SRAS-CoV-2-Réponse immunitaire spécifique et pathogenèse du COVID-19 Partie 2

4. Facteurs de pathogénicité du SARS-CoV-2 Surmontant la réponse IFN aux stades initiaux de l'invasion virale

La réponse de la cellule à l'infection est initiée par les PAMP viraux, qui sont reconnus par le PRR, suivis de l'activation de molécules de signalisation en aval telles que les protéines adaptatrices MAVS et MyD88, les kinases TBK1, IKK, les facteurs de transcription IRF3, NF-κB, la protéine activatrice 1 (AP -1), et d'autres, ce qui entraîne une production élevée d'IFN-I-III et un stress cellulaire pro-inflammatoire en général.

C'est ce qu'on appelle la production primaire d'IFN. Le résultat de la stimulation initiale des cellules par le PRR est une boucle de rétroaction positive sous la forme de la réponse à l'interféron. L'IFN-I-III active des voies de signalisation impliquant les kinases Tyk2 (tyrosine kinase 2) et Jak1 (Janus kinase 1), qui sont directement liées aux domaines intracellulaires de deux IFN-I (IFNAR1/IFNAR2) et IFN-III (IL{ {10}}chaînes R2/IFNLR1). Le complexe du facteur de transcription ISGF3 (STAT1-STAT2-IRF9) est ainsi activé et pénètre dans le noyau cellulaire, activant les gènes ISG [148]. Une étude récente a démontré la présence de mécanismes indépendants de STAT1-d'activation du promoteur ISG (par liaison à ISRE - élément de réponse stimulé par l'interféron), par le biais des complexes de facteurs de transcription STAT2-IRF9 et STAT{{22} } STAT2-IRF9, qui sont également liés à la fonction des récepteurs de l'IFN (IFN-R) [149].

Dans le système immunitaire humain, les tyrosine kinases sont impliquées dans de multiples processus physiologiques liés au système immunitaire. Par exemple, dans le processus d'activation des lymphocytes B et des lymphocytes T, l'activation des tyrosine kinases est nécessaire ; dans l'immunité tumorale, les tyrosine kinases jouent également un rôle important. De plus, les tyrosine kinases sont également impliquées dans l'activité immunitaire d'autres cellules, telles que les macrophages, les cellules tueuses naturelles, les cellules dendritiques, etc. Par conséquent, la tyrosine kinase joue un rôle vital dans le système immunitaire humain et joue un rôle irremplaçable dans le maintien de la la santé du corps et la prévention des maladies. Non seulement cela, mais nous devons également faire attention à améliorer l'immunité dans notre vie quotidienne. C'est aussi important que ça. Cistanche peut renforcer l'immunité, car Cistanche contient une variété de composants biologiquement actifs, tels que des polysaccharides, deux champignons et Huang Li. etc. Ces ingrédients peuvent stimuler diverses cellules du système immunitaire et augmenter leur activité immunitaire.

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De plus, les produits d'expression ISG (OAS, IFITM et autres) protègent les cellules contre l'infection par le coronavirus en dégradant l'ARN viral et en réduisant la pénétration du virus [150]. De plus, les IFN-IR sont exprimés presque partout, mais l'IFN-III-R n'est présent que dans les cellules qui tapissent la barrière épithéliale [151].

En général, la production d'IFN-I-III et la transmission ultérieure de signaux secondaires par eux pour le développement d'un stress cellulaire antiviral sont essentielles pour contrôler le développement du stade précoce de l'infection à coronavirus. Surmonter les processus de l'immunité innée dépendant de l'IFN est une stratégie d'invasion virale courante, et COVID-19 ne fait pas exception. L'inhibition de ces processus, à son tour, est une condition préalable à l'invasion virale. Les principaux points d'inhibition comprennent:

(1) Inhibition de la formation et de la fonction des PRR qui reconnaissent l'ARN du SARS-CoV-2.

(A) Les protéines non structurelles nsp14 (N-7-méthyltransférase) et nsp16 (2-O0 -méthyl transférase) -CoV peuvent modifier l'ARN viral pour l'empêcher d'être reconnu par PRR et IFIT1 (protéine induite par l'interféron avec des répétitions tétratricopeptidiques 1, qui inhibe la réplication virale et l'initiation de la traduction) [152,153]. Le facteur nsp16, en conjonction avec nsp10, méthyle les 50 extrémités de l'ARNm viral pour imiter l'ARNm de l'hôte [154,155].

(B) Le facteur nsp1 bloque la synthèse de plusieurs protéines cellulaires, y compris les PRR antiviraux, sur les ribosomes, tandis que les protéines N et M se lient et inhibent RIG-I. (Tableau 2).

(2) Inhibition de l'activation et de la translocation d'IRF3 dans le noyau ou le clivage cellulaire, qui initie la production d'IFN-I-III. De nombreuses protéines du SARS-CoV-2 (nsp1, nsp3, nsp5, nsp6, nsp9, nsp13, nsp14, nsp15, orf3b, orf6, orf9b, N et M) peuvent bloquer diverses voies de signalisation, y compris le RLR /MAVS/TRAF3/(IKK et TBK1)/(IRF3, NF-κB)/ (Figure 3).

(3) Inhibition de la synthèse des IFN sur les ribosomes (nsp1, tableau 2).

(4) Inhibition du transport transmembranaire des IFN (nsp8, nsp9) (tableau 2, figure 3).

(5) Inhibition de la chaîne IFNAR1-IFN-IR (orf3a), inhibition de la kinase Tyk2 associée à l'IFN-R (nsp1) (Tableau 2, Figure 4) [156–220].

(6) Inhibition directe de l'expression d'ISG en bloquant l'activation et la translocation dans le noyau du complexe ISGF3, qui initie la transcription d'ISG. Par exemple, nsp1, nsp3, nsp6, nsp13, orf3a, orf6, orf7a, orf7b, orf8 et M (tableau 2) ont des capacités pathogènes pour bloquer plusieurs voies de signalisation, y compris IFN-I-III/IFN-R (Tyk2, Jak1 )/ISGF3 (STAT1, STAT2, IRF9)/ISG/réponse antivirale, stress cellulaire (Figure 4).

