Sécurité et séroconversion des immunothérapies contre l'infection par le SRAS-CoV-2 : une revue systématique et une méta-analyse des essais cliniques, partie 4

L'immunité active est également transférable une fois que les cellules immunitaires sont entraînées à induire une immunité contre des agents pathogènes spécifiques ex vivo, et pourrait donc être considérée comme une immunothérapie. L'immunothérapie, qui remonte à la fin du 19e siècle [69], est apparue comme un traitement prometteur des cellules cancéreuses. ainsi que les maladies infectieuses [52,70].

Les cellules immunitaires constituent l’une des principales forces de l’organisme contre les maladies. Ils peuvent identifier et attaquer les agents pathogènes qui envahissent le corps et protéger celui-ci des maladies. Mais le rôle des cellules immunitaires ne se limite pas à cela. Ils sont également étroitement liés à la mémoire humaine.

La recherche montre que les cellules immunitaires jouent un rôle important dans les fonctions cognitives et de mémoire du corps. Les cellules immunitaires peuvent favoriser le développement et le maintien des neurones grâce à leurs effets sur les neurones ou leurs stimulateurs, affectant ainsi la mémoire et le comportement humains. Des recherches récentes ont également montré que les cellules immunitaires peuvent réguler les circuits cérébraux et améliorer les capacités cognitives et la vitesse de réaction de la pensée en libérant diverses molécules de signalisation et neurotransmetteurs.

En outre, les cellules immunitaires peuvent également affecter les connexions synaptiques et l’activité neuronale du cerveau par le biais d’interactions avec les neurones. Les cellules immunitaires non seulement reconnaissent et détruisent les agents pathogènes étrangers, mais éliminent également les déchets neuronaux et les produits métaboliques du cerveau. L’exercice de ces fonctions a un impact extrêmement important sur la mémoire et les capacités cognitives des personnes.

Par conséquent, nous devons prêter attention à l’importance des cellules immunitaires, au maintien d’une bonne santé et au renforcement de l’immunité pour améliorer nos capacités cognitives et notre mémoire. Dans le même temps, nous devons également maintenir le fonctionnement normal des cellules immunitaires grâce à de bonnes habitudes de vie, telles que le maintien d'une alimentation saine, un exercice modéré et un sommeil suffisant, afin de jeter de bonnes bases pour la santé de notre corps et de notre cerveau. On voit que nous devons améliorer notre mémoire. La Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car la Cistanche deserticola est une matière médicinale traditionnelle chinoise qui a de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité de Cistanche deserticola provient des multiples ingrédients actifs qu'elle contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale par diverses voies.

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Par exemple, les thérapies cellulaires issues de l'infusion de lymphocytes d'un donneur sont utilisées pour traiter la rechute du cancer après une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques afin de provoquer une réaction greffon contre leucémie [71-73], dans laquelle les cellules T expérimentées avec l'antigène reconnaîtraient des agents pathogènes tels que le cytomégalovirus ou Epstein-Barr. virus.

De même, des lymphocytes T spécifiques d'un antigène acquis par expansion cellulaire ou des clones Tc spécifiques d'un pathogène génétiquement modifiés ont été appliqués aux maladies infectieuses (74, 75). Dans les deux scénarios, des APC artificielles exprimant des ligands pour les récepteurs des lymphocytes T ainsi que des molécules co-stimulatrices CD28 ont été développées pour amorcer et développer les cellules Tc effectrices spécifiques de l'agent pathogène (76).

De plus, les récepteurs d'antigènes chimériques (CAR) ont également été génétiquement modifiés dans les cellules effectrices telles que les cellules T et les cellules NK, avec un récepteur extracellulaire reconnaissant des antigènes spécifiques liés ainsi qu'une molécule de signalisation intracellulaire qui activerait les cascades de signaux (52).

Conformément aux principes ci-dessus, des essais cliniques sur des patients atteints de COVID-19 utilisant des APC et des lymphocytes effecteurs, notamment des cellules TC et NK, ont été évalués pour leur sécurité et leur efficacité.

