La chaîne légère des neurofilaments sériques n'est pas un biomarqueur utile de l'implication du système nerveux central chez les femmes atteintes de la maladie de Fabry
Jan 05, 2024
Chaîne légère de neurofilament(NfL) la concentration sérique est un nouveau marqueur non invasif des troubles neurodégénératifs.Maladie de Fabry(FD) conduit à une accumulation deglycosphingolipidesdans les tissus conduisant àdommages progressifs aux systèmes et organes essentiels du corps, y compris le système nerveux périphérique et central. Il n’existe aucun marqueur sérique établi deneurodégénérescence dans la FD. Notre étude transversale monocentrique a été conçue pour prouver le concept selon lequel les taux sériques de NfL pourraient refléter la gravité des troubles cognitifs et indirectement, le niveau d'implication du système nerveux central chez les femmes à des stades précoces de la FD. Douze femmes avec un diagnostic de FD confirmé par des tests génétiques et 12 sujets sains appariés ont été inclus. Les concentrations sériques de NfL ont été mesurées chez tous les sujets ainsi que des tests neuropsychologiques comprenant le mini-examen de l'état mental (MMSE) et le test de Montréal.Échelle d'évaluation cognitive(MoCA). La qualité de vie a été évaluée à l'aide de l'enquête abrégée (SF-36). Les patients FD et les sujets sains ne différaient pas en ce qui concerne la concentration sérique de NfL, les résultats des tests neuropsychologiques et la qualité de vie. Il existait une corrélation positive significative entre la concentration de NfL et de globotriaosylosphingosine (lyso-Gb3) chez les femmes atteintes de FD (R=0,69,p= 0.01). Il existait également une corrélation entre la concentration en NfL et le score MoCA, mais pas le score MMSE. L'analyse des caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC) a montré que le meilleur prédicteur de déficience cognitive légère dans les deux groupes était le DFGe. La concentration sérique de NfL ne semble pas prédire le degré d’atteinte du système nerveux chez les femmes atteintes de FD.
biomarqueur, neurodégénérescence, qualité de vie
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1. Introduction
Maladie de Fabry(FD), est une maladie de surcharge lysosomale ultra-rare héritée d’une maladie liée à l’X. La FD est causée par un déficit de l'enzyme lysosomale alpha-galactosidase A ( -Gal A ; EC 3.2.1.22). Le gène GLA, situé sur le chromosome X en Xq22, code pour un précurseur de 429 acides aminés qui est transformé en une glycoprotéine de 398 acides aminés fonctionnant comme un homodimère. La mutation du GLA entraîne un déficit ou une absence de l'enzyme -galactosidase A ( -Gal A), qui catalyse l'hydrolyse du globotriaosylcéramide.
Un déficit en Alpha-Gal A entraîne une accumulation progressive de glycolipides et de globotriaosylosphingosine (lyso-Gb3) dans différentes cellules du corps, entraînant des dommages et un dysfonctionnement des organes affectés. Les cellules et tissus les plus touchés par la FD comprennent les podocytes glomérulaires, les cardiomyocytes, les cellules endothéliales, les muscles vasculaires et les nerfs périphériques et centraux. Tout cela conduit à un dysfonctionnement et à une défaillance des organes vitaux, notamment le cœur, les reins et le système nerveux. La gravité de la maladie dépend du sexe, de l'âge et du type de mutation. Les hommes présentant des phénotypes classiques présentent le risque le plus élevé de complications et de symptômes précoces, tandis que les femmes plus jeunes sont généralement touchées par la FD plus tard dans la vie (1).
Les neurofilaments sont le composant principal du cytosquelette neuronal. Les chaînes légères (NfL), intermédiaires (NfM) et lourdes (NfH) ont été distinguées sur la base de leur masse moléculaire. La concentration sérique de NfL et son importance en tant que marqueur des maladies du système nerveux central ont été démontrées dans plusieurs études récentes (2,3). Les lésions neuronales et les changements physiologiques du système nerveux central (SNC) provoquent la libération de neurofilaments. Cela se traduit par des niveaux élevés de NfL dans le liquide céphalo-rachidien et finalement dans le sang, où sa concentration reflète la vitesse à laquelle le NfL est libéré par les neurones (3). Plusieurs études ont montré une forte corrélation positive entre le NfL dans le sang et dans le liquide céphalo-rachidien (4). La concentration sérique de NfL était positivement corrélée à la gravité de diverses maladies du système nerveux central, notamment la sclérose en plaques, la sclérose latérale amyotrophique, la démence frontotemporale, la maladie d'Alzheimer, les traumatismes crâniens et la dégénérescence du système nerveux associée à l'infection par le VIH (2).