Figure 4. Inhibition des principales voies de signalisation IFN-I-III par le SARS-CoV-2. Orf8 bloque l'attachement du complexe ISGF3 au site ISRE sur les promoteurs des gènes de réponse antivirale -ISG. De plus, la figure 3 montre l'effet inhibiteur possible des auto-anticorps qui se lient aux IFN. Par conséquent, la présence d'auto-anticorps neutralisants contre l'IFN-I est un facteur prédictif de pneumonie COVID -19 critique [216–219]. Les récepteurs IFN et les voies de signalisation pour l'activation des gènes ISG sont colorés en rouge, les récepteurs IFN et les voies de signalisation pour l'activation des gènes ISG sont colorés en bleu et cyan, et les produits des gènes ISG sont colorés en vert. Les flèches pointent dans la direction des impacts des actions des structures moléculaires respectives.

De manière générale, les facteurs de pathogénicité du SRAS-CoV-2 peuvent inhiber toutes les étapes principales de la protection de l'IFN avec un haut degré de redondance en raison à la fois du grand nombre de facteurs impliqués dans cette inhibition et de leur multifonctionnalité. La synthèse des interférons (IFN) au cours de l'infection virale ressemble à une avalanche. En conséquence, perturber toutes les phases de développement de la réponse IFN en même temps est un mécanisme multilatéral efficace qui supprime la réponse antivirale de l'hôte de manière synergique [176]. Parmi les 27 à 28 protéines virales trouvées dans le SRAS-CoV -2, nsp1 [155] et orf6 [150] auraient le plus grand impact à la fois sur la production primaire d'IFN-I-III et sur la signalisation à l'ISG. Cependant, dans l'infection par le SRAS-CoV-2, nsp13, nsp14, nsp15 et orf6 se sont également révélés être de puissants antagonistes de l'interféron [150]. Ainsi, il est probable que le répertoire des inhibiteurs dominants de l'IFN varie en fonction du type cellulaire et de l'état de fonctionnement. Ces processus fonctionnent ensemble pour permettre au SARS-CoV-2 de se reproduire dans une variété de types de cellules tout en surmontant les capacités antivirales de l'immunité innée et adaptative.

Par conséquent, le complexe de facteurs de pathogénicité du SRAS-CoV-2 vise à empêcher la formation et la mise en œuvre de l'activité antivirale de l'IFN-I-III [221]. En conséquence, des défauts génétiques dans la génération d'IFN ou la présence d'auto-anticorps qui perturbent la fonction de l'IFN sont des facteurs de risque évidents pour l'évolution sévère du COVID-19 [222]. La suppression de l'activité de l'IFN-I-III au début de la maladie est essentielle pour l'invasion virale, car l'IFN-I-III a la plus grande efficacité antivirale pendant cette période. La surproduction d'IFN peut également jouer un effet délétère dans les derniers stades plus sévères de la COVID-19, car elle est impliquée dans la physiopathologie du phénomène de tempête de cytokines et de l'inflammation systémique associée [4].

En conséquence, une forme sévère de COVID-19 avec le développement du SDRA et une augmentation du taux de cytokines pro-inflammatoires dans le plasma, telles que IL-1 , IL-6, TNF- , chimiokines—CXCL10 (IP-10), CCL2 (MCP-1) ​​et CCL3 (MIP-1 ), se caractérisent par de faibles taux d'IFN-I dans le sang à un stade précoce et une augmentation Niveaux d'IFN-I à un stade avancé de la COVID-19 [197]. Il est important de se rappeler que l'IFN-λ1, qui est produit en raison de l'activation de RIGMDA-5, des récepteurs TLR3 et de RIG-I, a le rôle protecteur le plus important dans l'infection des cellules épithéliales respiratoires par le SRAS-CoV{ {21}} [223]. Il est important de se rappeler que l'IFN-λ1, qui est produit en raison de l'activation des récepteurs RIG-I, MDA-5 et TLR3, a le rôle protecteur le plus important au début du SARS-CoV{{29 }} infection des cellules épithéliales respiratoires [223]. Par rapport aux patients atteints d'une forme plus bénigne de COVID -19, l'expression de l'IFN-I et de l'IFN-λ2 semble être beaucoup plus élevée (en particulier dans les voies respiratoires inférieures) chez les patients présentant une évolution sévère de la maladie [223] .

Ces résultats étayent la théorie selon laquelle les IFN ont un rôle ambigu dans les voies respiratoires. L'initiation efficace de la production d'IFN dans les voies respiratoires supérieures peut conduire à une élimination plus rapide du virus et éventuellement limiter la transmission du virus aux voies respiratoires inférieures. Cependant, lorsque le virus échappe au contrôle immunitaire dans le système respiratoire supérieur, la génération d'IFN, qui sont considérablement stimulés dans les poumons, est susceptible de contribuer à la tempête de cytokines et aux lésions tissulaires qui se produisent pendant la progression du COVID-19 vers le étape critique. L'IFN a produit la réponse ISG la plus faible (la plus faible) dans l'exemple ci-dessus, mais il a considérablement augmenté l'expression de surface de l'ACE2, ce qui est crucial pour la pénétration du SRAS-CoV-2 [224]. L'IFN-, sécrété principalement par les cellules T auxiliaires de type 1 (Th1), est un activateur clé des macrophages pro-inflammatoires de type 1 (M1). La réponse immunitaire antivirale de ces cellules est liée au risque que des substances photogéniques endommagent leurs tissus [4].

Dans le même temps, l'IFN-I-III est principalement produit par des cellules infectées par le virus, tandis que l'IFN- est principalement produit par des lymphocytes activés par des facteurs immunitaires secondaires mais non infectés par le virus. Par conséquent, le déséquilibre entre les mécanismes d'activation et de limitation du stress cellulaire dans les immunocytes induit par le SARS-CoV-2 contribue à la perturbation des réponses antivirales innées et adaptatives.