4. Défis et perspectives

Bien que l’immunité active obtenue après la vaccination fournisse une immunité prophylactique de longue durée contre les agents pathogènes, le temps nécessaire peut dépasser la fenêtre de temps nécessaire au traitement.

Au contraire, l’immunité passive permet une immunité protectrice immédiate par le transfert adoptif d’hyperimmunoglobuline dérivée de donneurs convalescents.

Cela étant dit, ces anticorps non neutralisants ou sous-neutralisants pourraient provoquer soit une infection virale dans les cellules cibles exprimant les récepteurs Fc, également connue sous le nom d'amélioration dépendante des anticorps (ADE), soit une immunopathologie impliquant une cytotoxicité médiée par les cellules immunitaires dans les cellules infectées, ce qui pourrait en outre induire une immunité exagérée. réactions, également connues sous le nom de cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), toutes deux suggérées dans des études antérieures sur le SRAS-CoV-2 [77].

Par conséquent, cela nécessite la purification et la production d'anticorps neutralisants pour améliorer le pronostic des patients atteints de COVID sévère-19. Outre le don de convalescence, le transfert direct de l'immunité cellulaire pourrait également être obtenu grâce au transfert d'immunité active formée ex vivo, également connue sous le nom de immunothérapie.

Par exemple, un essai a utilisé des ACE2-CAR-NK modifiés pour cibler les cellules infectées par le SRASCoV-2-présentant des protéines S et pour activer la transduction du signal en aval, imitant l'utilisation des CAR-NK en immunothérapie anticancéreuse [78] .

Contrairement à la thérapie CAR-T, dans laquelle des effets toxiques substantiels non régulés ont été observés cliniquement, les ACE2-CAR-NK activés pourraient être supprimés lorsqu'ils se fixent à des cellules non infectées/saines. Plus précisément, les molécules du CMH I exprimées par des cellules non infectées peuvent être reconnues par les récepteurs inhibiteurs des cellules NK, suivies d'une transmission de signaux inhibiteurs et d'une atténuation de la cytotoxicité dans les cellules saines qui sont facilitées par des récepteurs de type immunoglobuline tueurs tels que KIR2DL et KIR3DL, ou des récepteurs de lectine de type C, notamment CD94. /NKG2A et CD94/NKG2B [79].

La transplantation allogénique d'ACE2-CAR-NK pourrait donc être un produit disponible dans le commerce pour les patients atteints de COVID grave-19, même si là encore, cela prend beaucoup de temps et coûte cher. Cette méta-analyse présente plusieurs limites.

Premièrement, comme la réponse en anticorps ou le taux de séroconversion pour chaque participant étaient disponibles dans les essais cliniques de phase 2 mais pas dans les essais cliniques de phase 3, l'efficacité à long terme sur le risque de COVID-19 et l'28-efficacité quotidienne du taux sérique ne peuvent pas être acquises. en même temps à travers des rapports sur les essais cliniques de la même phase.

Ainsi, notre étude n’a examiné que le niveau de séroconversion, mais pas l’efficacité dans la population. De plus, même si à travers les 27 rapports d’essais cliniques, nous avons observé la séroconversion et le risque d’EI parmi les vaccins à protéines, à ADN, à ARN et à vecteurs viraux, tandis que les systèmes d’administration tels que les vaccins à ARN encapsulé dans des liposomes peuvent améliorer à la fois la réponse en anticorps et la sécurité des vaccins individuels [80 ].

Ainsi, les futurs vaccins à administration optimisée pourraient présenter une meilleure sécurité que celle estimée dans notre méta-analyse.

Enfin, en raison du nombre limité d'essais cliniques portant sur des participants atteints de maladies chroniques préexistantes, notamment le diabète sucré, une maladie rénale chronique, des maladies rhumatismales, ou sur des participants qui étaient des enfants, nous n'avons pas pu déterminer l'innocuité et l'efficacité de séroconversion de chaque vaccin sur ces sous-groupes.

5. Conclusions

En résumé, sans nouveaux médicaments efficaces, la manipulation de l’immunité a été considérée comme une option prometteuse pour se défendre contre l’infection.

