Sécurité et faisabilité d'une nouvelle technique d'injection locorégionale percutanée de thérapie cellulaire rénale pour la maladie rénale chronique du diabète

Les thérapies cellulaires et géniques précoces semblent prometteuses pour obtenir des résultats de traitement positifs, principalement pour le cancer et les maladies héréditaires ; cependant, il existe un manque d'options thérapeutiques pour l'insuffisance organique chronique, telle que l'insuffisance rénale chronique (IRC).1,2 L'IRC représente une crise sanitaire mondiale croissante, qui devrait toucher plus de 250 millions de personnes dont le diabète de type 2 est la principale cause. dans plus de 40 % des populations sélectionnées et la principale cause d'insuffisance rénale terminale.3,4

La plupart des thérapies CKD sont des médicaments à petites molécules ciblant une voie biochimique ou un modulateur enzymatique dans un cadre rénal endommagé. En revanche, les thérapies cellulaires précliniques et cliniques précoces de l'IRC offrent le potentiel de restaurer et de réparer l'unité glomérulaire-tubulaire pour améliorer la fonction rénale intrinsèque et réduire les comorbidités secondaires.5,6 La plupart des essais cellulaires de phase précoce sur l'IRC utilisent des lignées de cellules souches mésenchymateuses autologues. administré par injections intraveineuses, mais la probabilité d'effets mécanistes est imprévisible en raison de la dilution de la circulation systémique et du piégeage du sang. En outre, dans le rein diabétique, la délivrance intraveineuse de cellules peut également être atténuée par une fibrose sous-jacente et une maladie microvasculaire.

Une méthode alternative de livraison de cellules est une injection locorégionale directement dans le rein malade. Des injections directes de cellules ont été réalisées avec une maladie hépatique chronique et, plus récemment, par voie transendocardique dans des essais sur l'insuffisance cardiaque, alors qu'il existe peu de rapports d'injection directe de cellules dans les reins atteints d'IRC.7–9, S1 Nous décrivons une nouvelle technique et des observations concernant la sécurité des injections et la faisabilité de l'administration précise de progéniteurs rénaux autologues homologues dans le cortex rénal de patients atteints d'IRC diabétique de type 2.

Le diabète est une maladie métabolique qui fait référence à une hyperglycémie causée par une sécrétion insuffisante d'insuline ou une résistance à l'insuline. Au cours de la digestion et du métabolisme humains, les aliments sont décomposés en sucre et autres substances énergétiques, dont le sucre est absorbé dans le sang et son métabolisme est régulé par l'insuline. Chez les patients diabétiques, en raison d'une sécrétion insuffisante d'insuline ou d'une incapacité de l'insuline à fonctionner, le sucre dans le sang ne peut pas être métabolisé efficacement, ce qui entraîne une élévation de la glycémie. Dans la recherche, il y a quelque chose appelé Cistanche qui peut efficacement aider à soulager les symptômes des patients diabétiques légers. En effet, les ingrédients de Cistanche peuvent augmenter la sécrétion d'insuline et augmenter la teneur en insuline dans le corps, accélérant ainsi le métabolisme du sucre dans le sang et réduisant le taux de sucre dans le sang. En outre, le cistanche peut également améliorer la fonction métabolique du foie et des reins et aider à éliminer les déchets et les toxines du corps, réduisant ainsi les symptômes des patients diabétiques.

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MÉTHODES

Entre octobre 2017 et novembre 2020, 87 injections directes consécutives de cellules autologues parenchymateuses homologues à l'aide d'un système d'aiguilles coaxiales de calibre 20/25- ont été analysées chez 51 patients inscrits dans deux essais de phase II (RMCL-002 [NCT02836574] et REGEN-003 [NCT03270956]) avec des stades CKD diabétiques de type 2 3-4 qui répondaient aux critères d'éligibilité (voir Matériel supplémentaire). Les taux de filtration glomérulaire estimés (eGFR) des patients inscrits étaient de 20 à 50 ml/min par 1,73 m2 (RMCL-002) et de 14 à 20 ml/min par 1,73 m2 (REGEN-003). Le rapport international normalisé pour tous les patients inscrits était inférieur à 1,5. Après une biopsie rénale percutanée de chaque patient et une expansion cellulaire selon les bonnes pratiques de fabrication, les cellules progénitrices ont été formulées dans une concentration d'hydrogel thermolabile de 100 106 cellules/ml et réinjectées dans le rein biopsié 6 semaines plus tard.