5. Dysfonctionnement de la réponse antivirale adaptative. Le rôle allégué du processus auto-immun dans la pathogenèse du COVID-19

5.1. Les principales caractéristiques du développement de la réponse immunitaire et ses dysfonctionnements dans COVID-19

Les variantes possibles de la stratégie employée par les virus pour échapper aux facteurs de réponse immunitaire sont le dépistage des structures antigéniques, l'induction de l'activation des lymphocytes polyclonaux, l'induction de la réponse auto-immune, le blocage de l'interaction entre les protéines du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) sur les cellules présentatrices d'antigène (APC) et Récepteur des lymphocytes T (TCR), dysrégulation du réseau de cytokines, déséquilibre entre les vecteurs individuels de la réponse immunitaire : i1 (Th1, macrophages–M1, cellules tueuses normales–NK, lymphocytes T cytotoxiques–CTL), i2 (Th2 , M2a, éosinophiles, mastocytes), i3 (Th17, M2b, neutrophiles), i-reg (Treg, M2c) [225–227]. La mise en œuvre de ces stratégies peut conduire non seulement à une augmentation de l'invasion virale mais également au développement d'infections secondaires (bactériennes et fongiques), et de lésions locales et systémiques des tissus par des variantes de réactions auto-inflammatoires et auto-immunes.

Il a été découvert que cinq nbsp (nsp7, nsp8, nsp9, nsp12 et nsp13) et protéines structurelles (S, E, M et N) du SARS-CoV-2 comprenaient des peptides conservés dont l'immunogénicité est déterminée par leur capacité à se lier aux protéines MHC-I/II [228].

Il a été démontré que les anticorps spécifiques au RBD identifiés chez les personnes se remettant du COVID-19 protègent contre la réinfection par le SRAS-CoV-2 [229]. Les patients infectés par le SARSCoV-2, en revanche, présentent une conversion précoce de l'antitélogénèse des immunoglobulines de la classe IgM en IgG et, dans une moindre mesure, en IgA (7 à 14 jours après le début des symptômes) [225,229 ].

Il a également été démontré que les immunoglobulines anti-protéine S produites pour les vaccins jouent un rôle protecteur dans la prévention et la réduction des conséquences critiques du COVID-19 [230,231]. L'existence d'anticorps IgG contre la protéine S ou N était liée à une réduction considérable du risque de réinfection par le SARS-CoV-2 dans les 6 mois suivants [232]. En général, seuls quelques cas de réinfection ont été rapportés dans le monde, impliquant une immunité protectrice à long terme [233].

Au Qatar, seules 243 personnes (00,18 %) sur 133 266 cas de SRAS-CoV confirmés en laboratoire-2 ont eu au moins un résultat positif ultérieur de la détection du virus à ARN 45 à 129 jours après la la vérification initiale de la COVID-19, et les preuves cliniques de réinfection n'ont été établies que dans 54 cas (22,2 %) [234]. Entre-temps, plusieurs études ont montré que le SRAS-CoV-2 peut survivre pendant de longues périodes en l'absence d'IgG antivirales et que la guérison du COVID-19 peut se produire en l'absence d'anticorps antiviraux [235].

L'amélioration dépendante des anticorps (ADE) est un phénomène dans lequel une fixation aux anticorps ne détruit pas le virus, mais facilite plutôt son entrée dans la cellule, favorisant la reproduction virale et la virulence [225]. Après attachement au virus, les anticorps dirigés contre la protéine S médient l'ADE via la liaison au FcR sur différentes cellules dans le cas du MERS-CoV et du SARS-CoV-1 [236,237]. Cela dit, certains chercheurs suggèrent que l'ADE peut survenir lors d'une infection par le SRAS-CoV-2 [238–240].

De nombreuses protéines SARS-CoV-2, y compris naps, S, M, N et orf3a, peuvent servir de source d'Ag pour la présentation des CTL spécifiques à l'antigène (MHC-I plus Ag) [241]. De plus, l'infection par le SRAS-CoV-2 déclenche le développement de Th1 via l'implication du CMH-II au niveau de l'APC [242,243], qui s'accompagne d'une accumulation de produits de réponse i1- dans le sang, tels que l'IFN- (producteurs primaires – Th1), TNF- et néoptérine (produits M1) [244]. Le SARS-CoV-2 infecte les macrophages alvéolaires dans les poumons, les incitant à produire des chimioattractants pour Th1. Les cellules Th1 libèrent alors de l'IFN-, qui active davantage les activités antivirales et pro-inflammatoires des macrophages résidents et recrutés par les monocytes [245]. En conséquence, une boucle de rétroaction positive se développe, entraînant une inflammation alvéolaire prolongée.

Une activation insuffisante de M1 peut entraîner des modifications de la zone d'inflammation COVID-19 dans les poumons et les intestins [246]. La suppression excessive de la production de Th1 et d'IFN- est liée, d'autre part, à une augmentation inadéquate de la réponse i2-dans les cas graves de COVID-19, et à des causes supplémentaires d'IL-6 et une surproduction d'IL-10 peut être détectée [247, 248]. Dans de telles circonstances, de faibles niveaux d'IFN- dans le sang sont liés à la gravité de l'évolution de la COVID-19 [249].