L’immunité prophylactique et thérapeutique étant cruciale pour lutter contre le SRAS-CoV-2 à différents stades de progression de la maladie, des essais cliniques ont été lancés pour évaluer la sécurité et la séroconversion des stratégies visant à manipuler l’immunité.

Ces essais impliquent des vaccins BCG disponibles dans le commerce pour l'immunité hétérologue contre le SRAS-CoV-2 chez les prestataires de soins de santé et le transfert direct d'immunoglobulines provenant de donneurs convalescents ou de cellules immunitaires entraînées ex vivo pour empêcher la dissémination virale ou éliminer les cellules infectées dans le COVID{{ 4}} patients, ainsi que les vaccins conventionnels contenant un virus inactivé ou une sous-unité d'agents pathogènes provoquant la voie de mémoire B dépendante de Th pour une prophylaxie spécifique chez les adultes en bonne santé (Figure 4).

Les tendances vers une immunité active induite par le vaccin étaient évidentes dans les essais cliniques inclus dans la présente revue systémique et méta-analyse.

L'efficacité des réponses immunitaires humorales contre le SRAS-CoV-2pour ces vaccins était prometteuse, même si des événements indésirables systémiques étaient encore évidents pour les vaccins à base d'ARN et les vaccins à vecteur viral.

D'autres études sont nécessaires pour étudier les mécanismes sous-jacents d'une manipulation efficace des réponses immunitaires contre le COVID-19 avec des effets indésirables minimisés.

6. Matériels et méthodes

Cette étude a été menée par les éléments de rapport préférés pour l'examen systématique et la méta-analyse des études sur l'exactitude des tests diagnostiques [81] et les lignes directrices des métaanalyses des études observationnelles en épidémiologie [82]. Les patients ou le public n'ont pas été impliqués dans la conception, la conduite, le rapport ou les plans de diffusion de cette recherche. Les critères d'inclusion et d'exclusion sont présentés dans la figure 5.

Pour la revue systématique, nous avons inclus les essais cliniques enregistrés dans la base de données des essais cliniques des National Institutes of Health (NIH) (https://clinicaltrials.gov/, consultée le 25 mai 2021) qui incorporaient les mots-clés vaccination et immunité jusqu'au 25 mai 2021. était soit « COVID-19 » ET « Immunitaire », soit « COVID-19 » ET « Vaccin » (Figure 5).

Pour garantir que ces essais impliquent des mécanismes immuno-augmentatifs pour le développement de thérapies contre le COVID-19 (Figure 5), quatre auteurs (KSM, CCL, KJL et LTW) ont examiné les essais et identifié 389 essais éligibles qui manipulaient directement l'immunité, dont 32 essais qui ont induit une immunité d'entraînement via la vaccination, 249 essais qui ont induit une immunité active via la vaccination, 59 essais qui ont transféré une immunité passive et 59 essais sur l'immunomodulation ou l'amélioration de l'immunité antivirale basée sur des immunothérapies (tableau supplémentaire S2).

En ce qui concerne les données épidémiologiques sur les cas de COVID-19 enregistrés dans les pays avec ou sans politique de vaccination contre le Bacillus Calmette-Guérin (BCG), nous avons estimé le taux de mortalité par COVID-19respectif enregistré le 12 septembre aux Johns Hopkins Centers for Civic Impact. [4] et a en conséquence évalué les programmes de BCG parmi les pays à revenu élevé répertoriés dans l'Atlas BCGWorld [9].

Pour déterminer si, dans les populations à risque de COVID-19 ou chez les patients atteints de COVID-19, il existe une différence en termes de réponse en anticorps et de sécurité avec les quatre différents types de vaccins, y compris les vaccins protéiques, les vaccins à ARN, les vaccins à vecteur viral vaccins et vaccins inactivés, nous avons effectué cette revue systématique et cette méta-analyse. En particulier, la réponse en anticorps a été définie comme les niveaux de séroconversion post-vaccination, et la sécurité a été définie comme les événements indésirables (EI) post-vaccination, y compris les réactions systémiques sollicitées, les réactions locales sollicitées et les EI non sollicités.