Le volume rénal a été mesuré par imagerie par résonance magnétique pour déterminer la dose cellulaire (3 à 8 ml). L'injection de cellules a été réalisée à l'aide d'un guidage tomodensitométrique (CT). Une aiguille de guidage externe coaxiale 20-gauge (COOK, Inc, Bloomington, Indiana) a été insérée dans le parenchyme sous-capsulaire du pôle inférieur du rein préalablement biopsié, et une aiguille d'injection interne 25-gauge ({{ 4}}.51 mm de diamètre, IMD Inc, Huntsville, Utah) dans le cortex rénal, à moins de 5 mm de la capsule (Figure 1). Pour les patients avec deux injections consécutives, la procédure a été réalisée dans le même rein à 6 mois d'intervalle. Toutes les procédures ont été réalisées par des radiologues interventionnels expérimentés recevant une formation et une surveillance sur place. Les patients ont subi une sédation consciente et sont sortis de l'unité de chirurgie d'un jour après leur rétablissement.

Le protocole nécessitait des dosages de l'hémoglobine, de l'hématocrite et des reins avant et après l'injection. Une tomodensitométrie intermittente intra et finale a eu lieu pour guider les injections et évaluer les saignements. Une échographie rénale a été réalisée pendant la récupération post-injection et le jour 1 après la procédure pour évaluer l'hématome. En outre, les patients se sont temporairement abstenus de prendre des médicaments anticoagulants et antiplaquettaires. Les principaux critères d'évaluation étaient les modifications du DFGe et les complications liées à l'injection et au produit cellulaire. Les hémorragies rénales majeures ont été définies comme celles nécessitant une transfusion sanguine, une hospitalisation prolongée ou une procédure interventionnelle. Des analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de R (4.0.5, R Core Team, 2021, Vienne, Autriche).

RÉSULTATS

Cette analyse a inclus 87 injections de cellules chez 51 patients (tableau 1). Soixante-neuf injections ont été réalisées chez 41 patients et 18 chez 1{{20}} patients avec un DFGe de 20 à 50 ml/min par 1,73 m2 (RMCL{{12 }}) et 14 à 20 ml/min par 1,73 m2 (REGEN-003), respectivement. Tous les patients sont restés hémodynamiquement stables tout au long de la procédure. Toutes les injections locorégionales dans le cortex rénal ont été techniquement réussies et les tomodensitogrammes ont documenté les emplacements finaux de l'aiguille dans le cortex rénal sous-capsulaire (Figure 1). Il n'y avait pas de différences significatives dans l'hémoglobine (P ¼ 0.3 [RMCL-002, première injection], P ¼ 0.2 [RMCL-002, deuxième injection], P ¼ 0.2 [REGEN-003, première injection], P ¼ 0,14 [REGEN-003, deuxième injection]) et hématocrite (P ¼ 0,2 [RMCL002, première injection], P ¼ 0,3 [RMCL-002, deuxième injection], P ¼ 0,3 [REGEN-003, première injection], P > 0,9 [REGEN-003, deuxième injection]) entre pré et post cellule injectables (tableau 2). Les différences de créatinine, d'azote uréique sanguin et d'eGFR n'étaient pas non plus significatives (tableau 2, figure 2). Aucun saignement ou extravasation cellulaire lié à la procédure n'a été documenté lors des injections guidées par tomodensitométrie. Cependant, un hématome sous-capsulaire retardé nécessitant une hospitalisation sans transfusion était présent lors d'une échographie post-injection chez une patiente (1/1 % [1 patient sur 87]) avec un DFGe de 15 ml/min par 1,73 m2 (REGEN{{59 }}).