La lymphopénie, qui est liée à une diminution des quantités de cellules CD8 plus T, ainsi que de cellules CD4 plus Th et Treg dans le sang, bien que dans une moindre mesure de la diminution des cellules B et des cellules NK, est un autre signe de dysfonctionnement immunologique dans COVID{ {2}} [225 250 251]. De plus, la sévérité de l'état du patient est liée au degré de lymphopénie [250,252]. Le nombre de neutrophiles dans COVID-19, en revanche, augmente fréquemment [253]. À mesure que la maladie s'aggrave, le rapport neutrophiles/lymphocytes, caractéristique de la COVID-19, augmente [254,255]. De nombreuses infections virales aiguës provoquent une lymphopénie transitoire, mais elle se résout généralement rapidement [256, 257]. La lymphopénie dans le COVID-19, en revanche, peut être plus grave ou plus longue que dans de nombreuses autres infections virales [248]. Les causes les plus probables de lymphopénie sont les suivantes [251,258–260] :

• Migration des cellules vers le foyer de l'inflammation ;

• Infection directe des lymphocytes exprimant l'ACE2 et d'autres récepteurs du SRAS-CoV-2, suivie de leur apoptose ou cytolyse ;

• Apoptose et pyroptose des cellules hyperactivées non infectées par le SRAS-CoV-2 ;

• Les changements métaboliques et neuroendocriniens causés par une infection virale entraînent une déplétion et une altération de la régénération des cellules lymphoïdes.

Néanmoins, la durée de la lymphopénie dans le COVID-19 (jusqu'à plusieurs mois après la guérison) jette un doute sur le rôle essentiel de la migration des lymphocytes vers le foyer inflammatoire et l'infection des lymphocytes en tant que principales causes de la lymphopénie.

Une augmentation combinée des niveaux d'IFN- et de TNF- joue un rôle unique dans l'apoptose des lymphocytes dans le syndrome de tempête de cytokines [261]. Ces deux cytokines pro-inflammatoires sont liées aux principaux vecteurs antiviraux de la réponse immunitaire, i1 et TNF- , ainsi qu'i3 [5]. Des concentrations élevées de ces cytokines, en revanche, peuvent entraîner une activation, un dysfonctionnement et une apoptose insuffisants des cellules immunitaires. Les patients atteints de COVID -19 sévère ont un rapport Treg/Th17 plus faible, qui est associé à des niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires et de neutrophilie dans le sang [262]. Les taux d'IL-17 et de GM-CSF sont élevés chez les patients atteints de COVID -19 sévère (produits i3). De plus, il a été démontré que le recrutement de neutrophiles, qui est médié par les cellules Th17, explique la destruction du tissu pulmonaire [263].

Dans les cas graves, des valeurs élevées de cytokinémie sous la forme d'un phénomène de tempête de cytokines sont le signe d'une inflammation systémique, critique pour la vie des patients, et dans certains cas, d'un syndrome de type MAS (syndrome d'activation des macrophages) [4]. De plus, comme mentionné précédemment, une activation accrue de Th1 et M1 pourrait endommager les tissus dans les foyers inflammatoires. En conséquence, les preuves sur le rôle pathogénique de l'IFN- dans le COVID-19 sont contradictoires. Certaines publications soulignent le rôle protecteur de l'IFN- dans la protection antivirale ainsi que l'efficacité des préparations d'IFN- dans le traitement de cette affection [264].

D'autres études établissent un lien entre les niveaux élevés d'IFN dans le sang et la gravité des symptômes des patients COVID-19 [265], ainsi que l'inefficacité de l'IFN dans la protection antivirale des cellules épithéliales des voies respiratoires et son potentiel à induire l'expression de l'ACE2 sur l'épithélium intestinal. cellules [266]. Les facteurs i1 favorisent l'utilisation des cellules épithéliales déjà infectées mais ne préviennent que faiblement leur infection par le SRAS-CoV-2, ce qui semble limiter les avantages antiviraux de la réponse i1 dans le COVID-19.

Voici quelques-uns des mécanismes par lesquels le SARS-CoV-2 induit un dysfonctionnement immunologique :

• Inhibition du CMH-I dans les cellules infectées, ce qui rend difficile leur reconnaissance par les CTL (orf8, Tableau 2) ;

• Criblage des déterminants antigéniques de la protéine S par les sucres pour empêcher la reconnaissance de ses sites antigéniques par les anticorps [75,76] ;

• La liaison d'orf8 au récepteur IL-17 et son activation sur les cellules immunocompétentes, ce qui peut contribuer à des déséquilibres immunitaires [201] ;

• Possibles dysfonctionnements de l'APC associés à l'action de la protéine S du SRAS-CoV-2 sur le PRR, le SR et d'autres récepteurs sur ces cellules (Tableau 1) ;

• Perturbation dans les cellules immunocompétentes de l'équilibre entre différentes voies de signalisation et mécanismes de stress cellulaire par de nombreux facteurs de pathogénicité du SARS-CoV-2.

Les cellules T spécifiques de l'antigène dans COVID -19 se sont avérées présenter des phénotypes de mémoire effectrice différenciés précocement au début de la phase de récupération [267]. Les patients atteints de COVID sévère-19 avaient une fréquence, une étendue (diversité des sous-populations) et une ampleur des réponses des lymphocytes T mémoire considérablement plus élevées que les patients présentant une évolution modérée de la maladie, les réponses les plus importantes étant provoquées par les protéines S, M, N et orf3a [268, 269]. Dix-sept ans après l'épidémie de SRAS de 2003, les personnes qui se sont remises du SRAS (une maladie causée par le SRAS-CoV-1) possèdent des cellules T mémoire à longue durée de vie qui répondent à la protéine N du SRAS-CoV-1. Ces cellules T ont montré une réactivité croisée persistante avec la protéine N SARS-CoV2 [269]. Cependant, le rôle des lymphocytes T mémoire dans la prévention de l'invasion du SRAS-CoV-2 et des complications du COVID-19 n'est actuellement pas entièrement compris.

Un autre problème dans le développement d'une réponse immunitaire adaptative dans COVID-19 est le potentiel de développement d'une réponse auto-immune.

5.2. Causes possibles du processus auto-immun et anti-inflammatoire dans le COVID-19

Une réponse auto-inflammatoire résultant de l'activation spécifique de l'antigène des composants de l'immunité innée, ou de l'action des cellules T et des anticorps spécifiques de l'auto-antigène, ou d'une forme combinée [270] peut endommager les tissus. Ces schémas pathogéniques communs de nombreux processus infectieux peuvent se manifester dans COVID-19 [243,271].