Pour la méta-analyse des résultats publiés d'essais cliniques visant à augmenter l'immunité active (Figure 5), nous avons recherché dans PubMed, Embase, Scopus et le registre Cochrane des essais contrôlés des articles publiés jusqu'au 25 mai 2021 qui incorporaient les numéros d'essais des essais cliniques inclus. essais enregistrés dans la base de données des essais cliniques du NIH et identifié 27 articles originaux démontrant l'innocuité et la séroconversion des essais testés.

Les 27 articles publiés comprenaient cinq pour les vaccins à base de protéines [18-22], six pour les vaccins à base d'ARN [23-28], un pour les vaccins à base d'ADN [29], huit pour les vecteurs viraux [30-37], six pour les vaccins à base d'ARN [23-28]. les virus inactivés [38-43] et un pour les particules pseudo-virales (VLP) [44]. Quatre auteurs (KSM, CCL, KJL et LTW) ont extrait des données sur les données démographiques de l'étude et sur les résultats primaires et secondaires.

Le critère de jugement principal était la sécurité globale démontrée par les EI post-vaccination en termes de (1) EI systémiques tels que la fièvre et la fatigue, (2) réactogénicité locale ou EI locaux tels que la douleur et la sensibilité, et (3) EI inattendus ou non sollicités classés selon le World Conseils pour les organisations de santé [11,83,84]. Le critère de jugement secondaire était l'immunogénicité, comme le montrent les données sur la séroconversion.

Analyses statistiques

Le test t de Student a été utilisé pour comparer les différences (moyenne ± écart-type) entre l'intervention et le groupe témoin à l'aide du logiciel GraphPad Prism (CA, USA). Une valeur de p < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative. Une méta-analyse des vaccins à base de protéines, d'ARN, de vecteurs viraux et de virus inactivés a été réalisée pour des rapports de cotes (OR) regroupés avec des intervalles de confiance (IC) à 95 % avec un modèle à effets aléatoires utilisant le logiciel RevMan5 (Cochrane Collaboration) [85 ].

Documents supplémentaires : les éléments suivants sont disponibles en ligne sur https://www.mdpi.com/article/10.3390/pathogens10121537/s1, tableau S1 : Données épidémiologiques sur les cas de COVID-19 et les programmes CG parmi les pays à revenu élevé, tableau S2 : Essais cliniques pour l'augmentation immunitaire contre l'infection par le virus SARSCoV-2 ; Figure S1 : Les analyses épidémiologiques ont révélé une mortalité relativement faible pour le COVID-19 dans les pays à revenu élevé dotés de politiques de vaccination par le BCG ; Figure S2 : Graphiques forestiers et estimations récapitulatives de la sécurité des vaccins, définies comme l'inverse des événements indésirables (EI) locaux ; Figure S3 : Graphiques forestiers et estimations récapitulatives de la sécurité des vaccins, définies comme l'inverse des EI non sollicités.

Contributions des auteurs : Conceptualisation, KS-KM et L.-TW ; méthodologie, KS-KM, C.-CL, K.-JL, JC-CW et L.-TW ; rédaction-préparation du projet original, KS-KM et L.-TW ; rédaction-révision et révision, KS-KM, Y.-TL et L.-TW ; acquisition de financement, KS-KM, Y.-TL et L.-TWAll les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement : ce travail a été soutenu en partie par un financement du ministère des Sciences et de la Technologie de Taiwan (MOST : 108-2813-C-040-040-B vers KSM et 109-2326-B-002-016-MY3 vers LTW) , ChungShan Medical University Hospital, Taiwan (CSH-2020-C-011 à YTL), et une subvention de recherche de l'équipe internationale d'implantologie (fonds n° 1577_2021 à KSM).

Déclaration du comité d'examen institutionnel : sans objet.

Déclaration de consentement éclairé : sans objet.

Déclaration de disponibilité des données : sans objet.

Remerciements : Les auteurs remercient Rafi Ahmed (Emory University) et MichaelKarin (Université de Californie, San Diego, Californie, États-Unis) pour leurs discussions constructives et leurs commentaires sur la présentation des données.

Conflits d'intérêts : les auteurs déclarent qu'il n'y a aucun intérêt concurrent.

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