Figure 1. Les images axiales de tomodensitométrie avec projection d'intensité maximale oblique montrent un homme de 49- ans atteint de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale chronique subissant une injection de cellules progénitrices rénales homologues autologues dans le cortex rénal gauche. (a) Une aiguille de guidage externe coaxiale 20-gauge (doubles flèches) est positionnée au niveau du cortex du rein gauche (étoile), et une aiguille interne 25-gauge (flèche simple) est avancée dans la sous-capsulaire parenchyme. (b) L'aiguille interne 25-G (flèche simple) est ensuite avancée à travers l'aiguille externe 20-G (doubles flèches) dans le cortex, la pointe étant positionnée à environ 5 mm de la capsule de la gauche rein (étoile) et des cellules progénitrices rénales autologues homologues sont injectées.

RÉSULTATS

Cette analyse a inclus 87 injections de cellules chez 51 patients (tableau 1). Soixante-neuf injections ont été réalisées chez 41 patients et 18 chez 1{{20}} patients avec un DFGe de 20 à 50 ml/min par 1,73 m2 (RMCL{{12 }}) et 14 à 20 ml/min par 1,73 m2 (REGEN-003), respectivement. Tous les patients sont restés hémodynamiquement stables tout au long de la procédure. Toutes les injections locorégionales dans le cortex rénal ont été techniquement réussies et les tomodensitogrammes ont documenté les emplacements finaux de l'aiguille dans le cortex rénal sous-capsulaire (Figure 1). Il n'y avait pas de différences significatives dans l'hémoglobine (P ¼ 0.3 [RMCL-002, première injection], P ¼ 0.2 [RMCL-002, deuxième injection], P ¼ 0.2[REGEN-003, première injection], P ¼ 0,14 [REGEN-003, deuxième injection]) et hématocrite (P ¼ 0,2 [RMCL002, première injection], P ¼ 0,3 [RMCL-002, deuxième injection], P ¼ 0,3 [REGEN-003, première injection], P > 0,9 [REGEN-003, deuxième injection]) entre pré et post cellule injections (tableau 2). Les différences de créatinine, d'azote uréique sanguin et d'eGFR n'étaient pas non plus significatives (tableau 2, figure 2). Aucun saignement ou extravasation cellulaire lié à la procédure n'a été documenté lors des injections guidées par tomodensitométrie. Cependant, un hématome sous-capsulaire retardé nécessitant une hospitalisation sans transfusion était présent lors d'une échographie post-injection chez une patiente (1/1 % [1 patient sur 87]) avec un DFGe de 15 ml/min par 1,73 m2 (REGEN{{59 }}).

DISCUSSION

Nous présentons des résultats sur l'innocuité et la faisabilité d'une nouvelle méthode d'administration de précision locorégionale pour une thérapie cellulaire actuellement en phase II d'essais cliniques. Les thérapies cellulaires sont une classification en croissance rapide des médicaments de thérapie innovante, et ces thérapies ont montré des résultats cliniques encourageants, notamment dans le traitement des cancers hématologiques. La méthode d'administration de produits cellulaires la plus courante est l'injection intraveineuse avec l'utilisation émergente de techniques de dépôt direct de tissus dans des conditions bénignes (p. ex. indications orthopédiques, cutanées et cardiaques).S2

Des essais de phase précoce sont en cours utilisant la thérapie par injection intravasculaire de cellules souches mésenchymateuses pour la régénération de l'IRC, bien que la fiabilité des effets de sécrétion cellulaire sur les cellules cibles soit inconnue. La maladie microvasculaire diabétique, la dilution de la recirculation systémique et le piégeage pulmonaire atténuent la quantité de cellules dans l'environnement du tubule glomérulaire, réduisant l'efficacité et la précision de la dose avec les injections intraveineuses.