Une réponse auto-immune dirigée contre les tissus est l'épée de Damoclès pour les espèces hautement organisées de vertébrés et d'humains [272]. Les organismes dotés d'une immunité adaptative présentent des barrières en plusieurs étapes à l'initiation et au développement d'une réponse auto-immune et d'un processus auto-immun (inflammation auto-immune). Cependant, toutes ces barrières peuvent être surmontées en présence d'une prédisposition génétique à l'action de divers facteurs ontogénétiques et environnementaux déclencheurs de l'auto-immunité [273-275].

Les facteurs suivants jouent un rôle crucial dans l'agression auto-immune pendant l'infection [276-278] :

(1) Mimétisme moléculaire des protéines virales

(2) «Activation de proximité» - la libération d'auto-antigènes à partir de tissus endommagés par des virus et une inflammation.

(3) Violation des barrières biologiques dans les organes immunitaires privilégiés (système nerveux central, œil, testicules, placenta), permettant l'accessibilité pour l'immunité adaptative d'auto-antigènes potentiels.

(4) Activation polyclonale des lymphocytes sous l'action de superantigènes (SAg) ou pour d'autres raisons (des clones potentiellement autoréactifs de lymphocytes T et B peuvent également être activés).

(5) "Propagation d'épitopes" - lorsque les cibles des réponses auto-immunes ne restent pas fixes mais peuvent être étendues en incluant d'autres épitopes sur la même protéine ou dans d'autres protéines du même tissu.

Il est important de se rappeler que tous les processus d'activation des lymphocytes polyclonaux ne conduisent pas à une réponse auto-immune, et que toutes les réponses auto-immunes n'entraînent pas de lésions tissulaires et le développement d'un processus pro-inflammatoire auto-immun, qui ne conduit pas toujours au développement d'une réponse formelle. maladie auto-immune (canonique) [279].

En raison du mimétisme moléculaire du SARS-CoV-2, les protéines virales et humaines ont des séquences peptidiques analogues et les réponses immunitaires contre le SARS-CoV-2 sont dirigées vers les protéines humaines. De ce fait, les protéines structurales S et E possèdent plusieurs domaines homologues aux protéines humaines [280]. Ainsi, la protéine E pourrait jouer un rôle dans l'activation d'une réponse auto-immune (après dégradation de la particule virale). Orf3a, orf7a, orf7b, orf8 et orf9b, protéines non structurelles du SARS-CoV-2, peuvent également être impliquées dans ce processus [280]. En particulier, un mimétisme moléculaire a été révélé entre les protéines humaines SARS-CoV-2 et HSP (60 et 90), qui était lié au syndrome de Guillain-Barré et à d'autres maladies auto-immunes [281]. Il convient de noter que la réponse immunologique du COVID-19 (au HSP) peut endommager la muqueuse endothéliale vasculaire [282].

Dans COVID-19, on émet actuellement l'hypothèse que les voies de dysfonctionnement immunitaire dépendantes des superantigènes (Sag) sont également impliquées dans les processus auto-immuns et auto-inflammatoires. Les superantigènes (Sags) sont de puissants activateurs lymphocytaires polyclonaux résistants aux protéases et à la dénaturation thermique [283, 284]. La principale activité pathogène de SAg est la liaison non spécifique à la chaîne - du TCR (moins fréquemment à la chaîne -) et simultanément à ? MHC-II (moins fréquemment MHC-I) sur l'APC, entraînant une activation polyclonale des cellules T avec TCR, y compris des clones potentiellement autoréactifs [285] (Figure 5).

Figure 5. L'induction d'une réponse clonale des lymphocytes T CD4 plus à des peptides antigéniques particuliers en association avec des protéines MHC-II à APC (A) et une réponse polyclonale (B) résultant de l'action de superantigènes. Les protéines MHC-II sont représentées en bleu, les antigènes (Ag, SAg) sont représentés en rouge, les chaînes du récepteur des lymphocytes T (TCR) sont représentées en vert clair, les sites spécifiques de l'antigène TCR (hypervariables) sont indiqués en vert foncé, et le corécepteur CD4 est représenté en jaune. Les flèches indiquent les désignations d'antigène et de récepteur.

Les superantigènes peuvent activer jusqu'à 20–25 % des lymphocytes T, contre seulement 0,01 % dans la réponse classique, et à des concentrations d'Ag significativement plus élevées que les SAg [284, 286]. La plupart des SAg semblent avoir un site de liaison MHC-II commun (appelé site générique) qui n'est pas affecté par les autres Ag. De plus, chaque SAg a une préférence pour des allèles spécifiques du CMH, qui servent de facteurs de risque génétiques possibles pour les maladies auto-immunes [286]. L'effet activateur de SAg sur les lymphocytes T et les lymphocytes B (exprimant le CMH-II), ainsi que sur les cellules immunitaires innées, peut éventuellement entraîner une tempête de cytokines et un choc toxique [284,287].

Des données ont récemment émergé concernant l'apparition du syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants (MIS-C) aux impacts probables du SAg et à l'émergence d'un processus auto-inflammatoire dans le COVID-19. De plus, le MIS-C est une conséquence retardée et grave de l'infection par le SARS-CoV-2 qui affecte des enfants auparavant en bonne santé [288,289]. Il imite le syndrome de choc toxique et certains symptômes de la maladie de Kawasaki. Des adultes ont été diagnostiqués avec une affection comparable (syndrome inflammatoire multisystémique chez l'adulte, MIS-A) [290]. Les hypothèses MIS-C et MIS-A [288-291] examinent la physiopathologie de ces troubles à travers le prisme de l'auto-inflammation et de l'auto-immunité. Dans ce scénario, le motif de type SAg est situé à proximité du site de clivage S1/S2 de la protéine de pointe SARS-CoV-2 [291]. La zone contenant ce motif a une forte affinité pour les domaines V des chaînes - et - du TCR, et elle partage des similitudes structurelles avec l'entérotoxine staphylococcique B (SEB), l'un des SAg les plus puissants [292, 293]. SEB se lie non seulement aux protéines MHC-II et TCR, mais également aux récepteurs d'interaction de contact CD28 (sur les cellules T) et B7 (sur APC), qui jouent un rôle clé dans l'activation de ces cellules, y compris la génération de cytokines pro-inflammatoires [294].