Le principal facteur physiologique influençant la concentration de NfL est l’âge des patients. Avec le vieillissement, la concentration de NfL chez les sujets sains a augmenté de 2,2 % par an. Après 60 ans, une nouvelle augmentation significative de la concentration de NfL est observée (5). Ces changements pourraient être attribués à la fois au vieillissement lui-même et à l’agrégation de comorbidités. Il a été prouvé que les patients atteints de FD se caractérisent par un vieillissement cérébral beaucoup plus rapide que la population en bonne santé (6). Les patients atteints de FD courent un risque accru de développer un dysfonctionnement cognitif et la plupart d’entre eux présentent également des symptômes de dépression (7). Les patients diagnostiqués avec une dépression sévère présentent davantage de troubles cognitifs que la population générale (8). Il a également été démontré que dans les troubles dépressifs majeurs, des taux plus élevés de NfL étaient observés (9). Cependant, il n'a pas été confirmé dans la FD que les troubles cognitifs sont dus à des symptômes dépressifs, mais ses facteurs de risque incluent le sexe masculin, les patients présentant un phénotype de maladie classique, un quotient intellectuel (QI) plus faible et des antécédents d'accident vasculaire cérébral (10,11).
De nombreux tests cliniques ont été développés pour évaluer les fonctions cognitives, chacun évaluant des domaines spécifiques du fonctionnement cognitif, mais sous un aspect différent. Les tests de dépistage jouent un rôle clé en permettant à chaque clinicien de réaliser une première évaluation des troubles cognitifs. Les tests les mieux validés utilisés pour le dépistage des déficiences cognitives comprennent le mini-examen de l'état mental (MMSE) et l'échelle d'évaluation cognitive de Montréal (MoCA) (12,13). Le MMSE et le MoCA ont été utilisés et bien validés dans des études récentes évaluant les troubles cognitifs chez les patients atteints de FD (11,14).
L'étude visait à évaluer si la concentration sérique de NfL pouvait être un marqueur d'une atteinte précoce du système nerveux central et de troubles cognitifs.déficience chez les femmes atteintes de FD.
2. Matériels et méthodes
L'étude a été approuvée par le comité d'éthique local et a été menée conformément à la Déclaration d'Helsinki. Tous les patients ont donné leur consentement écrit et éclairé pour participer à l'étude.
Vingt-quatre sujets ont été recrutés, dont 12 femmes présentant une FD confirmée et 12 témoins sains appariés. L'étude a été menée entre mars et octobre 2020. Les caractéristiques de la population étudiée sont présentées dans le tableau 1. Le diagnostic de FD était basé sur la concentration sanguine de -Gal A, de lyso-Gb3 et sur des tests génétiques. Les tests ont été réalisés en utilisant la méthode Dry Blood Spot (DBS). Les résultats individuels sont présentés dans le tableau 2. Une seule femme du groupe d'étude a été qualifiée pour un traitement enzymatique substitutif.
Les patients atteints de FD inclus dans notre étude provenaient de trois familles différentes. Le degré de parenté et les arbres généalogiques des patients sont présentés dans la figure 1.
Tableau 2. Type de variant génétique, concentration de globotriaosylosphingosine et de -galactosidase A dans le sang chez les femmes atteintes de la maladie de Fabry
Le groupe témoin était composé de 12 femmes en bonne santé, appariées à des femmes ayantFD pour l'âge, le niveau d’éducation et la fonction rénale. Les critères d'exclusion étaient le diagnostic de toute maladie du système nerveux central autre que celle associée à la DF, un handicap qui entraverait l'une des procédures de l'étude, comme une perte auditive ou visuelle, une maladie rénale chronique avec un DFGe < 30 mL/min, une démence, trouble psychiatrique fonctionnel aigu et hypertension non contrôlée (TA systolique > 130 mmHg ou TA diastolique > 80 mmHg). Chaque patient a rempli un questionnaire sur la qualité de vie, le Short Form 36 Health Survey (SF-36) et deux tests de dépistage évaluant la fonction cognitive, MoCA et MMSE.
Le MoCA et le MMSE sont couramment utilisés comme échelles neuropsychologiques de dépistage. Au MMSE, le seuil le plus couramment utilisé pour le diagnostic de démence est un score de 24 points ou moins. Le score maximum pour le test MoCA est de 30 points ; un résultat de 26 points ou plus est défini comme normal. Un score de 19 à 25 est considéré commedéficience cognitive légère(MCI) (13). Au cours de la même visite, du sang a été prélevé à jeun après une nuit de repos chez tous les participants afin de déterminer la concentration sérique de NfL, de créatinine, d'urée, de calcium, de phosphate, d'hormone parathyroïdienne (PTH) et d'hémoglobine sanguine. La concentration de NfL a été évaluée avec un kit ELISA Neurofilament Light Polypeptide (NEFL) (anticorps-online GmbH, Aix-la-Chapelle, Allemagne). D'autres paramètres ont été mesurés à l'aide de méthodes de laboratoire automatisées de routine dans un laboratoire local.
La valeur moyenne et l'écart type ont été calculés pour chaque variable normalement distribuée. Pour les variables non distribuées normalement, la valeur médiane avec l'intervalle interquartile (IQR) a été calculée. L'analyse de la normalité de la distribution a été réalisée avec le test de Shapiro-Wilk et, sur la base de ses résultats, le test t paramétrique ou le test U de Mann-Whitney non paramétrique a été utilisé. Des courbes de caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC) ont été tracées pour évaluer la valeur de la concentration sérique de NfL, eGFR, lyso-Gb3 et -Gal A, indiquant laprésence de troubles cognitifs légersdans le test MoCA. Le logiciel Statistica 13.1 a été utilisé pour effectuer l'analyse statistique.
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