Les procédures percutanées guidées par tomodensitométrie ont prouvé leur faisabilité et leur innocuité pour de nombreuses indications, mais restent non décrites dans l'administration locale de thérapies cellulaires pour traiter l'IRC.S7 Dans nos essais, des tomodensitogrammes en coupe mince ont été réalisés dans les reins pour identifier une voie et une le cortex rénal du pôle inférieur. Malgré le petit calibre de l'aiguille d'injection, les reconstructions d'images CT à 1 à 5 mm permettent de vérifier la pointe de l'aiguille dans le cortex rénal aminci lors de chaque injection tout en permettant une surveillance de la sécurité en temps réel du développement de l'hématome. La physiopathologie rénale et les comorbidités associées de l'IRC diabétique de stade 3/4 de type 2, principalement l'anémie, le stade eGFR plus élevé et les femmes, sont des facteurs de risque d'augmentation des saignements lors d'interventions percutanées.S8, S9 Les risques de saignement post-biopsie rénale ont été bien décrits dans des études antérieures , avec de larges plages en raison de l'hétérogénéité de la maladie, des techniques de biopsie et du statut hospitalier.S9, S10

Bien qu'aucune complication spécifique à l'intervention de notre essai n'ait été publiée, la biopsie percutanée pour les maladies rénales médicales et les masses tumorales peut fournir une référence pour l'approximation des risques. Poggio et al.S10 ont signalé un taux d'hématome de 11 % (intervalle de 9 % à 16 %) comme complication la plus courante de la biopsie des maladies rénales intrinsèques dans une revue systématique et une méta-analyse. Dans le même temps, d'autres traitements liés aux complications ont été notés, tels que les taux de transfusion (1 % à 5,7 %), les interventions angiographiques (0.2 % à 0.6 %), la néphrectomie ( 0 à 0.1 pour cent) et la mort (0 à 0,06 pour cent). (intervalle interquartile, 2,7 % à 11,1 %), l'hématome périrénal étant le plus courant et quelques-uns signalant des traitements répondant à des grades de complications chirurgicales de Clavien supérieurs à IIIa.S7, S12

L'exactitude des saignements liés à la procédure dans notre étude a été vérifiée par une échographie de suivi pré- et post-injection et de 24- heures avec des taux comparatifs d'hémoglobine/hématocrite et des tomodensitogrammes intra-procéduraux pour déterminer les hématomes subcliniques aigus ou cachés. Le faible taux de complications hémorragiques de 1,1 % dans une population à haut risque d'IRC est attribué à la plate-forme à petite aiguille et au guidage CT par rapport aux aiguilles de biopsie rénale de plus grand calibre à passages multiples.

La sécurité et la faisabilité de l'administration cellulaire sont des facteurs critiques qui maximisent l'efficacité des thérapies cellulaires réparatrices au néphron. La perte de produit cellulaire pendant l'administration peut avoir un impact sur la détermination précise du dosage et les effets sur les organes cibles. Peu de traitements cellulaires approuvés par les autorités réglementaires pour les maladies chroniques utilisent l'injection directe de tissus, bien que des essais de phase III tardifs soient en cours dans l'insuffisance cardiaque chronique avec des injections de cartographie mécanique transendocardique de cellules de la lignée mésenchymateuse.7, S13 CTinsertion d'aiguille guidée et injection de cellules dans des cortex rénaux amincis sont réalisables avec des taux faibles et acceptables de risques hémorragiques. De plus, la nature percutanée et peu invasive de la procédure avec sédation consciente ajoute à la sécurité de l'administration de cellules dans les populations à haut risque de stade CKD 3-4 avec des trajectoires vers une insuffisance rénale terminale. L'administration locorégionale guidée par l'image de thérapies cellulaires autologues dans l'IRC offre le potentiel de stabilisation ou d'amélioration de la fonction rénale et de retardement des thérapies de remplacement rénal. De futurs essais sont en cours.

REMERCIEMENTS

Les auteurs remercient tous les participants à l'essai ProKidney d'avoir fait progresser la science de la thérapie cellulaire pour l'IRC, Mme Brenda McGrath pour la préparation des statistiques, le Dr Victor Silva Ritter pour l'analyse statistique et le Dr Maria Díaz-González de Ferris pour l'examen du manuscrit.

Figure 2. Boîtes à moustaches des valeurs des tests de laboratoire dans les groupes d'essais RMCL-002 et REGEN-003. Il n'y a pas de différences significatives dans la créatinine, le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR), l'hématocrite, l'hémoglobine et l'azote uréique du sang (BUN) entre les deux groupes.