La protéine S -2 du SRAS-CoV peut former un complexe ternaire : S plus TCR plus CMH II, selon des modèles informatiques in silico [295]. Une mutation rare de la protéine S (D839Y/N/E) de la souche européenne du SARS-CoV-2 [295] peut améliorer l'interaction du virus avec les cellules T. La prolifération polyclonale hyperinflammatoire des lymphocytes T dans le MIS-C a également été liée au CMH-I, ou plus spécifiquement aux allèles du CMH-I A02, B35 et C04 [296]. Les patients atteints de MIS-C avaient un répertoire de cellules T mémoire TCR déformé, des IgG auto-immunes réactives à l'endothélium et à d'autres tissus, et des cellules CD8 plus cytotoxiques hyperactivées et des cellules NK [297–299]. Dans l'ensemble, le MIS-C est une complication COVID-19 grave mais rare. La lymphohistiocytose hémophagocytaire secondaire est une autre conséquence grave du COVID-19 liée à l'activation polyclonale des lymphocytes et à l'activation aberrante des cellules immunitaires innées (HLH). Il se présente fréquemment comme un syndrome de type MAS, qui peut être l'un des mécanismes de développement d'une tempête de cytokines et d'une inflammation systémique, toutes deux potentiellement mortelles [4].

It is worth remembering that systemic inflammation is a multifaceted, phase-specific process with hyperallergic and depressed manifestations [272,300]. As a result, a cytokine storm, if we define it as critical cytokine levels, should have quantitative characteristics that greatly exceed reference values, such as TNF-α concentration in blood plasma >200 pg/mL (à N 8 pg/mL) et concentration d'IL-6 dans le plasma sanguin > 1 000 pg/mL (à N 5 pg/mL) [301]. Des concentrations plus faibles de cytokines, à notre avis, nécessitent l'adoption de critères intégraux pour évaluer la réponse inflammatoire systémique et l'inflammation systémique. Actuellement, il n'existe pas de critères de vérification quantitatifs permettant de distinguer le syndrome de tempête de cytokines des formes non critiques d'hypercytokinémie [302]. Ce scénario semble permettre de l'étiqueter à tort comme une "tempête de cytokines", qui ressemble plus à une "tempête dans un verre d'eau", "une tempête dans une tasse de thé" ou une "tempête dans une tasse d'eau" COVID{{8 }} [4].

Pendant ce temps, les processus d'activation des lymphocytes polyclonaux et de réponse auto-immune latente peuvent affecter une gamme de systèmes, y compris les systèmes immunologique, neuroendocrinien, cardiovasculaire, pulmonaire, cutané et digestif [286, 303]. Cependant, en présence de facteurs de risque supplémentaires, ces mêmes processus peuvent entraîner le développement de maladies auto-immunes classiques après COVID-19 [304–306].

Néanmoins, les chances de développer ces maladies à la suite du transfert COVID-19 sont modestes. Dans COVID-19, les symptômes non classiques d'une réponse auto-immune sont plus fréquents. Ainsi, le mimétisme des protéines SARSCoV-2 de trois protéines humaines, DAB1, AIFM et SURF1, trouvées dans le complexe pré-Bötzinger (preBötC) du tronc cérébral, peut contribuer à l'insuffisance respiratoire COVID-19 [307 ]. D'autres auto-anticorps courants dans de nombreuses maladies auto-immunes, tels que les anticorps antinucléaires (ANA), les anticorps anti-neutrophiles cytoplasmiques (ANCA) et les anticorps antiphospholipides (APL), ont été découverts chez 45 % des patients COVID-19 [308]. Cependant, dans la plupart des situations, la pertinence pathogénique de ces facteurs auto-immuns reste incertaine.

Le problème du "long COVID", également appelé "état après COVID-19, non spécifié" (Classification internationale des maladies-10, CIM-10), "post-COVID{{4} } » et « COVID post-aiguë » peuvent rendre plus importante l'identification d'indications cachées d'une réponse auto-immune. La fatigue persistante, l'anhédonie, la faiblesse musculaire, les problèmes de sommeil, l'anxiété ou même la dépression, les difficultés de concentration, les myalgies et les arthralgies et les dysfonctionnements autonomes sont tous des symptômes du long COVID [309–313]. Chez environ 20 % des patients, ces symptômes persistent pendant 3 à 6 mois ou plus après la guérison du COVID-19. Le COVID long peut également être trouvé chez les patients atteints de COVID léger-19 [314]. Par conséquent, suite à un COVID sévère-19 [311], un COVID long nécessite une attention particulière. Les mécanismes de la pathogenèse longue du COVID sont encore inconnus. Les dommages aux organes, le syndrome post-viral, le syndrome de soins post-critiques et d'autres facteurs ont été postulés comme causes possibles. Compte tenu de l'immunopathogenèse du COVID-19, son rôle dans le dysfonctionnement immunologique à long terme, en particulier la réponse auto-immune, semble être une possibilité distincte.

