKI was significantly shorter in individuals with NGAL ≥ 45 ng/mL than in those with <45 ng/mL; p = 0.028 (Figure 2). Similarly, [TIMP-2] × [IGFBP7] 0.2 (ng/mL)2/1000 had the highest specificity and accuracy, so this cutoff was selected for the survival analysis of the time to AKI during hospitalization. We found that the time to AKI was significantly shorter in individuals with [TIMP-2] × [IGFBP7] ≥ 0.2 ng/mL than in those with <0.2 (ng/mL)2/1000; p = 0.017 (Figure 3).

3.4. Les valeurs élevées de [TIMP-2] urinaires × [IGFBP7] étaient des facteurs de risque d'IRA

L'analyse univariée a indiqué que les patients atteints d'IRA étaient plus âgés (rapport de risque, HR {{0}},94, IC à 95 % : 0,9{{20}}–{ {61}}.99 ; p= 0.034 ); avait une fréquence d'hypertension plus élevée (HR=6,02, IC à 95 % : 1,42–25,40 ; p=0,014 ); avait des niveaux de [TIMP-2] × [IGFBP7] supérieurs ou égaux à 0,2 (ng/mL)2/1000 (HR=5,11, IC à 95 % : 1,20 –21,67 ; p= 0,027 ); et NGAL supérieur ou égal à 45 ng/mL (HR=4,00, IC à 95 % : 1,15–13,81 ; p=0,028). Après ajustement pour tenir compte d'éventuelles variables confusionnelles, l'analyse multivariée a indiqué que les facteurs de risque d'IRA pendant la période d'hospitalisation étaient de sexe masculin (HR=7,57, IC à 95 % : 1,28–44,8 ; p=0,026. ) et [TIMP-2] × [IGFBP7] Supérieur ou égal à 0,2 (ng/mL)2/ 1 000 (HR=7,23, IC à 95 % : 0,99–52,4 ; p {{65 }}.050) (tableau 3). Au jour 7 de l'hospitalisation, après ajustement selon l'âge et le sexe, nous avons constaté que seul [TIMP-2] × [IGFBP7] supérieur ou égal à 0,2 (ng/mL) 2/1000 restait associé au risque d'IRA ( HR=5,91, IC à 95 % : 1,06–32,7 ; p=0,042).

3.5. La mortalité était plus élevée chez les personnes atteintes d'AKI

Nous avons construit une courbe de Kaplan – Meyer pour la mortalité en comparant le groupe de 25 patients ayant développéAKIlors du suivi du groupe de 26 individus sans AKI. La mortalité des personnes ayant développé une AKI à tout moment de l'hospitalisation était significativement plus élevée que celle de celles n'ayant jamais eu d'AKI, p=0,019 (Figure 4).

Figure 2. Événements AKI cumulatifs en fonction des concentrations urinaires de NGAL. AKI chez les individus avec NGAL urinaire > 45 ng/mL (ligne arrière) vs AKI chez les individus avec NGAL urinaire < 45 ng/mL (ligne grise) pendant l'hospitalisation (p=0.028). Le temps 0 correspond à l'admission à l'hôpital.

Tableau 3. Facteurs de risque d'insuffisance rénale aiguë chez les patients COVID-19 gravement malades.

HR, rapport de risque ; IC, intervalle de confiance ; NGAL; lipocaline associée à la gélatinase neutrophile; TIMP-2, inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases 2 ; IGFBP7, protéine 7 liant le facteur de croissance analogue à l'insuline ; CPK, créatine phosphoki nase. Les variables ont été entrées dans le modèle lorsque le niveau alpha du facteur de risque était inférieur à 0.15. L'âge et le sexe ont été ajoutés au modèle quel que soit le niveau alpha. Les valeurs en gras indiquent une signification statistique au niveau p inférieur ou égal à 0,05.

Figure 3. Événements AKI cumulatifs en fonction des concentrations urinaires de [TIMP-2] × [IGFBP7]. AKI chez les individus présentant un [TIMP-2] urinaire [IGFBP7] > 0,2 (ng/mL)2/1000 (ligne noire) vs. AKI chez les individus présentant un [TIMP-2] urinaire [IGFBP7] < 0,2 (ng/mL)2/1000 (ligne grise) pendant l'hospitalisation (p=0,013). Le temps 0 correspond à l'admission à l'hôpital.

Sur les 25 personnes atteintes d'AKI, 13 avaient une AKI transitoire (25,5 %) et 12 une AKI persistante (23,5 %). L'IRC-EPI à la sortie était similaire chez les individus présentant une AKI persistante (79,5 mL/min/1,73 m2, IQR : 17-111) et chez ceux présentant une AKI transitoire (93 mL/min/1,73 m2, IQR : 88-104 ; p=0.53). Une analyse de régression logistique a été utilisée pour identifier l'association entre les covariables pertinentes et la mortalité. L'analyse univariée a indiqué que la mortalité était plus fréquente chez les patients âgés de 60 ans ou plus (HR=5,33, IC à 95 % : 1,23–23,09 ; p=0,025) ; et avait un AKI persistant (HR=10,83, IC à 95 % : 1,67–69,91 ; p=0,012). Après ajustement pour tenir compte d'éventuelles variables de confusion, seule l'AKI persistante restait associée à la mortalité (HR=7,42, IC à 95 % : 1,04–53,04 ; p=0,046) (Tableau 4).