DÉCLARATION D'ÉTHIQUE

Les essais ont été censurés par l'approbation de l'Institutional Review Board et le consentement éclairé des participants.

CONTRIBUTIONS D'AUTEUR

HY et JMS ont apporté des contributions substantielles à la conception du manuscrit, à la rédaction et aux révisions du contenu, et ont accepté d'être responsables de l'exactitude et de l'interprétation des données des résultats et ont approuvé la version finale pour publication. PDS, PRB, MPL, FSN, GJW, CTH, RDM, RN, EMC, ACE et BST ont examiné et approuvé le contenu du manuscrit et approuvé la version finale pour publication.

DIVULGATION

JMS est employé par ProKidney et est membre du comité exécutif. Tous les autres auteurs n'ont déclaré aucun conflit d'intérêt.

MATÉRIEL COMPLÉMENTAIRE

Critères d'inclusion et d'exclusion supplémentaires Références supplémentaires

LES RÉFÉRENCES

1. Produits de thérapie cellulaire et génique approuvés. Food and Drug Administration. Consulté le 17 janvier 2021.

2. Médicaments de thérapie innovante : Présentation. Agence européenne des médicaments. Consulté le 17 janvier 2021.

3. Xie Y, Bowe B, Mokdad A, et al. L'analyse de l'étude sur la charge mondiale de morbidité met en évidence les tendances mondiales, régionales et nationales de l'insuffisance rénale chronique de 1990 à 2016. Rein Int. 2018;94:567–581.

4. Centres de contrôle et de prévention des maladies. Enquête nationale sur la santé et la nutrition, 2013-2014. Consulté le 17 janvier 2021.

5. Little M, Kairath P. Médecine régénérative dans les maladies rénales. Rein Int. 2016;90:289–299.

6. Kelley R, Werdin E, Bruce A. Les sous-populations enrichies en cellules tubulaires de cellules rénales primaires améliorent la survie et augmentent la fonction rénale dans un modèle de maladie rénale chronique chez les rongeurs. Am J Physiol Physiol rénal. 2010;299:F1026–F1039.

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Hyeon Yu1, Paul D. Sonntag2, Peter R. Bream1, Michael P. Lazarowicz3, Francis S. Nowakowski4, Gregory J. Woodhead5, Charles T. Hennemeyer5, Ryan D. Muller6, Rakesh Navuluri7, Elaine M. Caoili8, Aaron C. Eifler9 , Brandon S. Tominna10 et Joseph M. Stavas11

Département de radiologie, Université de Caroline du Nord à la Chapel Hill School of Medicine, Chapel Hill, Caroline du Nord ; 2 Département de radiologie, Centre médical régional de St. Luke, Boise, Idaho ; 3 Département de radiologie, Université de Floride, Gainesville, Floride ; 4 Département de radiologie, Icahn School of Medicine du Mount Sinai Hospital, New York, New York ; 5 Département d'imagerie médicale, Collège de médecine de l'Université de l'Arizona, Tucson, Arizona ; 6 Département de radiologie, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee ; 7 Département de radiologie, Université de Chicago, Chicago, Illinois ; 8 Département de radiologie, Centre médical de l'Université du Michigan, Ann Arbor, Michigan ; 9 Département de radiologie, École de médecine de l'Université du Wisconsin, Madison, Wisconsin ; 10Département de radiologie, Premier Radiology, Kalamazoo, Michigan ; et 11ProKidney et Département de radiologie Creighton University School of Medicine, Omaha, Nebraska.

Correspondance:

Hyeon Yu, Division de radiologie vasculaire et interventionnelle, Département de radiologie, Université de Caroline du Nord à la Chapel Hill School of Medicine, 2016 Old Clinic, Campus Box 7510, Caroline du Nord 27599.

Rein Int Rep (2021) 6, 2486–2490.

ª 2021 Société Internationale de Néphrologie. Publié par Elsevier Inc. Il s'agit d'un article en libre accès sous licence CC BYNC-ND.

MOTS CLÉS : thérapie cellulaire ; maladie rénale chronique; tomodensitométrie; intervention; néphropathie diabétique de type 2.

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