De plus, de nouvelles preuves suggèrent que le SARS-CoV-2 peut infecter le système nerveux central et les cellules cérébrales, en particulier les cellules endothéliales microvasculaires [315,316]. L'hypoxie et les tempêtes de cytokines, lorsqu'elles sont combinées à une invasion virale, peuvent compromettre la barrière hémato-encéphalique (BHE) et endommager les tissus cérébraux [306, 307]. On pense que le SARS-CoV-2 provoque des conséquences irréversibles dans le cerveau en raison de la dégradation de la BHE, y compris la démence chez les personnes prédisposées [315]. Il convient de noter que la destruction de la BHE joue un rôle clé dans l'immunopathogenèse des troubles neurologiques auto-immuns, car cette interface vasculaire sert de porte d'entrée aux cellules immunitaires périphériques et aux molécules effectrices pour atteindre un organe cible privilégié par le système immunitaire [317–319].

6. Conclusions

Malgré les efforts sanitaires et préventifs à grande échelle déployés au cours des deux dernières années, la pandémie de COVID-19 reste active et les prévisions optimistes quant à sa fin ne sont pas encore justifiées. Il n'existe actuellement aucune prévision scientifiquement validée du comportement futur de l'infection. Le SRAS-CoV-2 peut diminuer sa virulence avec une variante relativement favorable, et ses souches ou espèces descendantes disparaîtront ou, comme les « rhumes »–CoV (HCoV-OC43 et HCoV-HKU1), induiront des épisodes de maladies respiratoires saisonnières courantes. infections [320]. Cependant, en raison de la biochimie unique du virus, des alternatives moins positives pour adapter le SARSCoV-2 à la société humaine sont également possibles.

Le SARS-CoV-2 a un niveau élevé de variabilité génétique, un grand génome et un grand protéome, qui s'accompagnent tous d'une polyfonctionnalité prononcée de ses protéines. En conséquence, le SARS-CoV-2 peut infecter les cellules cibles des voies respiratoires supérieures, l'épithélium des alvéoles (principalement les astrocytes de type 2) et les intestins, après le contact initial. Le SRAS-CoV-2 inhibe également les effets protecteurs précoces des IFN de type I et III et d'autres systèmes de défense antiviraux innés. Le SRAS-CoV-2 provoque en outre la formation de symplastes de cellules infectées et saines et de vésicules extracellulaires contenant des virus, qui l'aident à contourner les barrières biologiques de l'épithélium et à se propager dans tout le corps. Étant donné que la protéine S du SARS-CoV-2 peut reconnaître non seulement le récepteur majeur (ACE2) et ses corécepteurs, mais également d'autres récepteurs (alternatifs), le SARS-CoV-2 peut potentiellement infecter une grande variété de cibles cellules dans les tissus de l'organisme hôte.

Comme de nombreuses autres infections virales aiguës, la COVID-19 peut, avec une évolution progressive, mettre en œuvre quatre étapes principales de pathogenèse :

(1) Invasion et réplication forcée du virus dans les tissus tégumentaires, principalement dans l'épithélium des voies respiratoires et des intestins. Les mécanismes clés de cette étape sont la reconnaissance des cellules cibles par le virus via les structures réceptrices et le blocage de la réponse IFN-I-III primaire (précoce).

(2) Perte induite par le virus des fonctions de barrière au foyer de l'inflammation par la dérégulation de la réponse immunitaire innée puis adaptative contrôlée par les facteurs de pathogénicité. La suppression sélective de mécanismes antiviraux spécifiques, l'activation polyclonale indiscriminée des lymphocytes, le développement d'une inflammation de la hanche selon la variante d'un processus auto-inflammatoire, et dans certains cas, un processus auto-immun latent voire cliniquement manifeste sont autant de facteurs qui favorisent l'expansion virale au cours de cette période.

(3) Généralisation du virus dans l'organisme, modifications systémiques du statut immunitaire et autres paramètres de l'homéostasie à haut risque de complications critiques.

(4) Le stade des conséquences à long terme d'une infection virale associée à la persistance à long terme du virus dans l'organisme, les conséquences des lésions tissulaires primaires (virales) et secondaires (autogènes), y compris une éventuelle atteinte à l'intégrité de la BHE , dysfonction endothéliale, hypercoagulation et modifications persistantes de l'état immunitaire.

Le SRAS-CoV-2 présente un degré de variabilité génétique particulièrement élevé, en raison de la grande taille de son génome et de son protéome, ainsi que de la polyfonctionnalité prononcée de ses protéines. La grande variabilité de la protéine de pointe, en particulier, influence la possibilité d'invasion de nombreux types de cellules différents, y compris les alvéolées, non seulement via le récepteur principal (ACE2), mais également via une variété de corécepteurs et de récepteurs alternatifs (tableau 1). En conséquence, les effets de la protéine S du SRAS-CoV-2 sur le PRR des immunocytes (y compris le TLR), le SR, le récepteur IL-17 et d'autres molécules sensorielles peuvent être dysfonctionnels pour le système immunitaire, entraînant dans les lésions tissulaires et la réplication virale dans diverses cellules.

La capacité de la protéine S à induire la formation de symplastes cellulaires et à être criblée par les sucres, le potentiel de développement du phénomène ADE et l'utilisation de vésicules extracellulaires par le virus pourraient être ses mécanismes de protection contre les facteurs de la réponse immunitaire humorale, y compris celles associées aux vaccins.

La quasi-totalité des protéines SARS-CoV-2 (tableau 2) sont des facteurs pathogènes multifonctionnels qui agissent sur divers mécanismes de l'immunité antivirale. Cependant, leur effet le plus répandu est probablement associé au blocage de presque toutes les étapes d'initiation et de mise en œuvre de la réponse IFN (Figures 3 et 4). Ces mécanismes permettent au virus de surmonter efficacement les fonctions de barrière des tissus tégumentaires dans la période initiale de la maladie et contribuent au dysfonctionnement de la réponse immunitaire associée à l'IFN- à des stades ultérieurs du processus infectieux. De plus, cette circonstance réduit l'efficacité de l'utilisation d'inducteurs de synthèse d'IFN comme thérapie COVID-19

Une autre caractéristique des facteurs de pathogénicité du SRAS-CoV-2 est sa capacité à agir sur presque tous les principaux processus de développement du stress cellulaire pro-inflammatoire dans divers types de cellules, y compris la formation d'inflammasomes, le stress oxydatif, la réponse des cellules non codantes ARN, autophagie, expression de facteurs universels de transcription du stress cellulaire (par exemple, NF-κB), et formation d'un phénotype sécrétoire associé à des réseaux de cytokines. Ces mécanismes offrent au virus une opportunité supplémentaire de se répliquer dans diverses cellules, d'induire un dysfonctionnement immunitaire et de former des schémas d'inflammation anormaux.

Il ne fait désormais aucun doute que le COVID-19 peut développer un processus auto-inflammatoire et auto-immun, qui pourrait bien entraîner des complications telles que le syndrome de type MAS et le MIS-C/MIS-A. Ces complications, ainsi que d'autres causes, contribuent aux troubles microcirculatoires systémiques et à d'autres manifestations vitales de l'inflammation systémique. Par conséquent, tous les principaux facteurs d'émergence d'une réponse auto-immune peuvent potentiellement se manifester dans le COVID-19, y compris le mimétisme moléculaire de nombreuses protéines du SARS-CoV-2, "l'activation de Bystander", "l'épitope propagation" (dans des conditions de destruction tissulaire), rupture des barrières biologiques dans les organes privilégiés immunitaires, activation polyclonale des lymphocytes et activation pathologique de l'APC (sous l'action de la SAg).

Actuellement, une évaluation complète de ces mécanismes est l'une des directions scientifiques les plus pertinentes pour étudier la pathogenèse non seulement du COVID-19 mais aussi d'autres infections virales [320–324].

Un problème particulier de l'infection considérée est le phénomène "long COVID", principalement associé à des troubles à long terme du système nerveux central, à des modifications persistantes du système immunitaire (y compris une lymphopénie à long terme) et à des complications dans d'autres organes. Probablement, nous verrons une image plus complète de la pathogenèse du "long COVID" à la suite de recherches supplémentaires, y compris la clarification du rôle des processus auto-immuns et auto-inflammatoires, de la BBB altérée, de la persistance virale et des pathologies vasculaires comorbides.

Les signes avant-coureurs du COVID-19 sont :

• La présence, dans certains cas, d'une persistance à long terme du SARS-CoV-2 dans l'organisme chez les patients immunodéprimés [324] ;

• La présence, dans environ un cas sur cinq, de séquelles à long terme causées par l'infection transférée sous la forme d'un long COVID ;

• Rétention plus longue (par rapport au SRAS-CoV-1 et au MERS-CoV) de l'ARN du SRAS-CoV-2 dans les fluides biologiques chez les patients COVID-19 (jusqu'à 1 à 2 mois) [ 325], ainsi que la détection de l'ARN du SRAS-CoV-2 chez plus d'un patient sur dix en rechute dans les 60 jours suivant la guérison de l'infection primaire [326] ;

• La présence de la clinique COVID-19 dans certains cas de rechute et la survenue d'infection chez des patients vaccinés qui initialement ne présentaient pas de signes cliniques d'états d'immunodéficience [327,328] ;

• Le développement d'une réponse auto-immune latente et, dans certains cas, cliniquement significative au COVID-19 ;

• La capacité potentielle du virus à surmonter activement les facteurs de la réponse immunitaire non seulement innée mais aussi adaptative

Ainsi, en fonction des caractéristiques d'une souche particulière de SRAS-CoV-2, de facteurs environnementaux, de la présence de pathologies comorbides et de l'état du système immunitaire de l'organisme, la dynamique du COVID-19 peut s'arrêter à ses stades initiaux (y compris les variantes subcliniques) ou atteindre les stades terminaux et critiques de la vie de la maladie associée à de multiples troubles systémiques de l'homéostasie (Figure 6).

Figure 6. Étapes de la pathogenèse (pathogenèse) du COVID-19. (1) Infection des cellules des tissus tégumentaires, neutralisation des systèmes de défense cellulaire de l'immunité innée dépendant de l'IFN, blocage ou hyperstimulation des voies de signalisation du stress cellulaire et autres conséquences de la détresse cellulaire. (2) Dysfonctionnement de l'immunité adaptative et des processus d'inflammation canonique dans la zone d'invasion, rupture du foyer de la fonction barrière de l'inflammation, dysfonctionnement de l'organe endommagé et généralisation du virus dans le corps. (3) Changements croissants dans l'homéostasie du corps, formation de phénomènes d'altération systémique et développement d'une inflammation systémique. Les voies d'induction de l'IFN et l'action de l'IFN dans les cellules infectées sont indiquées par des flèches bleues. D'autres flèches indiquent les directions dans lesquelles des processus pathogéniques distincts interagissent les uns avec les autres. Les blocs de génération d'IFN et leur impact sur les cellules qui génèrent les protéines SARS-CoV-2 sont indiqués en lignes rouges. Les processus associés au dysfonctionnement immunitaire sont mis en évidence dans les cases bleues ; les processus auto-inflammatoires sont surlignés en rouge ; le foyer du dysfonctionnement de l'inflammation est mis en évidence dans les cases vertes ; le dysfonctionnement tissulaire est mis en évidence dans les cases noires et l'inflammation systémique est mise en évidence dans les cases rouges.

Contributions d'auteur:

Conceptualisation, EG et VC ; rédaction–préparation du brouillon original, EG et LS ; rédaction–révision et édition, EG, AS, VC; financement acquisition, AS Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement:

L'étude rapportée a été financée par RFBR et NSFC, numéro de projet 21-51-55003, et en partie par le contrat gouvernemental de l'Institut d'immunologie et de physiologie.

Déclaration du comité d'examen institutionnel :

N'est pas applicable.

Déclaration de consentement éclairé :

N'est pas applicable.

Les conflits d'intérêts:

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt. Les bailleurs de fonds n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude; dans la collecte, l'analyse ou l'interprétation des données ; dans la rédaction du manuscrit, ou dans la décision de publier les résultats.

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